Transdução sensorial: estímulos gustativos e olfativos, Manuais, Projetos, Pesquisas de Energia

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Texto e figuras: BEAR, M.F., CONNORS, B.W. & PARADISO, M.A. Neurociências: Desvendando o Sistema Nervoso. Porto Alegre 2ª ed, Artmed Editora, 2002.

TRANSDUÇÃO SENSORIAL

Receptores sensoriais gustativos

Alguns sistemas sensoriais possuem um único tipo de receptor celular que utiliza um mecanismo de transdução (ex. sistema auditivo). Entretanto, a transdução gustativa envolve muitos processos e cada sabor básico pode usar um ou mais desses mecanismos. Estímulos gustativos podem (1) passar diretamente através de canais iônicos (estímulos salgado e azedo), (2) ligar e bloquear canais iônicos (estímulos azedo ou amargo), (3) ligar e abrir canais iônicos (alguns aminoácidos), ou (4) ligar-se a receptores de membranas que ativam sistemas de segundos mensageiros que, por sua vez, abrem ou fecham canais iônicos (estímulos doce, amargo e umami ). Estes são processos familiares, peças funcionais básicas da sinalização em todos os neurônios e sinapses.

O sabor salgado

O protótipo da substância química salgada é o sal - NaCl, o qual, sem contar a água, é o principal componente dos oceanos e também do nosso sangue. O sabor de sal é principalmente o gosto do cátion Na+. Células gustativas sensíveis para salgado possuem um canal seletivo ao Na+, que é encontrado em outras células epiteliais e que é bloqueável pelo fármaco amilorida (Figura 1). Os canais de sódio sensíveis à amilorida são bastante diferentes dos canais de sódio que geram potenciais de ação; o canal gustativo é insensível à voltagem e permanece aberto o tempo todo. Quando se sorve uma colher de sopa de caldo de galinha, a concentração de Na+^ aumenta no lado de fora do receptor e o gradiente de Na+^ através da membrana fica maior. O Na+^ então, difunde-se a favor do gradiente, quer dizer, para dentro da célula, e a corrente de entrada leva a membrana a despolarizar-se. Este processo é similar à fase de ascensão do potencial de ação, exceto que, naquele caso, o gradiente de concentração do Na+ permanece constante, enquanto que a condutância para o Na+^ (o número de canais de sódio abertos) aumenta temporariamente. Os ânions dos sais afetam o sabor dos cátions. Por exemplo, o NaCl tem um sabor mais salgado que o acetato de sódio, aparentemente porque quanto maior for um ânion, mais ele inibirá o sabor salgado do cátion. O mecanismo de inibição dos ânions é pouco compreendido. Uma outra complicação é que estes ânions, quando se tomam maiores, tendem a impor seu próprio sabor. A sacarina sódica tem um sabor doce porque a concentração de sódio é muito baixa para provocar um estímulo salgado e a sacarina ativa, com mais potência, os receptores para o sabor doce. A combinação de comidas também criar um curto-circuito na habilidade das papilas gustativas para identificar os sabores corretamente. Por exemplo, quando tomamos um gole de vinho, mesmo um suave, as papilas gustativas percebem o azedo do álcool. Porém, se comermos um pouco de queijo antes, o vinho parecerá mais suave, menos ácido, pois a gordura do queijo e as moléculas de proteína cobrem as células receptoras para que as moléculas ácidas do vinho não consigam se conectar. Um fenômeno parecido acontece durante as degustações de vinho (degustação de vários vinhos, um após o outro). Se experimentarmos dois vinhos secos e ácidos, o segundo parecerá mais maduro, pois as moléculas ácidas do primeiro vinho preencheram o espaço nas ligações químicas que percebem a acidez. Se bebermos um vinho doce após um vinho seco, a doçura parecerá mais pronunciada. Adicionalmente, algumas doenças e alguns medicamentos alteram a habilidade para sentir o gosto dos alimentos. O resultado pode ser ageusia (termo médico para a perda do paladar) parcial ou total. Ou então, poderá sentir uma confusão de sabores, o que significa que há uma mistura entre os sabores, traduzindo o azedo como amargo, o doce como salgado ou vice-versa.

O que dificulta a percepção dos sabores Esta condição Pode causar este problema Infecção bacteriana ou viral na língua Secreções que bloqueiam as papilas gustativas Lesões na boca, no nariz ou na garganta Danos aos nervos que transmitem os sinais de sabores Terapia de radiação na boca e na garganta Danos aos nervos que transmitem os sabores

(Com adaptações de: TREVILLATO, P.C.; WERNECK, R.I. Genética odontológica. São Paulo, Editora Artes Médicas Ltda, 2014.)

Figura 1: Os estímulos podem interagir diretamente com os canais iônicos, passando através deles. Assim, os potenciais de membrana influenciam os canais de Ca2+^ na membrana basal, os quais, por sua vez, influenciam o cálcio intracelular e a liberação de neurotransmissores.

O Sabor Azedo (Ácido)

Um alimento tem sabor azedo devido à sua alta acidez (ex. baixo pH). Ácidos, tais como HCl, dissolvem-se em água e liberam prótons (H+). Portanto os prótons são os agentes causadores da sensação de acidez e azedume sabe-se que afetam seus receptores gustativos de duas maneiras (Figura 2). Primeiro, H+^ pode entrar pelos canais de sódio sensíveis à amilorida, aquele mesmo canal que medeia o sabor salgado. Isto causa uma entrada de corrente de H+^ que despolarizaria a célula. (A célula não seria capaz de distinguir o Na+^ do H+^ se este fosse o único mecanismo de transdução disponível.) Segundo, o H+^ pode se ligar e bloquear canais seletivos para K+. Quando a permeabilidade de membrana ao K+^ decresce, a célula despolariza. Estes podem não ser os únicos mecanismos para transdução do sabor azedo, já que mudanças no pH podem afetar virtualmente todos os processos celulares.

Figura 2: Os estímulos podem interagir diretamente com os canais iônicos, tanto passando através deles (H+) ou bloqueando-os (bloqueio do canal de potássio por H+). Assim, os potenciais de membrana influenciam os canais de Ca2+^ na membrana basal, os quais, por sua vez, influenciam o cálcio intracelular e a liberação de neurotransmissores.

O Sabor Amargo

Receptores para o sabor amargo são detectores de venenos. Talvez porque venenos são quimicamente diversos, há vários mecanismos para transdução do gosto amargo (Figura 4). Alguns compostos amargos, tais como cálcio e quinino (substâncias amargas do tipo 1, como exemplificados na Figura 4), podem se ligar diretamente aos canais de potássio, bloqueado-os (de maneira similar ao mecanismo para o estímulo azedo/ácido). Há também receptores específicos para substâncias amargas do tipo 2, os quais ativam cascatas de segundos mensageiros acoplados a proteínas G, que são diferentes daqueles do mecanismo para transdução do sabor doce. Um tipo de receptor para substâncias amargas desencadeia um aumento intracelular de inositol trifosfato (IP 3 ). As vias envolvendo a formação de IP 3 , são sistemas de sinalização celular presentes por todo o corpo. Um aspecto incomum do sistema envolvendo IP 3 é que ele modula a liberação de neurotransmissor sem mudar o potencial de membrana do receptor, pois desencadeia diretamente a liberação de Ca2+^ a partir de estoques intracelulares. Há, ainda, um outro sistema para transdução do sinal amargo que parece operar reduzindo os níveis de AMPc mediante o estímulo da enzima que o hidrolisa.

Figura 4: Mecanismos de transdução para estímulos amargos. Estímulos amargos tanto podem bloquear um canal de potássio (substância amarga

1. ou podem ligar-se diretamente a um receptor acoplado a proteínas Gq (substância amarga 2) que desencadeie a síntese de IP 3 e a liberação de Ca2+^ de estoques intracelulares. PIP 2 é o fosfolipídio de membrana fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato.

Aminoácidos

Aminoácidos podem não ser a resposta que você terá na ponta da língua quando lhe perguntarem qual a sua lista de sabores favoritos, mas lembre-se de que proteínas são feitas de aminoácidos, e estes são excelentes fontes de energia. Muitos aminoácidos também têm gosto bom, embora alguns sejam amargos. Não surpreende que hajam numerosos mecanismos de transdução para o sabor dos aminoácidos. Os mais estudados são aqueles mecanismos para o sabor umami , que provém do glutamato ou do aspartato. Parecem ser, pelo menos, dois mecanismos. O glutamato pode ativar diretamente um canal iônico que é permeável aos cátions de Na+^ e Ca2+^ (Figura 5). A corrente de entrada resultante causa a despolarização, a qual abre canais de Ca2+^ dependentes de voltagem e desencadeia a liberação de transmissores; o Ca2+^ que flui diretamente por meio dos canais de glutamato também pode contribuir para a liberação de transmissores. Este é outro processo bem conhecido, pois os canais regulados por glutamato são predominantes nos sistemas de neurotransmissão excitatórios no SNC. No segundo caminho para o sabor umami, o glutamato liga-se a um receptor acoplado a uma proteína G (um subtipo particular do receptor glutamatérgico metabotrópico). Este receptor provavelmente causa o decréscimo nos níveis de AMPc, o qual, por sua vez, modifica um canal que ainda desconhecemos. Há aminoácidos que possuem ainda outros mecanismos de transdução. Por exemplo, arginina e prolina podem abrir seus próprios canais. Aminoácidos que têm gosto amargo (por exemplo, a leucina) podem desencadear outros sistemas mediados por segundos mensageiros.

Figura 5: Mecanismos de transdução para o sabor umami do glutamato. Alguns aminoácidos ligam-se a canais permeáveis a cátions, levando a uma mudança nas correntes e no potencial de membrana e, portanto, na entrada de Ca2+.

estes genes difere na sua habilidade para ligar substâncias odoríferas. Outro fato surpreendente é que cada célula receptora olfativa expressa apenas um dos 1.000 tipos de receptores. Disto resulta que há aproximadamente de 1.000 tipos de células receptoras olfativas, cada uma identificada pelo gene receptor que ela escolheu expressar. O epitélio olfativo está organizado em algumas grandes zonas e cada uma contém diferentes células receptoras que expressam um diferente subconjunto de genes receptores. Dentro de cada zona, os receptores individuais estão espalhados aleatoriamente. Proteínas receptoras olfativas pertencem a uma superfamília cujos membros possuem sete D-hélices transmembrana. Esta superfamília também inclui uma variedade de receptores para neurotransmissores. Todas as proteínas da superfamília são acopladas às proteínas G, as quais, por sua vez, retransmitem um sinal para um outro sistema de segundos mensageiros (as células receptoras olfativas usam um tipo particular de proteína G denominada Golf). Há crescentes evidências de que apenas um único segundo mensageiro medeia a transdução olfativa em vertebrados, o AMPc. Alguns dos mais convincentes estudos têm usado a engenharia genética para produzir camundongos, nos quais proteínas cruciais no caminho olfativo do AMPc foram deletados (Golf por exemplo); este camundongos são inevitavelmente anósmicos (perda total do olfato) para uma grande variedade de estímulos odoríferos. Em neurônios, o AMPc é o mais comum segundo mensageiro, mas a maneira como age na transdução olfativa é bastante incomum. Tadashi Nakamura e Geoffrey Gold, trabalhando na Universidade de Yale, em 1987, mostraram que uma população de canais nos cílios respondem diretamente ao AMPc; isto é, os canais são regulados por AMPc. Canais regulados por nucleotídeos cíclicos são também usados na transdução visual. Esta é outra demonstração de que a biologia é conservadora e que a evolução recicla boas ideias: cheirar e ver usam mecanismos moleculares similares.

Fototransdução

Os fotorreceptores convertem, ou transduzem, energia luminosa em alterações do potencial de membrana. Apesar dos bastonetes excederem em número os cones na retina humana na proporção de 20 para 1, muito do que sabemos sobre a fototransdução nos bastonetes também é aplicável para os cones.

Fototransdução nos bastonetes

Uma forma pela qual a informação é representada no sistema nervoso é por meio de modificações no potencial de membrana dos neurônios. Assim sendo, procuramos por um mecanismo pelo qual a absorção de energia luminosa possa ser transduzida em uma alteração no potencial de membrana dó fotorreceptor. Sob muitos aspectos, esse processo é análogo à transdução de sinais químicos em sinais elétricos que ocorre durante a transmissão sináptica. Em um receptor de neurotransmissor acoplado à proteína. G, por exemplo, a ligação do transmissor ao receptor ativa proteínas G na membrana, as quais, por sua vez, estimulam várias enzimas efetoras (Figura 8a). Essas enzimas modificam a concentração intracelular de moléculas de segundos mensageiros citoplasmáticos, que, direta ou indiretamente, mudam a condutância de canais iônicos na membrana, assim, variando o potencial de membrana. De uma forma semelhante, no fotorreceptor, a estimulação luminosa do fotopigmento ativa uma proteína G inibitória (Gi) chamada transducina em neurônios especiais da retina. Os bastonetes, neurônios responsáveis pela visão de penumbra, possuem em suas membranas canais de sódio ligados à GMP cíclico (GMPc) permanentemente abertos no escuro. Quando o fotopigmento (rodopsina) recebe um fóton, a transducina ativa uma enzima efetora, a fosfodiesterase (PDE), que hidrolisa o GMPc presente no citoplasma dos bastonetes a GMP. O decréscimo nas concentrações de GMPc determina o fechamento dos canais de Na+^ na membrana do fotorreceptor, bloqueando a entrada deste íon. Este influxo reduzido de Na

junto com o contínuo efluxo de K+^ hiperpolariza a membrana. (Figura 8b).

Figura 8: Uma comparação dos eventos disparados pela ativação de (a) um receptor para neurotransmissor acoplado à proteína G e (b) um fotopigmento.

Lembre-se de que um neurônio típico em repouso tem um potencial de membrana de cerca de ð65 mV, próximo ao potencial de equilíbrio para o K+. Por sua vez, quando em completa escuridão, o potencial de membrana do segmento externo do bastonete é de cerca de ð 30 mV. Tal despolarização é causada pelo influxo constante de Na+^ através de canais especiais na membrana do segmento externo (Figura 9a). Esse movimento de cargas positivas através da membrana é chamado de corrente do escuro ( dark current ). Em 1985, uma equipe-de cientistas russos, liderada por Evgeniy Fesenko, descobriu que esses canais de sódio têm sua abertura estimulada por - são ativados ( gated ) a - um segundo mensageiro intracelular chamado guanosina monofosfato cíclico, ou GMPc. Evidentemente, o GMPc é produzido continuamente no fotorreceptor pela enzima guanilato ciclase, mantendo os canais de Na+^ abertos. A luz reduz a quantidade de GMPc, o que determina o fechamento dos canais de Na+^ e toma o potencial de membrana mais negativo (Figura 9b). Dessa forma, os fotorreceptores são hiperpolarizados em resposta à luz.

Figura 11: A cascata bioquímica ativada pela luz em um fotorreceptor. (a) No escuro, GMPc ativa um canal de sódio, causando uma corrente de entrada de Na+^ e, consequentemente a despolarização da célula, (b) A ativação da rodopsina pela energia luminosa faz com que uma proteína G (transducina) troque GDP por GTP, por sua vez ative a enzima fosfodiesterase (PDE). A PDE hidrolisa o GMPc e cancela as correntes do escuro.

(Texto adaptado de: BEAR, M.F., CONNORS, B.W. & PARADISO, M.A. Neurociências: Desvendando o Sistema Nervoso. Porto Alegre 2ª ed, Artmed Editora, 2002. MOYES, C.D.; SCHULTE, P.M. Princípios de fisiologia animal. 2ª ed. Porto Alegre/RS, Artmed Editora S.A., 2010.)

Transdução auditiva pelas Células Ciliadas do órgão de Corti

Figura 12: Órgão de Corti. A membrana basilar sustenta otecido que inclui as células ciliadas internas, as externas e os pilares de Corti. A membrana tectorial estende-se do modíolo para cobrir os estereocílios que protraem da porção apical das células ciliadas.

Quando a membrana basilar move-se em resposta a um movimento do estribo, toda a estrutura que sustenta as células ciliadas movimenta-se, pois a membrana basilar, os pilares de Corti, a lâmina reticular e as células ciliadas estão rigidamente conectadas. Estas estruturas movem-se como uma unidade, como um pivotante em direção à membrana tectorial ou passando da posição desta/Quando a membrana basilar move- se para cima, à lâmina reticular move-se para cima e em direção ao modíolo. Inversamente, o movimento para baixo da membrana basilar faz com que a lâmina reticular mova-se para baixo, afastando-se do modíolo. Quando a membrana reticular se move, aproximando-se ou se afastando do modíolo, também o faz igualmente com relação à membrana tectorial. Pelo fato de a membrana tectorial firmar as extremidades dos estereocílios das células ciliadas, a movimentação lateral da lâmina reticular em relação à membrana tectorial desloca os estereocílios das células ciliadas externas para um lado ou para o outro (Figura 13). As extremidades dos esterocílios das células ciliadas internas também são deslocadas de maneira similar, provavelmente por serem empurradas pela endolinfa em movimento. Os estereocílios contêm filamentos de actina alinhados que os enrijecem, de modo que se inclinam como bastões rígidos. Filamentos transversais conectam os esterocílios de cada célula ciliada, permitindo que todos os cílios de uma célula ciliada se movam juntos, como uma unidade. Considerando-se tudo isso, você pode imaginar uma onda sonora fazendo com que a membrana basilar movimente-se entre as duas posições mostradas na (Figura 13a e b) e os cílios das células ciliadas, então, oscilem para um lado ou para outro com relação à membrana tectorial.

Figura 13: Deslocamento dos estereocílios produzido pelo movimento para cima da membrana basilar, (a) Em repouso, as células ciliadas estão mantidas entre a lâmina reticular e a membrana basilar e as extremidades dos estereocílios das células ciliadas externas estão ligados à membrana tectorial. (b) Quando o som promove a deflexão para cima da membrana basilar, a lâmina reticular move-se para cima e se aproxima do modíolo, fazendo com que os estereocílios se curvem no sentido oposto.

Figura 15: Despolarização de uma célula ciliada. (a) Os canais de potássio das extremidades dos estereocílios abrem-se quando os ligamentos das extremidades que unem os estereocílios são estirados, (b) A entrada de potássio despolariza a célula ciliada, abrindo canais de Ca2+^ dependentes de voltagem. O influxo de cálcio leva à liberação de neurotransmissor das vesículas sinápticas, os quais se difundem às terminações pós-sinápticas do gânglio espiral.

O fato interessante é que a abertura dos canais de K+ produz uma despolarização na célula ciliada, enquanto que a abertura dos canais de K+^ hiperpolariza a maioria dos neurônios. A razão para as células ciliadas responderem diferentemente dos neurônios está na alta concentração de K+^ na endolinfa, a qual produz um potencial de equilíbrio de K+^ de 0 mV, comparado com o potencial de equilíbrio de ð80 mV nos neurônios típicos. Outra razão para o K+^ ser conduzido para dentro da célula ciliada é o potencial endococlear de +80 mV, o qual auxilia a criar um gradiente de 125 mV através da membrana dos estereocílios.

A inervação das Células Ciliadas. O nervo auditivo consiste de axônios cujos corpos celulares estão localizados no gânglio espiral. Assim, os neurônios do gânglio espiral, que são os primeiros na via auditiva a disparar potenciais de ação, fornecem toda a informação auditiva enviada ao encéfalo.