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SÍNDROME DE CUSHING ACTH-INDEPENDENTE (SC)
Definição Exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticoides livres circulantes: administração terapêutica prolongada de glicocorticoides (SC exógena ou iatrogênica) ou da hiperprodução crônica de glicocorticoides (SC endógena). Nessa última, a causa da hiperprodução de cortisol pode ser hormônio adrenocorticotrófico ou corticotrofina (ACTH)-dependente (doença de Cushing e síndrome da secreção ectópica de ACTH OU ACTH- independente. A SC ACTH-independente corresponde a 20 a 30% dos casos de SC. Em geral, são causados por um adenoma ou carcinoma adrenal produtor de cortisol e, mais raramente, por outras causas. Etiologia ACTH-independente endógena: Adenoma adrenal produtor de cortisol: 60% Carcinoma adrenal: 40% Hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente (AIMAH): < 1% Doença adrenal nodular pigmentada primária (PPNAD) associada ao complexo de Carney: < 1% Produção ectópica em tumores testiculares, ovarianos, restos adrenais testiculares, síndrome de McCune-Albright (hiperplasia adrenal nodular), feocromocitoma secretor de cortisol: raramente. Quadro clínico Sinais são extremamente variados e diferem em sua gravidade, sendo, muitas vezes, inespecíficos. Hipertensão arterial e diabetes melito, osteopenia ou osteoporose sem causa aparente, Ganho de peso, letargia, fraqueza, irregularidades menstruais, hipogonadismo hipogonadotrófico, amenorreia, perda da libido, hirsutismo, acne, alopecia androgênica, síndrome dos ovários policísticos (SOP), estrias cutâneas purpúricas, pletora facial, resistência à insulina, acantose nigricans, dislipidemia, hipercoagulabilidade e aumento no risco de eventos tromboembólicos, déficit de crescimento e de puberdade em crianças, infecções de repetição, depressão e psicose são sintomas classicamente associados ao hipercortisolismo. Sinais mais específicos: fragilidade capilar, aparecimento de equimoses, miopatia proximal e estrias violáceas mais largas que 1 cm. Em crianças, os achados mais comuns são a diminuição da velocidade de crescimento – o cortisol antagoniza a ação do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) na placa de crescimento – e o ganho de peso. SC exógena: os sintomas mais comuns costumam ser diferentes dos da SC endógena: pressão intraocular elevada, catarata subcapsular, hipertensão intracraniana benigna, necrose asséptica da cabeça de fêmur, osteoporose e pancreatite. A hiperpigmentação que ocorre nos casos de doença de Cushing ou de secreção ectópica de ACTH não acontece na SC ACTH-independente, uma
vez que essa hiperpigmentação é consequência do excesso de hormônio estimulador de melanócito alfa (alfa-MSH), um dos hormônios derivados da próopiomelanocortina (POMC), precursora de ACTH. No hipercortisolismo ACTH-independente ocorre supressão da POMC e de ACTH, de modo que o alfa-MSH também estará baixo e, por isso, não ocorre hiperpigmentação. Diagnóstico Confirmação: 2 testes positivos dentre os 4 disponíveis (cortisol livre urinário de 24 h, cortisol sérico à meia-noite, cortisol salivar à meia-noite e cortisol às 8 h da manhã após 1 mg de dexametasona às 23 h do dia anterior). Nenhum desses testes tem acurácia de 100% e, dependendo da causa suspeita de SC e das comorbidades do paciente, pode-se preferir um teste ao outro. Nos incidentalomas adrenais, o melhor teste para avaliação do hipercortisolismo é o de supressão com 1 mg de dexametasona. Nos casos de gravidez e estrogenioterapia, preferir testes com dosagem do cortisol livre e não total, como cortisol salivar e cortisol urinário livre, uma vez que a globulina ligadora do cortisol (CBG) fica aumentada diante de níveis elevados de estrogênio, podendo provocar aumento no nível do cortisol total (ligado à CBG). Nos casos de insuficiência renal crônica, evitar a dosagem do cortisol urinário. Após a confirmação do hipercortisolismo, o próximo passo é a dosagem de ACTH entre 8 h e 9 h da manhã. Esse é rapidamente degradado por proteases plasmáticas à temperatura ambiente, o que pode resultar em valores falsamente baixos. Por isso, orienta-se coletar sempre duas amostras para confirmação e mantê-las no gelo após a coleta. Na vigência de um hipercortisolismo confirmado com o ACTH < 5 pg/mℓ, caracteriza-se a SC ACTH-independente. Níveis de ACTH > 20 pg/mℓ indicam SC ACTH-dependente. Valores entre 10 e 20 pg/mℓ geralmente resultam também de uma causa ACTH-dependente, mas, às vezes, podem ser vistos em pacientes com tumores adrenais. Valores entre 5 e 10 pg/mℓ geralmente configuram casos de SC ACTH- independente, apesar de na maioria desses casos o ACTH ser realmente indetectável (< 5 pg/mℓ). Em um paciente com hipercortisolismo e ACTH < 10 pg/mℓ, há o diagnóstico de SC ACTH-independente, e é necessário realizar uma avaliação por imagem das adrenais por meio de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM). Tratamento da síndrome de Cushing ACTH-independente Depende da causa da SC ACTH-independente: Adenoma adrenal: adrenalectomia videolaparoscópica
Manifestações secundárias à hipertensão: cefaleia, palpitações, risco elevado de doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular cerebral (AVC), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e maior risco cardiovascular Hipopotassemia: presente em 50% dos casos, geralmente nos mais graves (50% dos adenomas e 17% das hiperplasias adrenais produtoras de aldosterona): cãibras, parestesias, diabetes insípido nefrogênico pela própria hipopotassemia, com poliúria e polidipsia, rabdomiólise, fraqueza muscular e paralisia muscular hipopotassêmica Alcalose metabólica: presente em até 50% dos casos. Pode causar hipocalcemia sintomática com presença dos sinais clássicos de Chvostek e Trousseau Hipomagnesemia e hipernatremia Resistência à insulina, intolerância a carboidratos ou diabetes melito (por reduzir a secreção de insulina secundária à hipopotassemia e pela indução de resistência à insulina pelo estado pró-inflamatório causado pelo aumento da aldosterona) Maior prevalência de síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS). Alguns estudos com bloqueadores de receptores de mineralocorticoides mostraram melhora dos índices de apneia, hipopneia e melhora da saturação noturna dos pacientes Redução da adiponectina, aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) e aumento de inflamação sistêmica Natriurese pressórica, causando aumento de calciúria em decorrência da natriurese. A calciúria estimula a produção de paratormônio (PTH), levando a hiperparatireoidismo secundário, que causa também efeitos diretos sobre remodelamento vascular e de miocárdio. Calciúria e PTH são maiores nos pacientes hipertensos por hiperaldosteronismo primário do que naqueles com hipertensão essencial. Os pacientes com hiperaldosteronismo primário mostram maior morbimortalidade que aqueles com hipertensão essencial, mesmo com níveis pressóricos semelhantes. Isso porque a aldosterona tem ações pró-inflamatórias, vasoconstritoras e prófibróticas no miocárdio. Existem receptores para aldosterona no coração, nos vasos, nos rins e no cérebro. Assim, a aldosterona é um hormônio que age sistemicamente de forma deletéria, piorando o risco cardiovascular diretamente. A aldosterona causa aumento da espessura do endotélio e da camada média vascular das artérias, maior que na hipertensão essencial, aumentando a rigidez dos vasos e reduzindo o diâmetro da luz arterial. Após o tratamento do hiperaldosteronismo primário, a mortalidade desses pacientes iguala- se à da população geral. Indicações para rastreamento de hiperaldosteronismo primário HAS estágio II e III [pressão arterial (PA) > 160/100 mmHg]
HAS resistente (PA > 140/90 mmHg em paciente com o uso de pelo menos três medicamentos anti-hipertensivos, sendo pelo menos um deles obrigatoriamente um diurético) HAS com hipopotassemia espontânea ou induzida pelo uso de diuréticos Incidentaloma adrenal com hipertensão HAS com história familiar de hipertensão ou de doença cerebrovascular antes dos 40 anos HAS e parente de primeiro grau com HAP. Novas indicações sugeridas pelos últimos estudos (ainda não estão em consenso): HAS associada à síndrome metabólica, HAS associada à SAOS, HAS com lesões orgânicas desproporcionais ao grau de hipertensão e fibrilação atrial isolada. Tendo em vista a alta prevalência de pacientes hipertensos por hiperaldosteronismo primário, a Endocrino Society do Japão já recomenda que todo paciente hipertenso seja rastreado para HAP, independentemente da presença ou não de outros fatores de risco. Rastreamento do hiperaldosteronismo primário Calcula-se a relação entre o nível sérico de aldosterona (ng/dℓ) e a atividade plasmática de renina (APR) (ng/mℓ/h), chegando-se a um valor conhecido como RAR (razão aldosterona/renina). A APR é a capacidade de converter angiotensina 1 em angiotensina 2 no soro do paciente. Caso o laboratório só meça a dosagem de renina direta, e não a atividade plasmática da renina, é necessário dividir o valor da dosagem da renina pelo número 12 para converter numericamente a renina em APR. Geralmente, no HAP ocorre APR < 1 ng/mℓ/h com aldosterona > 15 a 20 ng/dℓ. Cerca de 1/4 dos pacientes com hipertensão essencial também apresentam supressão APR e também podem ter aumento de aldosterona. Por isso, a RAR é apenas um rastreio, sendo necessários testes confirmatórios para diagnóstico definitivo. A maioria dos pacientes com HAP terá potássio normal e, por isso, a calemia não é um bom teste para o rastreio. No entanto, a presença da hipopotassemia reforça a hipótese de HAP, enquanto o potássio > 4,5 mEq/ℓ torna o diagnóstico muito improvável. Além disso, uma dieta hipossódica pode falsamente mascarar a hipopotassemia, e uma dieta hipersódica poderá acentuá-la. Preparo para dosagem de razão aldosterona/renina Suspender por 4 a 6 semanas as medicações que alteram muito a RAR (espironolactona, espleronone, amilorida, triantereno). Inicialmente, é obrigatório suspender apenas essas medicações. Só se orienta a suspensão dos outros tipos de medicamento (que alteram a RAR em
estiver muito baixa. Por esse motivo, não basta apenas a RAR estar elevada, é necessário haver aumento da aldosterona. Até 30% dos casos de HAS essencial podem apresentar renina baixa. Alguns autores afirmam que se a APR estiver suprimida (< 0, ng/mℓ/h), seu valor para o cálculo do RAR deve ser corrigido para 0, ng/mℓ/h para evitar um falsopositivo no rastreio apenas pelo valor suprimido da APR. Caso os valores de RAR sejam inconclusivos, orienta-se mudar os anti- hipertensivos do paciente para medicamentos que não tenham nenhuma interferência na aldosterona nem na renina por pelo menos 2 semanas. Os melhores anti-hipertensivos para esse caso são: Hidralazina: 25 a 100 mg, 2 a 4 vezes/dia Verapamil: 120 mg, 1 a 2 vezes/dia Prazosina: 1 a 20 mg/dia Doxazosina: 1 a 16 mg/dia Terazosina: 1 a 10 mg/dia. TESTES CONFIRMATÓRIOS DE HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO Realização dos testes confirmatórios Não é necessário realizar os testes confirmatórios nos seguintes casos de HAP: Pacientes com hipopotassemia espontânea e aldosterona > 30 ng/dℓ com RAR > 40 e APR suprimida dispensam testes confirmatórios e podem ser encaminhados diretamente para os testes de imagem Pacientes com RAR > 100 e LDF (do inglês, logistic discriminant analysis, que nada mais é do que a probabilidade calculada de hiperaldosteronismo) > 90% também dispensam os testes confirmatórios. O LDF é um cálculo matemático presente em alguns programas de computador que leva em conta potássio, aldosterona e APR. Para todos os outros casos, deve-se proceder à realização dos testes confirmatórios de HAP antes de se iniciar a investigação com exames de imagem. TIPOS DE TESTES CONFIRMATÓRIOS Teste de infusão salina É o mais utilizado e considerado o melhor para a diferenciação entre HAP e HAS essencial. É necessário que o paciente esteja com PA e
potássio normais, caso contrário a infusão salina pode cursar com hipopotassemia grave, arritmias e até morte. Além disso, deve-se ter cautela com esse teste em pacientes com ICC, IRC dialítica ou que tenham dificuldade em manejar volume, devido ao risco de hipervolemia após a infusão dos 2 ℓ de soro fisiológico (SF) do teste. O teste é feito às 8 h da manhã. Infunde-se no paciente 2.000 a 2. mℓ de SF a 0,9%, via intravenosa (IV), em 4 h, com dosagem aldosterona, renina, potássio e cortisol antes e após a infusão. O cortisol é também dosado, pois se considera que a produção de aldosterona seja em parte influenciada pela produção de hormônio adrenocorticotrófico ou corticotrofina (ACTH), então é desejável que o nível sérico do cortisol do fim do teste seja menor que o nível sérico do cortisol do início do teste. Caso contrário, considera-se que houve aumento do cortisol mediado pelo estresse, provocando elevação do ACTH, e que isso poderia resultar em aumento ou não supressão da aldosterona, apesar da sobrecarga salina. Quando o cortisol das 12 h está mais elevado que o das 8 h, indica-se a repetição do teste. Os resultados possíveis são: Aldosterona > 10 ng/dℓ: confirma HAP Aldosterona entre 5 e 10 ng/dℓ: duvidoso Aldosterona < 5 ng/dℓ: exclui HAP. Teste da sobrecarga oral de sódio Também é necessário que a PA e o potássio sérico do paciente sejam controlados antes do teste. Adicionam-se 2 a 3 g de cloreto de sódio (NaCl) em cada refeição por 3 dias consecutivos (garante-se ingestão de NaCl igual ou acima de 6 g/dia). No terceiro dia, coleta-se urina de 24 h e dosa-se o sódio urinário (que deve ser maior que 250 mEq/24h para confirmar que houve sobrecarga de sódio) e a aldosterona urinária. Os resultados podem ser: Aldosterona urinária < 10 μg/dℓ ou um pico > 18 μg/dℓ após estímulo com cortrosina são g/24 h: HAP improvável Aldosterona urinária > 12 a 14 μg/dℓ ou um pico > 18 μg/dℓ após estímulo com cortrosina são g/24 h: HAP confirmado. Supressão com fludrocortisona Administra-se 0,1 mg de fludrocortisona, via oral (VO) 6/6 h por 4 dias, repondo-se potássio para evitar sua depleção. No quarto dia, realizam-se dosagens de cortisol às 7h e de cortisol, aldosterona e renina às 10 h (a explicação para a dosagem do cortisol é a mesma dada para o teste da sobrecarga salina). Confirmação do HAP: aldosterona > 6 ng/dℓ (ou aldosterona urinária
14 μg/dℓ ou um pico > 18 μg/dℓ após estímulo com cortrosina são g/24 h), ARP < 1 ng/mℓ/h e cortisol 10 h < cortisol 7 h (o cortisol às 10 h tem de ser menor que o cortisol das 7 h para confirmar que a aldosterona não aumentou somente por estresse
[nódulos hipodensos/gordurosos com atenuação < 10 UH (unidades de Hounsfield) e washout > 50%]. A maioria dos adenomas terá 1 a 3 cm, mas 20% podem ser menores que 1 cm. Estes são chamados de adenomas produtores de aldosterona (APA). Nódulos maiores que 3 cm sugerem carcinoma. Também podem ser encontradas glândulas normais ou imagem sugestiva de hiperplasia adrenal bilateral idiopática, chamada de hiperaldosteronismo idiopático (HAI). Pacientes acima de 40 anos têm incidentalomas adrenais com uma frequência não desprezível (aproximadamente 5%). Por isso, ao achado de adenoma nessa população será necessário realizar cateterismo adrenal para confirmar que a produção hormonal é unilateral, pois como a incidência de incidentalomas em indivíduos acima de 40 anos é considerável, é possível que o paciente tenha um incidentaloma adrenal não funcionante associado à HAI, de modo que a ressecção cirúrgica do adenoma nesses casos não resolverá o problema do paciente. O objetivo principal da TC é descartar imagem sugestiva de carcinoma adrenal. Ressonância magnética de abdome Mais cara e sua eficiência é inferior à da TC para visualizar adrenais, e por isso não é a primeira escolha. Cateterismo de adrenais É o exame padrão-ouro para saber se a produção de aldosterona é uni ou bilateral. A acurácia é de 95%, tem sensibilidade de 80 a 95% e especificidade de 75 a 100%. A taxa de complicação é de 2%. Idealmente, deveria ser realizado em todo paciente com hiperaldosteronismo que seja candidato ao tratamento cirúrgico (caso se diagnostique APA), desde que haja disponibilidade de um radiologista experiente nesse exame. É o que a EndoSociety recomenda e o que muitos centros já fazem atualmente. No entanto, em casos muito sugestivos de adenomas, como pacientes com menos de 40 anos, com lesão unilateral, aldosterona muito alta, potássio muito baixo, poderiam ser conduzidos com cirurgia sem necessidade de cateterismo. Na prática, pacientes com lesão unilateral e menos de 40 anos acabam sendo diretamente submetidos à cirurgia sem passarem necessariamente pelo cateterismo, e este sendo indicado apenas para pacientes com HAP com imagem tomográfica sugestiva de adenoma, com mais de 40 anos (para excluir a possibilidade de que se trate de um adenoma não funcionante em indivíduo com hiperplasia adrenal bilateral produtora de aldosterona – HAI). Indicações formais de cateterismo de adrenais
HAP com lesão unilateral em pacientes acima de 40 anos (descarta-se adenoma não funcionante) HAP com TC de adrenais normais HAP com TC de adrenais com achados bilaterais. Antes da realização do cateterismo, a espironolactona deve ser suspensa por pelo menos 4 a 6 semanas, uma vez que esse medicamento, ao inibir a ação da aldosterona, causa aumento da renina e, com isso, libera a produção de aldosterona pela adrenal contralateral sadia, o que pode interferir na interpretação do teste. Por isso, deve-se confirmar que a APR está suprimida (pelo menos < 1 ng/mℓ/h, mas idealmente < 0,2 ng/mℓ/h) antes de realizar o cateterismo de adrenais. Teste da postura Teste antigamente muito realizado para diferenciar APA de HAI. No entanto, hoje em dia é raramente utilizado, pois ocorrem muitos falso-positivos e falso-negativos, de forma que a indicação cirúrgica nunca deve se basear apenas no resultado deste teste. O princípio do teste é que a HAI responde muito mais ao angiotensinogênio do que o APA. Desta forma, a postura ereta iria aumentar a aldosterona na HAI, enquanto não iria interferir na aldosterona no APA. No entanto, 30% dos APA podem apresentar receptores para angiotensinogênio e também responder ao teste da postura. Por isso, se a aldosterona se elevar com a postura ortostática, pode ser APA ou HAI, mas se cair, sugere APA. TIPOS DE HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO Adenoma produtor de aldosterona A lesão é unilateral, com atenuação < 10 UH, washout > 50%, geralmente < 3 cm e sem receptores para angiotensinogênio (mas até 30% podem expressar). É responsável pelos casos mais graves de HAP, com HAS mais grave, hipopotassemia mais intensa e aldosterona mais alta, em pacientes mais jovens (geralmente < 50 anos). Responde por 10 a 50% dos casos de HAP. Hiperaldosteronismo idiopático Causado por hiperplasia adrenal bilateral das camadas glomerulosas (a TC pode não perceber essa hiperplasia e vir como normal), geralmente muito responsivo ao angiotensinogênio. Provoca um quadro clínico um pouco mais leve, com aldosterona não tão alta, renina não tão suprimida, HAS não tão grave e hipopotassemia ausente ou pouco intensa. Responde por 30 a 60% dos casos (maioria). Hiperplasia adrenal primária
Adenoma produtor de aldosterona e hiperplasia adrenal primária Adrenalectomia unilateral videolaparoscópica (retirada de toda a adrenal). É feito um preparo pré-operatório adequado do paciente, com o uso de espironolactona por algumas semanas até a APR não estar mais suprimida (para evitar hipoaldosteronismo no pós- operatório por supressão da outra adrenal). Procede-se ao controle de PA e correção da hipopotassemia. No pós-operatório imediato, coletam-se aldosterona e renina para verificar a resposta cirúrgica, reduzem-se os anti-hipertensivos (pode demorar de alguns meses até 1 ano para a PA cair), suspende-se a suplementação de potássio no pós-operatório e também a espironolactona (pelo risco de hiperpotassemia pelo hipoaldosteronismo que pode ocorrer nesse período). É efetuada a reposição com SF, não se repondo mais potássio (exceto se a hipopotassemia for confirmada), e atenta-se para o risco de hipoaldosteronismo no pós-operatório (com hiponatremia e hiperpotassemia) pela supressão da adrenal contralateral. Pode ser necessário o uso de fludrocortisona por alguns dias, caso haja hipoaldosteronismo. A PA e o potássio melhoram em 100% dos pacientes após o tratamento cirúrgico do APA ou HAPr, mas, apesar da melhora, a hipertensão só é curada em 35 a 60% dos casos. Pacientes com história familiar para HAS, hipertensão de longa data (há mais de 5 anos, com remodelamento vascular), em uso de mais de três anti- hipertensivos, HAS estágio 2 ou 3, aldosterona muito alta, má resposta à espironolactona e idade avançada são aqueles com menor probabilidade de curar a hipertensão com cirurgia (pode haver melhora, mas muitas vezes não se chega à cura). O tratamento cirúrgico ainda é melhor que o clínico para reduzir a hipertrofia e a sobrecarga do ventrículo esquerdo e o risco cardiovascular, além de ter menor custo a longo prazo. Hiperaldosteronismo idiopático O tratamento clínico é realizado com antagonista mineralocorticoide, sendo a espironolactona a primeira escolha. Inicia-se com dose baixa (12,5 a 25 mg) e aumenta-se a cada 4 semanas, titulando-se controle de PA e efeitos colaterais. A dose máxima é de 400 mg/dia. Usa-se a menor dose necessária. Muitas vezes, o tratamento só com espironolactona não é suficiente, sendo necessário adicionar outros anti-hipertensivos e repor potássio. Os melhores anti-hipertensivos para esses casos são aqueles que não agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona (porque a renina está bloqueada). Deve-se optar pelos inibidores dos canais de cálcio, alfabloqueadores. Em casos refratários, pode ser feita adrenalectomia unilateral, que pode melhorar o quadro clínico, mas não cura o paciente, já que a hiperprodução de aldosterona é bilateral.
A espironolactona pode ter efeitos colaterais antiandrogênicos (causando disfunção erétil, ginecomastia, diminuição da libido e irregularidade menstrual), principalmente em altas doses (efeitos dose-dependentes). É um antagonista dos receptores androgênicos. Nesses casos, poderia ser usado esplerenone (padrão-ouro), que é um antagonista do receptor de aldosterona com apenas 0,1% de afinidade pelos receptores androgênicos, com muito menos efeitos colaterais. No entanto, é uma medicação muito cara, um pouco menos potente e não disponível no Brasil. A dose é de 100 a 200 mg/ dia. Amilorida 20 a 75 mg/dia (Moduretic®, comprimidos de 2,5 mg) e triantereno (não disponível no Brasil) são outras opções de diuréticos poupadores de potássio. Outras orientações que devem ser dadas aos pacientes são: restrição de sódio, ingesta rica em potássio, redução de fatores de risco cardiovascular e evitar o consumo de álcool. Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 Utiliza-se dexametasona na menor dose possível capaz de suprimir a aldosterona. Inicia-se com 0,125 mg a 0,25 mg/dia (ou prednisona 2,5 a 5 mg/dia) administrada à noite (para suprimir o pico de ACTH que ocorrerá no início da manhã). Prefere-se o uso de corticoide de meia-vida longa para uma boa supressão do ACTH. Monitoram-se os efeitos colaterais, pelo risco de síndrome de Cushing exógena pela administração dos glicocorticoides. Hiperaldosteronismo familiar tipo 3 Realiza-se adrenalectomia bilateral. Carcinoma adrenal Realiza-se adrenalectomia unilateral via aberta com ou sem quimioterapia associada
FEOCROMOCITOMA E PARAGANGLIOMA
Definição Feocromocitoma: tumor originado das células cromafins da medula adrenal, que produz, armazena, secreta e metaboliza as catecolaminas Paraganglioma: tumor originado das células cromafins dos gânglios simpáticos extraadrenais (secretores de catecolaminas) ou dos gânglios parassimpáticos (não secretores de catecolaminas). A maioria dos paragangliomas tem origem cervical e não é secretora. Já
Nos feocromocitomas da síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) ocorre o mesmo padrão. Portanto, se o tumor secretar epinefrina, quase sempre ele será de localização adrenal (será um feocromocitoma, e não um paraganglioma). A catecol-orto-metiltransferase (COMT) é uma enzima que fica na membrana celular das células tumorais (mas também está presente difusamente em outros tecidos) e metaboliza grande parte das catecolaminas produzidas pelos tumores. Converte epinefrina em metanefrina e norepinefrina em normetanefrina pela O-metilação desses compostos. Já nos gânglios do sistema nervoso autônomo (SNA), as catecolaminas são convertidas em metanefrinas pela monoamina oxidase (MAO). Quadro clínico Efeitos cardiovasculares, metabólicos (lipólise, proteólise, glicólise, termogênese, cetose, gliconeogênese) e viscerais (broncodilatação, colelitíase, constipação intestinal) das catecolaminas: Assintomático (5 a 8%) Hipertensão arterial sistêmica (HAS): Sustentada: 50% Paroxística: 30% Normotensão: 10 a 20%: Não existe associação entre o valor da pressão arterial (PA) do paciente e os níveis de catecolaminas. O valor da PA vai depender da sensibilidade individual às catecolaminas, do down regulation de receptores, da hipovolemia, da produção de substâncias vasodilatadoras pelo tumor [p. ex., peptídio intestinal vasoativo (VIP)] e da participação ativa do SNA, pois a norepinefrina liberada pelos axônios dos neurônios simpáticos tem maior importância no controle da PA do que a epinefrina produzida na adrenal e liberada sistemicamente. Nos pacientes com feocromocitoma, o SNA fica repleto de norepinefrina porque há mais catecolaminas séricas para ele captar, e isso pode justificar as crises paroxísticas que ocorrem em alguns pacientes Retinopatia hipertensiva Palpitação, taquicardia, arritmia, morte súbita Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) hipertrófica ou dilatada Ansiedade, pânico e sensação de morte iminente Mãos e pés frios Dor torácica e epigástrica Dispneia Tremor Fadiga Sudorese e diaforese Depleção volêmica, desidratação [pela vasoconstrição periférica, causando aumento pressórico, inibição de hormônio antidiurético (ADH) e natriurese] Hipotensão ortostática (10 a 50%): secundária à depleção volêmica Eritrocitose (desidratação com hemoconcentração)
Cefaleia Palidez. Muito raramente pode ocorrer flushing (2 a 3%), por uma vasodilatação pósvasoconstrição Fenômeno de Raynaud, livedo reticular Intolerância a carboidratos, diabetes melito. A epinefrina é hiperglicemiante tanto pelos efeitos contrarregulatórios (aumento da gliconeogênese e glicogenólise) quanto por ação direta, inibindo a secreção de insulina e reduzindo a sensibilidade periférica da insulina Náuseas, vômito Constipação intestinal (por relaxamento da musculatura visceral mediado pela ação simpática) Colelitíase (pela atonia da vesícula mediada pela ação simpática) Febre Síndromes hormonais por secreção ectópica do feocromocitoma de hormônio liberador de corticotrofina (CRH), hormônio adrenocorticotrófico ou corticotrofina (ACTH), hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRH), proteína relacionada ao hormônio paratireóideo (PTHrp) VIP, ADH (feocromocitomas e paragangliomas podem secretar outros hormônios, além das catecolaminas com alguma frequência) Perda de peso Hipercalcemia (por PTHrp ou hiperparatireoidismo primário) Efeito de massa pelo tumor. As manifestações do feocromocitoma são mediadas mais pelas catecolaminas estocadas no sistema nervoso simpático do que pelas catecolaminas liberadas sistemicamente na circulação. Isso porque as terminações nervosas dos nervos simpáticos captam as catecolaminas circulantes e as armazenam. Qualquer estímulo simpático é capaz, então, de liberar abruptamente essas substâncias. Por esse motivo, as manifestações clínicas não têm correlação com o nível sérico de catecolaminas. Tumores pequenos (< 50 g) costumam ser mais sintomáticos do que os grandes porque liberam catecolaminas livres ainda não metabolizadas, normalmente cursam com aumento de catecolaminas séricas livres e concentrações baixas de metanefrinas urinárias. Já os tumores maiores costumam metabolizar as catecolaminas ainda dentro deles próprios, e por isso podem ser menos sintomáticos e cursar com baixos níveis de catecolaminas plasmáticas e altos níveis de metanefrinas urinárias. Tumores císticos muito grandes podem secretar e metabolizar as catecolaminas ainda dentro do tumor, liberando apenas as metanefrinas inativas para a circulação, manifestando-se por isso como feocromocitoma assintomático. Tríade clássica Sudorese, cefaleia e palpitações. Ocorrem em crises paroxísticas somente em 56% dos pacientes. Duram 15 a 20 min, mas podem variar de poucos minutos a horas, podem ser frequentes (várias vezes ao dia) ou ocasionais (mensais),
Componentes de NEM-2A, NEM-2B, VHL, paraganglioma familiar, neurofibromatose tipo 1. Diagnóstico Dosagem aumentada de catecolaminas e seus metabólitos (metanefrinas) no sangue e na urina. Os testes mais sensíveis e recomendados atualmente são as metanefrinas plasmáticas (padrão-ouro em sensibilidade) ou as metanefrinas urinárias fracionadas. Se disponíveis, recomenda-se que o screening bioquímico se inicie com essas dosagens. Para os casos em que o rastreio bioquímico tenha sido normal, mas a suspeita clínica desse tipo de tumor é alta, pode-se considerar sua repetição quando houver crise paroxística (coletando os exames logo após a crise). Devido à heterogeneidade do padrão secretor do feocromocitoma e à sua secreção episódica, preconiza-se que sejam feitos pelo menos dois testes em pelo menos duas ocasiões distintas. Medicamentos que podem aumentar os níveis sérico e urinário de catecolaminas e metanefrinas Antidepressivos tricíclicos, levodopa, antagonistas dopaminérgicos, anfetaminas, descongestionantes, catecolaminérgicos, buspirona, antipsicóticos, reserpina, clonidina, etanol, paracetamol, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), betabloqueadores e opioides. Esses fármacos devem ser suspensos de 7 a 14 dias antes da coleta. A idade avançada também aumenta as catecolaminas. ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE FEOCROMOCITOMA Etapa 1 | Avaliação bioquímica Dosagem de catecolaminas e metanefrinas em urina de 24 h. sugestivos de feocromocitoma os valores 2 vezes acima do limite superior da normalidade nos testes. Se estiverem elevadas, passa-se para a segunda fase do rastreio, com exames de imagem. Se normais, faz-se a confirmação com catecolaminas plasmáticas. Considera-se a repetição do teste após uma crise, em casos de pacientes com crises paroxísticas de sintomas. Dosagem de catecolaminas plasmáticas basais. Valores acima de 2.000 pg/ mℓ (somatório de todas as catecolaminas: epinefrina + norepinefrina + dopamina) confirmam feocromocitoma, enquanto valores < 500 pg/mℓ o excluem. Os valores intermediários devem ser mais bem avaliados com a realização de um teste dinâmico. Geralmente, a relação norepinefrina/epinefrina é 5:1.
Catecolaminas plasmáticas totais < 500 pg/mℓ: excluído feocromocitoma/paraganglioma Catecolaminas plasmáticas totais entre 500 e 1.000 pg/mℓ: faz-se o teste provocativo Catecolaminas plasmáticas totais entre 1.000 e 2.000 pg/mℓ: faz-se o teste supressivo Catecolaminas plasmáticas totais > 2.000 pg/mℓ: confirma-se o diagnóstico. Prossegue-se para o exame de imagem. Teste provocativo com glucagon. Administra-se glucagon 1 a 2 mg IV em bolus, seguido de coleta de catecolaminas plasmáticas nos tempos 0, 2, 4, 6, 8 e 10 min (ou 0, 1, 2 e 3 min). O glucagon causa um estímulo positivo sobre a secreção das catecolaminas. O resultado é positivo para feocromocitoma se as catecolaminas plasmáticas estiverem > 2.000 pg/mℓ em algum tempo ou aumento de 3 vezes o valor basal. Deve-se controlar bem a PA pelo risco de crise hipertensiva no teste. É contraindicado se a PA > 160/100 mmHg, e houver angina ou sintomas graves pela HAS. Teste de supressão com clonidina. Administra-se 0,3 mg de clonidina, via oral (VO), seguida de coleta de catecolaminas plasmáticas nos tempos 0, 60, 120 e 180 min. A clonidina causa redução na liberação das catecolaminas. O resultado é positivo para feocromocitoma se houver queda mínima das catecolaminas. O resultado será negativo para feocromocitoma se houver queda das catecolaminas para < 500 pg/mℓ ou queda de pelo menos 40% do valor basal. O teste é contraindicado em pacientes hipotensos ou desidratados, uma vez que a administração da clonidina causará queda adicional de PA. É muito raro em uma pessoa com feocromocitoma que as catecolaminas estejam persistentemente normais e precisem do teste de estímulo com glucagon. Geralmente a grande dúvida ocorre quanto aos falso-positivos, de modo que o teste supressivo com clonidina costuma ser bem mais utilizado na prática clínica do que o teste provocativo com glucagon. Dosagem de metanefrinas plasmáticas. Se essa dosagem estiver disponível, pode ser solicitada como primeira linha de investigação. Valores normais afastam feocromocitoma, enquanto valores 4 vezes acima do limite superior da normalidade confirmam o diagnóstico (podendo então se prosseguir para o exame de imagem). Valores aumentados entre 2 e 4 vezes o limite superior devem ser confirmados com catecolaminas e metanefrinas urinárias (se normais, dosam-se as catecolaminas plasmáticas também). As metanefrinas plasmáticas têm alto valor preditivo negativo e, por isso, são muito úteis para pacientes com quadro clínico pouco sugestivo ou quadro clínico silente, mas alto risco de feocromocitoma (p. ex., tumor adrenal com história familiar positiva). Portanto, se houver catecolaminas urinárias + metanefrinas urinárias aumentadas, catecolaminas plasmáticas aumentadas ou metanefrinas plasmáticas aumentadas, realiza-se exame de imagem. Em pacientes com disfunção renal pode ocorrer elevação das catecolaminas e metanefrinas séricas em até 2 a 3 vezes o valor de referência. Acima disso,
