Baixe Efeitos da Angiotensina II na Hipertensão: Remodelagem Vascular e Efeitos Troficos e outras Resumos em PDF para Crescimento, somente na Docsity!
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
e lesão vascular hipertensiva
Roberto de Sá Cunha, Albano Vicente Lopes Ferreira
Resumo
A participação do sistema renina-angiotensina- aldosterona no controle a longo prazo da pressão arterial sabidamente envolve vasoconstrição, modulação da atividade simpática e do manuseio de sal e água pelo rim. No entanto, nos últimos anos, evidências clínicas e experimentais têm apontado o SRAA como um importante fator humoral que governa tanto os fenômenos tróficos da célula muscular lisa vascular como a qualidade da matrix
Palavras-chave: Hipertensão arterial; Sistema renina-angiotensina-aldosterona; Artérias.
Recebido: 14/3/00 – Aceito: 20/4/00 Rev Bras Hipertens 3: 282-92, 2000
Introdução
Hipertensão arterial é um fator de risco cardiovascular maior e suas com- plicações podem ser divididas em dois grupos: as complicações relacionadas diretamente com os níveis tensionais, tais como hemorragia cerebral, aneu- risma, insuficiência ventricular es- querda, renal e aquelas relacionadas a mudanças na estrutura e na função vascular, tais como na doença ateros- clerótica coronária, cerebral e de mem- bros 1. Este segundo grupo de com-
plicações responde mal à prevenção com o tratamento hipertensivo em massa, fato observado na despro- porcional persistência da doença coro- nariana a despeito de redução signi- ficativa na incidência de hemorragia cerebral nos países desenvolvidos 2. Tal fato sugere que apenas normalizar a pressão arterial não seria suficiente e que uma ação sobre a estrutura vascular alterada na hipertensão arterial seria o mais desejável. Uma sólida argumentação experi- mental e clínica foi construída nos
últimos 20 anos, sugerindo que dentre os anti-hipertensivos disponíveis, aque- les cujo mecanismo de ação envolve interrupção do SRAA seriam os mais apropriados para desempenhar esse papel^3. Receptores de angiotensina II (Ang II) estão presentes universal- mente na árvore arterial e produzem acentuada contração em segmentos isolados de todos os leitos arteriais^4. Além do efeito vasoconstritor extensi- vamente demonstrado in vitro e in vivo , Ang II exerce importantes efeitos tróficos sobre a parede arterial, inde-
Correspondência: Clínica de Investigação Cardiovascular – UFES Av. Marechal Campos, 1.468, Maruípe – Vitória, ES – 29040-
extracelular. A participação desse sistema no fenômeno de redução luminal da hipertensão essencial instalada tem sido demonstrado pela inibição farmacológica da enzima conversora ou do antagonismo dos receptores AT 1 da angiotensina I. Por fim, as propriedades mecânicas dos grandes troncos arteriais determinantes da hipertensão sistólica são influenciadas pelo SRAA, uma vez que este estimula a síntese de cólageno e outras proteínas na parede vascular, determinando, assim, suas propriedades viscoelásticas.
pendentemente da elevação da pressão arterial^5. Todos os componentes do SRAA estão presentes no endotélio e na parede arterial e a formação de Ang II, no vaso, está solidamente documentada^6. Ang II, produz hiper- trofia arterial (e pouca hiperplasia) e aumento da produção de colágeno em cultura de CMLV7-9. Doses subpres- soras de Ang II produzem espessa- mento arterial e uma quantidade enor- me de estudos clínicos e experimentais comprova a eficácia de IECAs e antagonista de receptores AT 1 de angiotensinas na reversão de alte- rações vasculares da hipertensão arterial (ver adiante). Tais efeitos foram demonstrados mesmo na ausência de redução da pressão arterial^10. Consi- derando ainda o papel do SRAA na regulação da excreção renal de sódio, na modulação do tonas simpático e na função endotelial, é possível que outros fatores, além da diminuição dos efeitos pressores e tróficos da Ang II, partici- pem na reversão das alterações vas- culares estruturais produzidas pelos IECA e antagonistas de receptores AT 1 de angiotensina. Neste artigo, serão revistas as principais alterações estruturais decorrentes da hipertensão arterial em vasos de resistência e de condutância e o papel do SRAA no estabelecimento e na estratégia de normalização dessas alterações. Por questão de brevidade, não será dis- cutida a documentada participação do SRRA nos mecanismos de atero- gênese, ainda que estes sejam cru- ciais na determinação da morbimor- talidade relacionada à hipertensão arterial.
Mecanismos celulares da
angiotensina II
A Ang II exerce seus efeitos a longo prazo sobre o sistema cardiovas- cular por meio de vasoconstrição, modulação do tônus autonômico e
retenção de água e sal pelo rim. Re- centemente, a literatura tem apontado para efeitos tróficos sobre a parede vascular como um dos mais impor- tantes mecanismos de ação da Ang II 11. Sabe-se que a Ang II induz o cres- cimento da CMLV em concentrações subpressoras e que os IECA são capazes de inibir a proliferação neo- intimal após a lesão vascular da angioplastia^12. A Ang II exerce seus efeitos principalmente pela sua ligação a receptores AT 113. Trata-se de um receptor com sete domínios trans- membrana e está acoplado a uma proteína G. Suas ações celulares envolvem a adenilato-ciclase, as fosfolipases C, D e A, e um canal de cálcio. Fazem parte ainda dessa res- posta, a ativação da tirosina quinase e a ativação de uma série de protonco- genes (c- fos , c- myc , myb , jun , jun - β, egr -1) envolvidos no controle do cres- cimento celular14,6. Vários efeitos da Ang II são também observados com diversos fatores de crescimento e várias ações da Ang II são mediadas por esses fatores. Fator de crescimento do fibroblasto (FGF), fator transfor- mante de crescimento β-1(TGF β-1), fator de crescimento derivado de plaqueta (PGF) e fator de crescimen- to semelhante à insulina (IGF) têm sua atividade aumentada pela Ang II e têm importantes repercussões no crescimento e na remodelagem vascu- lares. A ativação de TGF β-1 resulta ainda em aumento da secreção de renina na produção de Ang II, ampli- ficando o sinal humoral de cresci- mento^15. Ang II estimula ainda a pro- dução de matrix extracelular com aumento da deposição de colágeno do tipo 1-α1 e tipo III, fibronectina e laminina β1 e β2. Estão aumentados também sob ação de Ang II o inibidor do ativador do plasminogênio tipos 1 e 2 (PAI 1 e 2) e genes da aldosterona sintase (CYB11B2) e da sintase do óxido nítrico (NO)^16. Outros 3 tipos de
receptores de angiotensina foram identificados, porém destes apenas o receptor AT 2 teve parte de seu papel parcialmente elucidado. Como o AT 1 , trata-se de um receptor com 7 domínios transmembrana, mas que se acopla a uma protéina G diferente com ações diametralmente opostas às ações produzidas pela proteína G acoplada ao receptor AT 1. Entre essas ações inclui-se a ativação de fosfatases que desfosforilam, enquanto os AT (^1) promovem ativação de quinases, que fosforilam. Em conseqüência, ativa- ção de receptores AT 2 resulta na inativação da quinase ativada por mitó- geno (MAPK), que desempenha um papel central na transdução de sinais de crescimento da Ang II na CMLV^17. Em tese, a estimulação de receptores AT 2 contrabalançaria boa parte dos efeitos deletérios da estimulação de receptores AT 1. No entanto, a ex- pressão desse receptor é bastante discreta em relação ao receptor AT 1 , estando presente principalmente na vida fetal. Na vida adulta está restrito ao endotélio vascular, à medula adrenal, ao útero, ao ovário e às áreas discretas no cérebro^6. Foi documen- tada a expressão desses receptores em circunstâncias patológicas, como insuficiência cardíaca, infarto, lesões vascular e cutânea^6 , porém, a impor- tância desses receptores na hiper- tensão arterial permanece especu- lativa. Sabe-se, no infarto experi- mental, que a redução de HVE e da fibrose miocárdica produzida pelo antagonista de receptores AT 1 é abo- lida se houver bloqueio simultâneo com o antagonista de receptores AT 2 , PD 123 a 177 18. Conclui-se desses experimentos que boa parte dos efeitos benéficos dos antagonistas de recep- tores AT 1 resulta da maior disponi- bilidade de Ang II para atuar em receptores AT 2. A participação do SRAA no fenômenos tróficos da parede arterial envolve outras substâncias além da
íntima com aparecimento de CMLV dentro da lâmina elástica interna, des- nudação endotelial, infiltração por célu- las inflamatória e “rarefação” vas- cular. O papel da rarefação vascular no aumento da resistência periférica ainda carece de quantificação^29. Se- vera destruição da arquitetura vascular com inflamação e necrose fibrinóide são o substrato histopatológico da hipertensão maligna humana, que pode desenvolver-se a partir de valores elevados de pressão arterial. Porém, os achados são tão diversos das alterações estruturais adaptativas que é possível que fatores etiopatogênicos distintos estejam envolvidos nesse tipo (atualmente incomum) de evolução.
Evidências experimentais
Em 1980, Freslon et al.^30 compa- raram os efeitos anti-hipertensivos de captopril, atenolol e hidralazina no mo- delo SHR e observaram que a sus- pensão da droga levava à imediata retomada de níveis hipertensivos nos grupos atenolol e hidralazina, enquanto o aumento foi discreto e lento no grupo tratado com captopril. Os mesmos investigadores^31 , examinando o leito mesentérico de animais SHR tratados com captopril e hidralazina de 6 a 20 semanas de idade, observaram que a redução da relação média-lúmen foi maior no grupo-captopril. Trata-se da primeira evidência de superioridade de IECA sobre outros fármacos (com efeito hipotensor equivalente) na reversão de alterações vasculares hipertensivas em vasos de resistência. Harrap et al.,^32 tratando animais SHR com o IECA perindopril (3 mg/ kg/dia) ou veículo, de 4 até 16 semanas de idade, observaram que não houve retomada completa da pressão arterial após a suspensão do IECA. Tais achados foram confirmados por Cadilhac 33 que também demonstrou a normalização do diâmetro interno de
artérias resistivas do leito mesentérico de animais tratados com perindopril. Chistensen et al.^34 compararam os efeitos do tratamento com perindopril, captopril, hidralazina, isradipina e meto- prol sobre a pressão arterial e a estrutura vascular de ratos SHR, dos 4 até os 24 meses. Aos 24 meses, a PA média no grupo-perindopril era de 121 mmHg, 137 mmHg no grupo- captopril, 140 mmHg no grupo-hidra- lazina, 149 mmHg no grupo-isradipina e146 mmHg no grupo-metoprol, en- quanto a PAM era de 177 mmHg no grupo-controle. Duas semanas após a suspensão do tratamento, a pressão arterial retornou aos valores do controle nos grupos isradipina, hidra- lazina e metoprolol, enquanto os IECAs apresentaram uma retomada bastante lenta. A relação média-lúmen dos vasos mesentéricos foi completamente normalizada no grupo-perindopril, par- cialmente corrigida no grupo-captopril (com redução pressórica menor) hi- dralazina e isradipina e inalterada no grupo-metoprolol. A comparação entre resultados do grupos perindopril e metoprolol e a retomada dos níveis hipertensivos sugerem que boa parte dos efeitos dos IECAs podem ser atribuídos a modificações estruturais vasculares. Um estudo subseqüente^35 , utilizando peso perindopril na dose de 0,4 mg/kg a 0,8 mg/kg/peso por 24 meses, não conseguiu demonstrar uma correlação entre reversão estrutural e persistência dos efeitos anti-hipertensi- vos, após a retirada da droga. Neste estudo, houve boa correlação entre a dose do IECA e a persistência do efeito hipotensor pós-tratamento. Hadju et al.^36 , comparando os efeitos do cilazapril e da hidralazina em artérias piais de ratos SHR-SP, observaram superioridade do IECA na reversão de hipertrofia vascular e redução luminal, a despeito de reduções tensio- nais equivalentes. Recentemente, Lundie et al. 36 reali- zaram uma exaustiva revisão envol-
vendo 36 estudos experimentais sobre efeitos da inibição do SRAA e rever- são de alterações vasculares hiperten- sivas. Destes estudos, 17 registraram o comportamento da pressão arterial após a suspensão da droga. A suspensão do IECA, na maioria dos estudos, produz redução prolongada da pressão arterial, confirmando o achado original de Freslon^33. Com exceção de apenas 3 estudos, observa- se um consenso acerca de reversão de índices de hipertrofia vascular com uso do IECA, com normalizações que persistem por até 21 semanas. O autor dessa revisão chama a atenção, ainda, para o reduzido número de estudos direcionados aos vasos de resistência intra-renais, cujas alterações são de fundamental importância na manu- tenção de níveis pressóricos elevados. Um desses poucos estudos 37 demons- trou que o tratamento com IECAs em ratos SHR foi capaz de restaurar o diâmetro luminal de vasos pré-glome- rulares (remodelagem reversa) após 6 meses de tratamento. Em menor número, os estudos recentes envol- vendo antagonistas de receptores AT 1 de angiotensina na hipertensão experi- mental também apontam para um efeito antitrófico dessa classe. A com- paração entre IECA e antagonista de receptores AT 1 mostra resultados con- flitantes. Sabe-se, porém, que no mo- delo SHR os antagonistas de recepto- res AT 1 de angiotensina teriam um efeito anti-hipertensivo menor^38 , o que limita em parte a comparação dos efeitos sobre a estrutura vascular. Morton et al.^39 investigaram os efeitos vasculares e o comportamento da pressão arterial em SHR jovens após a suspensão de 4 ou 10 semanas de captopril (100 mg/kg/dia) ou lo- sartan (15 mg/kg/dia). Ambas as drogas foram capazes de reduzir de forma equivalente a pressão arterial e prevenir a recrudescência da hiper- tensão, após 4 meses de tratamento. Tais efeitos estão aumentados com 10
meses, e somente esse regime prolon- gado produziu efeitos significativos sobre a estrutura vascular mesen- térica. Shaw et al. 40 , comparando os efeitos do lisinipril com (1 mg/kg ou 10 mg/kg) os dos antagonistas de recepto- res AT 1 D 8731 (1 mg/kg, 20 mg/kg ou 50 mg/kg) em SHR, obtiveram resultados equivalentes quando se comparam as reversões estruturais obtidas com equivalentes efeitos hipotensores. Nos dois grupos, houve um efeito dose-dependente tanto na pressão arterial quanto na estrutura vascular. Li et al.^41 também observaram redução dose-dependente da pressão arterial e da espessura arterial mesen- térica, renal e coronariana após 12 semanas de tratamento oral de losartan em ratos SHR. Mesmo com doses menores (20 mg/kg/dia), nas quais se obteve redução discreta da pressão arterial, foram observados efeitos antitróficos do antagonismo específico de receptores AT 1. Gillies^38 et al. compararam, em um desenho experimental cruzado, o efeito hipotensor do perindopril com o antago- nista de receptores AT 1 L-158, em SHR adultos e observaram que o IECA era mais eficaz como hipotensor e também na reversão de alterações vasculares. Por outro lado, não foram observadas diferenças nos efeitos do enalapril e do losartan sobre a estrutura de artérias mesentéricas de ratos SHR, a despeito de maior efeito hipotensor do IECA 42.
Estudos clínicos em vasos de
resistência
Estudos clínicos sobre os efeitos da supressão farmacológica do SRAA sobre a estrutura vascular são re- centes. Existem controvérsias sobre a utilização de artérias subcutâneas da região glútea, visto que é impossível determinar com exatidão (ao contrário
do leito mesentérico em SHR) qual o nível (na ramificação arterial) em que se encontra o segmento arterial examinado. Thybo^43 et al. compararam, em um estudo duplo-cego paralelo, os efeitos do tratamento com perindopril (4 mg/ dia a 8 mg/dia) com o tratamento com atenolol (50 mg/dia a 100 mg/dia) em pacientes hipertensos virgens de tra- tamento. A despeito de redução ten- sional maior no grupo atenolol, apenas os indivíduos tratados com perindopril apresentaram normalização da estru- tura vascular (redução da espessura, preservação da área de secção trans- versa e aumento do lúmen) observada por meio de biópsia de subcutâneo da região glútea. Similarmente, em um estudo clínico duplo-cego randomizado, Schiffrin 44 et al. compararam os efei- tos vasculares do cilazapril e do ateno- lol em 77 pacientes após 12 meses de tratamento. Os indivíduos tratados com cilazapril apresentaram redução importante da relação média-lúmen de artérias subcutâneas da região glú- tea, que porém persistia significativa- mente superior à relação média-lúmen do grupo-controle normotenso. O tratamento com β-bloqueador produziu efeito hipotensor semelhante, no en- tanto, não foi capaz de alterar a rela- ção média-lúmen dos indivíduos trata- dos. Tais resultados foram confirma- dos também após 2 anos de trata- mento^45. Sumarizando, a literatura aponta para uma nítida superioridade da su- pressão do SRAA em relação a outras estratégias anti-hipertensivas, na re- gressão de alterações vasculares hi- pertensivas. A natureza da relação entre o diâmetro vascular e a resistên- cia (quarta potência) amplifica na mes- ma proporção os erros obtidos na inter- pretação das medidas histomor- fométricas de vasos de resistência. Estas dificuldades metodológicas e uma grande variedade de dose e desenhos experimentais tornam a comparação
entre os estudos uma tarefa árdua. No entanto, em sua maioria, os estudo experimentais apontam o SRRA como um determinante maior da estrutura vascular dos vasos de resistência e dos níveis tensionais, justificando solida- mente sua interrupção farmacológica como estratégia terapêutica.
Grandes vasos arteriais
Os grandes vasos arteriais subme- tidos a uma pressão de distensão ape- sentam um comportamento não-linear de seu acréscimo de diâmetro. Isso, porque, nenhum corpo físico é per- feitamente elástico (tal o estresse, tal o estiramento; lei de Hooke) e as artérias têm uma resposta mais com- plexa ainda à distensão, dada a com- posição heterogênea de sua parede 46. A parede arterial é composta de uma camada íntima (Figura 1) junto ao lúmen vascular, de uma camada média e de uma camada adventícia 47,15^. A íntima é constituída sucessivamente de endotélio, membrana basal e da limitante elástica interna. As células endoteliais revestem a superfície inter- na da parede, formando uma camada contínua em contato com o sangue. A camada média contém as células mus- culares lisas e os seguintes elementos extracelulares: fibras elásticas e fibrilas de elastina, feixes e fibrilas de colágeno e proteoglicanos. A distri- buição e a proporção dos elementos são diferentes se a artéria por elástica (aorta, carótida, tronco braquioce- fálico, ilíaca e pulmonares) ou mus- cular. Na média arterial, podemos observar várias lâminas elásticas con- cêntricas (cerca de 3 m de espes- sura), compostas de fibras de elastina. Entre as lâmina elásticas, encontram- se as células musculares lisas, micro- fibrilas de elastina, fibras de colágeno e os glicosaminoglicanos da substância fundamental (sulfato de condroitina, sulfato de heparina, sulfato de derma- tano e ácido hialurônico).
nesta revista. Descreveremos apenas as principais evidências experimentais e clínicas que apontam para um papel maior do SRAA na composição da parede arterial e, por conseguinte, nas propriedades mecânicas dos grandes vasos.
Estudos experimentais
Os estudos estáticos (aumentos escalonados de pressão e registro do diâmetro) de complacência arterial realizados em vasos isolados distorcem de tal forma o ambiente neuro-humoral e hemodinâmico da artéria que, hoje, não se surpreende que os resultados obtidos sejam tão conflitantes. Os gran- des troncos arteriais respondem de forma tão rápida e intensa à manipula- ção experimental que os esforços têm sido concentrados no desenvolvimen- to de técnicas não invasivas, in vivo , nas quais a função arterial poderia ser avaliada dinamicamente com a menor interferência possível. Mesmo assim, Levy 53 e Benetos^54 obtiveram aumen- tos da complacência aórtica in situ, em animais SHR tratados com IECA, e parte desses efeitos foi abolida com a remoção do endotélio, indicando que os efeitos dos IECA sobre as pro- priedades viscoelásticas da parede arterial dependem da função endote- lial. Os mesmos resultados foram obti- dos com o uso da saralasina e da
bradicina ao invés do IECA, indicando que tanto a supressão da ação da Ang II como a maior disponibilidade de NO teriam efeitos benéficos sobre a função arterial^55. Os efeitos da inibição crônica da ECA no rato SHR e no modelo reno- vascular (acentuada hipertrofia vas- cular) foram comparados^56. Avaliação da complacência estática demonstrou que nos animais hipertensos a parede arterial era mais rígida, com redução da complacência aórtica e carotídea. Tais diferenças foram normalizadas com o uso do IECA e paralelamente houve reversão das alterações estru- turais vasculares, tais como hipertrofia e acúmulo de colágeno. Em um proto- colo preventivo^57 , (Tabela 1) o uso crônico de quinapril foi capaz de preve- nir a hipertrofia e o acúmulo de coláge- no na aorta torácica de animais SHR. A hidralazina, produzindo respostas hipotensoras semelhantes, não foi capaz de prevenir o acúmulo de colá- geno. Um estudo subseqüente 58 , com o mesmo protocolo utilizando antago- nistas de receptores AT 1 e o antagonista de receptores β2 da bradicina HOE140, não conseguiu evidenciar um papel significativo da bradicina na prevenção do acúmulo de colagens promovida pelo IECA. Esses achados confirmam os estudos de cultura celular que mostram que a Ang II estimula diretamente a síntese de colágeno^9.
Os estudos clínicos
Voluntários sadios submetidos ao tratamento com lisinopril^59 e perin- dopril^60 apresentaram vasodilatação periférica com baixas doses e dilatação e aumento de complacência vascular com doses maiores. Em pacientes hipertensos^61 , o captopril produziu aumento agudo do diâmetro braquial e em menor escala do diâmetro caro- tídeo, e com o tratamento crônico com IECA o aumento de diâmetro foi man- tido durante o tratamento por 3 a 12 meses 62. Devemos lembrar que o aumento de diâmetro arterial na vigên- cia de redução tensional implica efeito vasodilatador direto dos IECAs em artérias musculares. Os efeitos dos IECAs em humanos envolve o bloqueio da produção de Ang II e, possivel- mente, alterações da função endotelial através de bradicina e prostaglan- dinas63,64^. O aumento do diâmetro braquial produzido pelos IECAs está relacionado ainda a um aumento da velocidade de fluxo causada pela vasodilatação periférica. Essa mudan- ça no shear-stress é percebida pelo endotélio que, se funcional, libera NO e promove vasodilatação. Um estudo crônico com perindopril^65 em hiper- tensos mostrou que, após a oclusão da circulação no punho, a redução de diâmetro da artéria braquial (por redu- ção de fluxo) foi sempre menor no grupo tratado com perindopril que nos
Tabela 1 – Parâmetros histomorfométricos da aorta torácica após 4 meses de tratamento com quinapril versus placebo e hidralazina em ratos SHR^61 P Q1 Q10 H (n = 12) (n = 12) (n = 12) (n = 12) Espessura medial, mm 125 ± 19 115 ± 9 101 ± 12‡ 99 ± 13‡‡ Conteúdo de elastinat, x 10 2 mm^2 /mm 29,1 ± 6,5 26,2 ± 4,9 23,8 ± 3,4 27,2 ± 4, Densidade do colágeno,% 17,6 ± 3,9 12,7 ± 3,6† 14,3 ± 4,1 18,8 ± 4, Conteúdo do colágeno, x 10 2 mm^2 /mm 21,9 ± 4,7 15,3 ± 4,6 14,3 ± 4,0** 18,6 ± 5, Densidade nuclear, n/campo 10,3 ± 1,8 14,6 ± 4,8* 15,5 ± 3,6* 19,7 ± 6,0**† Conteúdo nuclear, n/mm 230 ± 58 292 ± 59 291 ± 87 322 ± 58 Valores estão expressos como média ± desvio-padrão; * p < 0,05, ** p < 0,01 versus placebo; ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,01 versus Q1; † p < 0,01 versus hidralazina. P = placebo; H = hidralazina; Q1 = quinapril: 1 mg/kg/dia, Q10 = quinapril: 10 mg/kg/dia^61.
indivíduos tratados com o placebo. Isso sugere que outros fatores, além da dilatação fluxo-dependente, estariam envolvidos no efeito vasodi- latador dos IECAs. Vários mecanismos estariam envolvidos no aumento da compla- cência e distensibilidade observado no tratamento com os IECAs. Somente a redução da pressão arterial explicaria a melhora de complacência, porém, o nítido efeito vasodilatador desta classe de droga mantém a tensão parietal e anula a redução tensional. O papel das alterações do tônus sobre a distensi- bilidade é ainda mais controverso. Há autores que defendem a tese de que o aumento de tônus mantém a artéria em sua faixa de trabalho mais elástica, enquanto a artéria completamente dilatada repousaria sobre a rígida rede de colágeno 66. Dessa forma, resta como explicação mais plausível para os efeitos dos IECAs sobre a mecânica arterial, a sua capacidade de modificar, a longo prazo, a estrutura da parede vascular. O estudo de Kool^67 mostra melhora da complacência carotídea, femoral e braquial com o IECA en-
quanto tais efeitos não ocorreram com associação de hidroclorotiazida + ami- lorida, a despeito de efeito hipotensor equivalente. Barenbrock^68 , em um estudo duplo- cego randomizado, comparou os efeitos do lisinopril e do metoprolol e observou aumento da distensibilidade carotídea apenas com o IECA. Outros estudos obtiveram resultados semelhantes69, que, porém, não se confirmaram no estudo PERICLES^71 , no qual se obteve os mesmos valores de redução de espessura e aumento de distensibilidade radial em hipertensos idosos, após o tratamento com perindopril ou hidroclorotiazida. É possível que no idoso, com atividade de renina baixa, o fator hipotensor seja o mais importante na reversão de alterações vasculares. Recentemente, um ensaio clínico multicêntrico internacional (estudo Complior; em fase de publicação) ava- liou os efeitos do tratamento por 6 meses com o perindopril sobre a dis- tensibilidade aórtica avaliada por meio da velocidade de pulso carotídeo-fe- moral (VOP). Uma redução de cerca de 10% da VOP foi obtida, ao final do
estudo. Trata-se, porém, de um modelo complexo no qual é difícil a distinção entre os efeitos vasculares diretos e os efeitos hipotensores da droga. Devemos lembrar também que a VOP varia com a raiz quadrada da distensibilidade aórtica e, portanto, reduções dessa monta se revestem de significado biológico e possivelmente clínico. Em todo caso, é possível que estudos mais prolongados fossem capazes de melhor reverter as altera- ções vasculares estruturais que se estabeleceram (por vezes, ao longo de décadas) nos pacientes hipertensos.
Conclusão
O conjunto das evidências citadas acima aponta para um papel maior do SRAA no estabelecimento da lesão vascular hipertensiva. A supressão farmacológica desse sistema, seja pela da inibição da enzima conversora de angiotensina I ou do antagonismo de receptores AT 1 , parece ser a estra- tégia mais racional para a prevenção e reversão dessas alterações.
Abstract
Renin-angiotensin-aldosterone system and hypertensive vascular lesion The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in the long term control of the arterial pressure envolves vasoconstriction, modulation of the sympathetic output and of the renal handling of salt. However, in the last few years, experimental and clinical studies have been pointed the RAS as a major humoral influence on the trophic response of the vascular smooth muscle cell and also the
composição of the extracelular matrix. The envolvement of this system in the vascular wall thickening together with the narrowing of the lumen, as observed in stablished arterial hypertension, has been demonstrated by the the pharmacological inhibition of the angiotensin converting enzyme or the antagonism of AT 1 receptors. Finally, the mechanical behaviour of the large arteries are strongly influenced by the RAS since this system stimulates collagen deposition and in by this way determines its visco-elastic properties.
Keywords: Arterial hypertension; Renin-angiotensin-aldosterone system; Artery.
Rev Bras Hipertens 3: 282-92, 2000
angiotensin system in genetic hypertension: analysis of the impact on blood pressure and cardiovascular structural changes. J Hypertens 15(4): 339-48, Apr. 1997.
- Bergström G, Johansson I, Stevenson KM, Kett MM, Anderson WP. Perindopril treatment affects both preglomerular renal vascular lumen dimensions and in vivo responsiveness to vasoconstrictors in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 31: 1007-13, 1998.
- Mulvany MJ. Changes to the vascular system resulting from hypertension and their effects on response to therapy. Drugs 39: 9-20, 1990.
- Gillies L, Werstiuk E, Lee RMKW. Cross- over study comparing effects of treatment with na angiootensin converting enzyme inhibitor and na angiotensin II type 1 receptor antagonist on cardiovascular changes in hypertension. J Hypertens 16: 477-86, 1998.
- Morton JJ, Beattie EC, MacPherson F. Angiotensin II receptor antagonist losartan has persistent effects on blood pressure in the young spontaneously hypertensive rat: lack of relation to vascular structure. J Vasc Res 29: 264-9,
- Shaw LM George PR, Oldham AA, Heagerty AM. Comparison of the eflect of angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor antagonism on the structural changes associated with hypertension in rat small arteries. J Hypertens 13: 1135-43, 1995.
- Li JS, Sharifi AM, Schitfrin EL. Etfect of AT 1 angiotensin receptor blockade on structure and function of smalI arteries in SHR. J Cardiovasc Pharmacol 30: 75- 83, 1997.
- Rizzoni D, Porteri E, Piccoli A, Castellano C et al. Effects of losartan and enalapril on small artery structure in hypertensive rats. Hypertension 32: 305- 10, 1998.
- Thybo NK, Stephens N, Cooper A, Aalkjaer C, Heagerty AM, Mulvany MJ. Effects of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension. Hypertension 25: 474-81,
- Schiffrin EL, Deng LY, Larochelle P. Effects of a beta-blocker or a converting
enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension. Hypertension 23: 83-91, 1994.
- Schiffrin EL, Deng LY, Larochelle P. Progressive improvement in the structure of resistance arteries of hypertensive patients after 2 years of treatment with an angiotensin I-converting enzyme inhibitor. Comparison with effects of a beta-blocker. Am J Hypertens 8: 229-36, 1995.
- Nichols WW, O‘Rourke MF. McDonald‘s blood flow in arteries; theoretical, experimental and clinical principles , ed 3. London, Arnold, 1990, 77-142, 216-269, 283-359, 398-437.
- Rhodin JAG. Architeture of the vessel wall. In: Borh D, Somlyo A, Sparks HV (eds.), Handbook of Physiology. The Cardiovascular System, Bethesda, Maryland: American Physiological Society, pp. 1-31, 1980.
- Safar ME, Frolich E. The arterial system in hypertension. Hypertension , 26: 10,
- Roach MR, Burton AC. The reason for the shape of the distensibility curves of arteries. Can Biochem Physiol 35: 681- 90, 1957.
- Cunha RS, Benetos A, Laurent S, Safar M, Asmar R. Distension capacity of the carotid artery and ambulatory blood pressure monitoring. Effects of age and hypertension. Am J Hypertens 8: 343-5,
- Kannel WB, Gordon T, Schwartz MJ: Systolic versus diastolic blood pressure and risk of coronary heart disease: The Framingham Study. Am J CardioI 27: 335-46, 1971.
- Safar ME, Siche JS, Mallion JM, London GM. Arterial mechanics predict cardio- vascular risk in hypertension. J Hypertens 15: 1605-11, 1997.
- Safar ME, London GM. The arterial system in human hypertension. In: Swales KJ (ed.), Textbook of Hypertension. London, Blackwell Scientific, chap 6, pp. 85-102, 1994.
- Levy BI, Benessiano J, Poitevin P, Safar ME. Endothelium-dependent mechanical properties of the carotid artery in WKY and SHR. Role of angiotensin converting enzyme inhibition. Circ Res 66: 321-8,
- Benetos A, Pannier B, Brahimi M, Safar ME, Levy BI. Dose-related changes in
the mechanical properties of the carotid artery in WKY rats and SHR following relaxation of arterial smooth muscle. J Vasc Res 30: 23-9, 1993.
- Linz W, Wohlfart P, Bernward A, Scholkens BA, Tadeusz Malinski T. Interactions among ACE, kinins and NO. Cardiovascular Research 43: 549-61,
- Levy BI, Michel JL, Salzmann JL, Poitevin F, Devissaguet M, Scalbert E, Safar ME. Long-term effects of angiotensin-converting enzyme inhibi- tion on the arterial wall of adult spontaneously hypertensive rats. Am J Cardiol 71: 8E-16E, 1993.
- Girerd X, Mourad JJ, Copie X, Moulin C, Acar C, Safar M, Laurent S. Non- invasive detection of an increased vascular mass in untreated hypertensive patients. Am J Hypertens 7: 1076-84,
- Albaladejo P, Bouaziz H, Duriez M, Gohlke P, Levy BI, Safar ME, Benetos A. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents the increase in aortic collagen in rats. Hypertension 23: 74-82,
- Benetos A, Levy BI, Albaladejo P, Safar ME. Role of angiotensin II and antagonista de receptores AT 1 de angiotensinadykinin in the arterial effects of angiotensin converting enzyme inhibition in SHRs. Am J Hypertens 8/2: 184A (Abstract). 1995.
- Richer C, Thuillez C, Giudicelli JG. Perindopril converting enzyme blockade and peripheral arterial hemodynamics in the healthy volunteer. J Cardiovasc Pharmacol 9: 94-102, 1987.
- Perret F, Mooser V, Hayoz D, Tardy Y, Meister JJ, Etienne JD, Farine PA, Marazzi A, Burnier M, Nussberger J, Waeber B, Brunner HR. Evaluation of arterial compliance-pressure curves; effect of antihypertensive drugs. Hypertension 18 (Suppl II): II77-II83, 1991.
- Bouthier JD, Safar ME, Benetos A, Simon AC, Levenson JA, Hugue ChM. Hemodynamic effects of vasodilating drugs on the common carotid and antagonista de receptores AT 1 de angiotensinachial circulations of patients with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 21: 136-42, 1986.
- Asmar RG, Journo HK, Lacolley PJ, Santoni JP, Billaud E, Safar ME. One
year treatment with perindopril: effect on cardiac mass and arterial compliance in essential hypertension. J Hypertens 6 (Suppl 3): 33-9, 1988.
- Qiu HY, Henrion D, Levy BI. Endogenous angiotensin II enhances phenylephrine-induced tone in hypertensive rats. Hypertension 2.4: 317-21, 1994.
- Stefas L, Levy BI. Effects of saralasin on arterial compliance in normotensive and hypertensive rats: role of endothelium. Hypertension 18 (Suppl II): 1130-6,
- Asmar RG, Pannier B, Santoni JP, Laurent S, London GM, Levy BI, Safar ME. Reversion of cardiac hypertrophy and reduced arterial compliance after
converting enzyme inhibition in essential hypertension. Circulation 78: 941-50,
Laurent S. Arterial wall hypertrophy and stiffness in essential hypertensive patients. Hypertension 26: 355-62, 1995.
Kool MJ, Lustermans F A, Breed JG, Struijker Boudier HA, Hoeks AP, Reneman RS, Van Bortel LM. The influence of perindopril and the diuretic combination amiloride + hydrochlo- rothiazide on the vessel wall properties of large arteries in hypertensive patients. J Hypertens 13: 839-48, 1995.
Barenbrock M, Spieker C, Hoeks APG, Zidek W, Rahn KH. Effect of lisinopril and metoprolol on arterial distensibility. Hypertension 24 (Suppl 1): 161-3, 1994.
- Shimamoto H, Shimamoto Y. Lisinopril improves aortic compliance and renal flow. Comparison with nifedipine. Hypertension 25: 327-34, 1995.
- Chen CH, Ting CT, Lin SJ, Hsu TL, Yin FCP, Siu CO, Chou P, Wang SP, Chang MS. Different effects of fosinopril and atenolol on wave reflections in hypertensive patients. Hypertension 25: 1034-41, 1995.
- Girerd X, Giannattasio C, Moulin C, Safar M, Mancia G, Laurent S. Regression of radial artery wall hypertrophy and improvement of carotid artery compliance after long-term antihypertensive treatment in elderly patients. J Am Coll Cardiol 31: 1064-73,
