Baixe Leucemias Mieloides: Diagnóstico, Tratamento e Neoplasias Mielodisplásicas e outras Notas de aula em PDF para Hematologia, somente na Docsity!
LEUCEMIAS
(conceitos gerais)
22/04/ Leucemia: plaquetopenia, aumento de células sanguíneas, câncer, transplante de medula óssea (TMO), medula óssea, pancitopenia Neoplasia hematológica: crescimento incoordenado das células, quimioterapia, mutações, perda de função (dos órgãos)
Leucemia/Neoplasia hematológica
Termo mais genérico, o termo mais correto é usar neoplasias hematológicas ● Sangue de paciente com leucemia aguda: maior presença da camada leucoplaquetária (mais células brancas) hematócrito diminuído (menos células vermelhas) células tumorais saiam da medula e voltem a popular órgãos como baço e fígado = em leucemias mieloides Definição Leucemia: doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos) Neoplasias hematológicas: originam-se na medula óssea e invadem o sangue periférico ** Linfoma: tumor de tecido sólido (órgãos linfoides e pode acabar invadindo a medula) NÃO VAI SER COMENTADO EM AULA ** Adaptações celulares ● Hiper ou hipotrofia ● Hiper ou hipoplasia ● Metaplasia ● Displasia ou neoplasia Crescimento alterado das células
- Localizados, autolimitados e reversíveis, caso isso não aconteça, gera neoplasia Para ser neoplasia precisa: Ter crescimento excessivo, incoordenado, autônomo, irreversível, tende à perda da diferenciação Qual a célula alterada que vai ser responsável por esse processo? R: na maioria dos casos, começa com alteração na célula-tronco hematopoiética - CTH (presente a medula óssea)
- célula-tronco: origina progenitores mieloide e linfóide, também se autorrenova
- controle do destino dessas células:
- fatores intrínsecos e extrínsecos
- influência do microambiente (estroma e matriz, interação célula-célula) Etapas da formação de neoplasia hematológica
- iniciação
- alteração genética
- pode ser limitado no local (SI detectam e eliminam, acontece o tempo todo no organismo) ou não
- promoção
- fatores que promovem proliferação clonal
- progresso
- sobrevida aumentada (vantagem proliferativa)
- apoptose alterada ● Proto-oncogênese (gene chaves no controle do destino da células, estão trabalhando normalmente = suprimem tumores,
reparam DNA) Oncogênese (surge após mutação/alteração do proto-oncogene O processo de multiplicação e diferenciação está alterado em virtude da falha nos mecanismos:
- sinalização celular, proliferação e morte
- Proto-oncogenes-EX: Reguladores da apoptose (BCL-2, ...) Tirosinoquinases (BCR-ABL, JAK2, ...) Genes supressores de tumor (controle ciclo celular, ex: p53) As células do câncer diferem das células normais pela ausência de resposta aos mecanismos regulatórios da proliferação, apoptose e senescência celular surge por mudanças genéticas e epigenéticas
- 95% = alterações em células somáticas (não passa geneticamente)
- alguns casos = alterações genéticas hereditárias que favorecem neoplasias Mecanismos para surgimento de neoplasias ● Alterações Cromossômicas Estruturais
- mutações
- alterações cromossômicas numéricas como: hipodiplóides, hiperdiplóides, aneuploise ● Epigenética
- não esta diretamente no DNA, mas sim em funções ao redor do material genético (ex: metilação ou não de histonas, fita mais aberta ou fechada) Manifestações clínicas – Leucemias
- alteração de célula-tronco hematopoiética
- adquire vantagem proliferativa
- suprime a hematopoese normal
- NÃO TEM leucocitose sempre TRÍADE LEUCÊMICA (LEUCEMIAS AGUDAS
- Neutropenia (aumento de células, mas não os maduros) = LEUCEMIA AGUDA
- aumento de células jovens/blastos
- infecções de repetição
- Anemia: clone maligno atrapalha a função das células normais
- Plaquetopenia/Trombocitopenia: leucemia aguda sangramento é sinal de alerta
- petéquias
- equimoses
- hematomas
- sangramento gengival
- epistaxe
- febre, dor nos ossos, perda de peso, sangramento
- hepatoesplenomegalia: anemia mieloides Fatores de risco para Leucemia ● Tabagismo ● Contato com substâncias químicas: benzeno, formaldeído (produção de borracha, agrotóxicos, solventes) ● Raio-X e Gama ● Quimioterapia (tratamento de câncer e doenças autoimunes) ● Outras doenças (síndrome de Down, outras doenças hereditárias e outras doenças hematológicas Classificações das Leucemias Critérios que a OMS considera para classificar as leucemias:
- critérios clínicos
- morfológicos
- imunofenotípicos
- genéticos
- características específicas de cada subtipo Pode ser:
- Mieloide: 1.1. Mieloide aguda (>20% blasto)
Classificação de SMD A partir dela define prognóstico (usam score diagnóstico) e tratamento São classificadas com base em: ● Hemograma ● Aspectos morfológicos ● Número de blastos no sangue e na medula óssea ● citogenética Classificação OMS 2022:
- SMD com anormalidade genética definida
- SMD, definida morfologicamente Cariótipo ● Anormalidades citogenéticas (50-60% dos pacientes) ● Relação com prognóstico Achados laboratoriais nos paciente com SMD ● Citopenias inexplicada e persistentes (1, 2 ou 3) + displasias SV: eritroblastos macrocíticos ou dimórficos, às vezes hipocrômicos; eritroblastos; queda de reticulócitos SB: granulócitos hipogranulares, pseudo-Pelger-Huet, figuras da apoptose, assincronia maturativa; monócitos displásicos; aparecimento de blastos SP: macroplaquetas ● Biópsia de medula óssea: Hipercelular com presença de displasia ● Mielograma: Neutrófilos hipogranulares, hiposegmentados; sideroblasto em anel (depósito de ferro ao redor do núcleo) ● Megacariócitos displásicos: pequenos e não multilobulados Tratamento ● Pacientes de baixo risco:
- <5% blasto na medula óssea, com somente 1 citopenia e citogenética favorável nenhum tratamento ou administração de fatores de crescimento (ex: EPO) ou transfusão ● Paciente de alto risco:
- lenalidomina (remédio), terapia imunossupressiva, quimioterapia, inibidores de DNA metiltransferase, transplante de CTH, apenas suporte geral, quimioterapia com agente único
LEUCEMIA MIELOIDE
CRÔNICA
● Cromossomo 22, ou Filadélfia ● Maioria são homens entre 40 - 60 anos ● A maioria das leucemias não se sabe a causa, tem alguns componentes hereditárias que podem ajudar no desenvolvimento, mas é uma doença primária ● Foi visto relação em maior incidência quando há maior exposição a radiação Alteração Genética recorrente é uma alteração genética de translocação, troca entre o cromossomo 9 com o 22, um dos cromossomos 22 fica encurtado, levando assim ao Gene de fusão BCR::ABL - Ativação Constitutiva O gene ABL, codificar uma tirosinaquinase, que faz sinalização na célula mieloide envolvida em proliferação, no entanto, a fusão leva a função descontrolada dessa proteína, ativação constitutiva, independente de estímulo ela está sempre ativada Definição
● Defeito na célula-tronco hematopoética ● Maior proliferação e menor apoptose, maior número de células ● Crônica = mantém maturação ● Blastos <20% ● Predomínio de células maduras com aparecimento de precursores (Não escalonado) Fisiopatologia Translocação leva ao gene BCR-ABL, muda a função de uma tirosinaquinase, envolvida na proliferação, assim aumenta a proliferação, diminui a apoptose, diminui a migração O fato de ele proliferar muito e não morrer, leva a célula a possibilidade de mais alterações genéticas, podendo levar a uma progressão, uma fase acelerada ou fase blástica, levando a leucemia aguda Manifestações Clínicas Fase Crônica ● Cansaço ● Anorexia ● Dor abdominal ● Sudorese ● Perda de peso ● Febre ● Sangramento ● Achados o Anemias - Hematócrito vai estar diminuído o Leucocistase - Estase sanguínea, diminuição do fluxo por causa da viscosidade o Esplenomegalia - As células-tronco vão parar no fígado e no baço e voltar a hematopoese extramedular Fases das manifestações Clínicas Fase Crônica Fase Acelerada ● Leucocitose com predomínio dos granulócitos maduros e aparecimento de precursores ● Mais basófilos ● Mais promielócitos ● Trombocitopenia ● Anemia ● Febre ● Esplenomegalia ● Menor resposta à terapia Diagnóstico LMC ● Exame Clínico ● Hemograma Completo diferencial ● Mielograma - Avaliação morfológica a e citogenética convencional (Clássica e se precisar o FISH) ● PCR qualitativo (Convencional) para determinar o tipo de transcrito BCR-ABL e possibilitar monitoramento depois por PCR quantitativo (tempo real) ● Outros exames bioquímicos
o Presença da mutação JAK2V617F ou utra mutação similar (JAK exon12) ● Critérios Menores o Biópsia de medula óssea hipercelular (panmielose), destacada proliferação eritroide, megacariocítica e granulocítica o Níveis de eritropoetina sérica abaixo dos valores de normalidade o formação de colonias eritroides endógenos in vitro ● Diagnóstico: 2 maiores e 1 menor, ou 1 maior e 2 menores Diferença entre a Policitemia secundária (PS) = É caracterizada pelo aumento do número de eritrócitos circulantes e da massa eritrocitária em resposta a estimulação da medula óssea pela eritropoetina (EPO) ou o funcionamento anormal de receptor mutante de EPO Sintomas ● Eritromelalgia, palma das mãos vermelhas ● Dor de cabeça ● Prurido Tratamento
- Flebotomia - Tirar o sangue
- Hidroxiuréira
- Interferon-alfa
- Ruxolitinib - Inibidor da JAK
- Clorambucil e Busulfan - raramente
- Aspirina em baixas doses (<100 mg) Trombocitemia Essencial ● Maior número de plaquetas ● Alterações qualitativas (morfológicas) na linhagem megacariocítica ● Complicações vasculares - maior risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar Quadro clínico variável ● ⅓ Assintomáticos ● Quadro hemorrágico, esplenomegalia, sintomas como síncope, dor torácica atípica, distúrbios visuais ● Esplenomegalia ● Progressão para MF ou LMA ● Complicações vasculares -maior risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar ● Critérios Maiores o Contagem de Plaquetas > 450.000/uL o MO: Proliferação de Megacariócitos - aumento do número e do tamanho aumento, sem alteração da granulopoiese o Sem critérios para LMC, PV, SMD e MF o Positivo para JAK, CLAR, MPL mutação Diagnóstico Diferencial Fazer diagnóstico diferencial de trombocitemias reacionais Tratamento ● Sem tratamento se não tiver complicações ● Hidroxiuréia ● Interferon-alfa ● Anagrelide
Mielofibrose Primária Hiperplasia de megacariócitos e monócitos que liberam fatores de crescimento - fibrose da MO ● Fase inicial - Maior células ● Com progressão da fibrose ● Anemia ● Leucopenia ● Plaquetopenia ● Podem progredir para LMA ● Menor tempo de sobrevida Presença de Dacriócitos e Leucoeritroblastose é característico ● Critérios Maiores o Achado de proliferação de megacariócitos o Não preencher critério para LMC o Presença de mutação JAK ● Critérios Menores o Anemia sem outra comorbidade Tratamento ● Eritropoetina ● Prednisona ● Danazol ● Talidomida, Lenalidomida, Pomalidomida ● Ruxolitinibe
LEUCEMIA MIELOIDE
AGUDA
06/05/ ● Vai falar sobre alterações genéticas ● Dentro da LMA existem várias subpopulações que são vistas por técnicas ● Sintomas: cansaço, fadiga, fraqueza, desmaio (hemoglobina estava muito baixa anemia com neutropenia e plaquetopenia) ● Presença de blastos no hemograma e fazer o mielograma para confirmar o diagnóstico ● Existem diversos subtipos ● Tratamento: quimioterapia (BEM FORTE) e após, transplante de medula óssea ● Para transplantar, o paciente precisa ser compatível com o doador ● Transplante = coleta da medula óssea do doador ela vai ser infundida na corrente sanguínea as células-tronco vão ir para a medula através do processo de ROAMING ● Na LMA, não tem como fazer transplante autólogo (porque as células-tronco já estão afetadas) para fazer o autólogo, as CT’s precisam estar saudáveis Epidemiologia ● 80% dos casos de leucemia são do tipo LMA ● Mais prevalente/incidente em pacientes com idade avançada ● Bastante importante na infância 80% são linfoblásticas agudas // 20% são mieloides agudas
- mutações em cerca de 25-30% dos pacientes com LMA
- associada com altas contagens de leucócito, menor sobrevida Anormalidades cromossômicas recorrentes mais frequentes AML1-ETO (leucemia mieloide aguda em inglês) também chamada de RUNX1-ETO Gene de fusão = surgimento de genes que não existiam surgem com a troca de fragmentos de cromossomos (ex. uma parte do 8 vai para o 21 e vice-versa t(8;21) AML1-ETO
- anormalidade citogenética características distintas ● Morfologia específica ● Imunofenótipo específico ● Mutações cooperantes recorrentes
- LMA com esse gene envolvido, possuem melhor prognóstico com quimioterapia seguida de consolidação com (CBF-alfa)
- é um fator de transcrição que se liga a região promotora dos genes alvo (genes envolvidos na diferenciação das células mieloides)
- liga-se na região promotora do gene com outras proteínas, para funcionar precisa do CBF-beta AML normal
- o ETO liga-se ao CBF-beta, não vai abrir a fita e não vai acontecer a transcrição dos genes (repressão da expressão dos genes importantes para a maturação das células mieloides), HDACs deacetila as histonas (deacetiltransferase) AML1-ETO t(15;17) PML-RARα (“rara” = receptor de ácido retinóico)
- anormalidade citogenética características distintas
- doença que corresponde a 20% das LMA
- se não tratada, extremamente maligna por ter rápida evolução e espontaneidade
- RARa (gene selvagem) = ATIVADOR de transcrição
- PML (gene leucemia-promielócito (cr 15)
- a junção dos 2 genes = vai surgir um gene de fusão REPRESSOR da transcrição PML-RARa presente na: LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA ● T(15;17) ● Baixa contagens leucócitos ● Promielócito anormal com grânulos ● Bastonete de Auer ● Célula de Fagot = célula cheia de bastonetes de Auer ● Variante hipogranular (variante do subtipo) = cél ● Tratamento da LPA = ácido retinóico e trióxido de arsênio = leva a degradação do PML-RARa causando a retirada da repressão (derepressão = volta da ativação) que vai levar à volta da diferenciação dos promielócitos Classificação da LMA Dois grandes grupos:
- LMA com anormalidade genética conhecida recorrentes
- LMA definida pela diferenciação Pode ser de qualquer linhagem celular (mieloide) Achados laboratoriais da LMA ● Leucitose ● Tríade leucêmica: anemia + trombocitopenia + neutropenia Importância da classificação ● Diagnóstico ● Terapia ● Prognóstico ● Consenso Diagnóstico ● Hemograma ● Mielograma ● Citometria de fluxo ● Citogenética ● Alterações genéticas e epigenéticas – PCR, NGS Monitoramento da doença residual mínima (DRM) na LMA Técnicas essenciais: ● Por PCR ou citometria de fluxo dá para ver se existem ainda clones presentes ● Por NGS, ve com bastante resolução se há algum clone leucêmico que ficou escondido que vai levar ao surgimento de subclones Tratamento ● Transplante de medula óssea ● Agentes hipemetilantes (ex. azacitidina) ● Inibidores de BCL-2 (proteína anti-apoptótica) ● Inibidores de FLT3 (medicamentos) ● Anticorpos monoclonais = o anticorpo reconhece a célula e vai induzir para que o medicamento seja inserido ● CAR-T cells (células T receptores quiméricos de antígeno) (CARs) – imunoterapia Se tiver suspeita de LPA:
- contagem de leucócitos fora do VR
- queda de plaquetas
- coagulopatias ou hemorragias, promielócitos com bastonete de Auer
- imunofenotipagem CD33 e CD13 positivos e CD34, CD11b, CD117, HLA-DR negativos/baixos Vai fazer:
- inicia ATRA
- mantém plaqueta acima de 30 mil
- controla outros parâmetros da hemostasia NEOPLASIAS LINFÓIDES 08/05/ ● Atinge células da linhagem linfoide ● Aguda (>20% de blastos) ou crônica (<20% de blastos) ● Leucemia Linfoblástica Aguda: Tipos: - LLA-B com anormalidades genéticas recorrentes - LLA-B não especificada - LLA-T ● Leucemias Linfoides Crônicas (<20% blastos) - LLC é um subtipo das leucemias linfoides crônicas
- citometria de fluxo – imunofenotipagem (fala se é ou não um linfoblasto, em qual fase de maturação está)
- testes citogenéticos
- exame do licor, exames radiológicos, entre outros ● Achados morfológicos ● Imunofenotipagem
- coloca os anticorpos (com vários marcadores e passa pelo citometro de fluxo Prognóstico da LLA-B ● Idade e WBC ( White Blood Cells ) ● Anormalidades genéticas ● Como o paciente está respondendo ao tratamento Tratamento ● Vai ser baseado no risco, em geral, vai ser por quimioterapia ● Após atingir a resposta completa da quimioterapia vai ter 2 opções: ficar só na quimio ou fazer transplante de medula ósse ● Imunoterapia
- Anti-CD22 = Epratuzumb, etc
- Anti CD20 = Rituximabe, Ofatumumab
- Anti CD19 = internaliza Na linfoide, a imunoterapia tem maior evolução pelo conhecimento que se tem sobre os marcadores dos linfócitos CAR-T cells: criam receptor quimérico no linfócito T para ver se a célula tumoral vai ter um antígeno específico e vai fazer com que o linfócito T crie receptor específico para esse antígeno assim reconhecendo e levando à morte das células tumorais
Neoplasias Linfoides Crônicas
● Pode ser de célula B ou célula T ● Ocorre mais em indivíduos idosos Aspectos gerais ● Origem = células maduras periféricas ● Conjunto de várias doenças caracterizadas por acúmulo de linfócitos no sangue periférico
Leucemia Linfocítica Crônica
(LLC)
● mais comum em adultos (30%) ● relação com hereditariedade ● idade média ao diagnóstico: 61 anos Aspectos clínicos ● assintomáticos ● sinais e sintomas:
- fadiga
- esplenomegalia discreta a moderada
- linfoadenopatia = aumento simétrico dos linfonodos (dos dois lados)
- infecções
- petéquias, equimoses, púrpura ● imunossupressor = pode causar anemia hemolítica autoimune Diagnóstico ● hemograma (MUITO IMPORTANTE)
- na extensão de sangue periférico vai ver:
Aumento de linfócitos pequenos, citoplasma escasso, núcleo redondo com cromatina hipercondensada Trombocitopenia Linfocitose absoluta (>5000mm3) por 3 meses Leucocitose Pode ter alteração de morfologia Presença de muitas SOMBRAS NUCLEARES (linfócitos frágeis em excesso, eles se rompem) Se tiver diagnóstico = sombras nucleares passam a ser denominada “sombras de Gumprecht” ● não é necessário que se faça biópsia Diagnóstico ● Imunofenotipagem ● Biópsia de medula óssea (NÃO RECOMENDADA) = apenas em caso de não reação ao tratamento, estudos clínicos, presença de citopenias persistente após o tratamento, etc. ● Teste de Coombs = verifica se as hemácias estão sensibilizadas aos anticorpos coloca anti hemoglobina humana (anti0 e ela vai detectar se as hemácias já tem anticorpos ● Citogenética Fisiopatologia ● A célula tumoral é um linfócito B relativamente maduro, com fraca expressão de IgM ou IgD de superfície ● Se acumulam no SP, MO, fígado, baço, linfonodos redução da apoptose (disparo de proteínas anti-apoptóticas resistência a sinais proapoptóticos) ● Diversas alterações genéticas, epigenéticas e de microambiente
- receptor de célula B é crucial na LLC = rearranjo de IGHV x expansão clonal
- ativação do BCR = vias PI3K/AKT Tratamento ● Apenas se o paciente preencher critérios (escore de risco)
Leucemia das Células Pilosas
(Tricoleucemia)
● Neoplasia clonal de célula B muito rara ● Idade média: 50 anos (80% homem) ● Relação 4:1 (homem:mulher) ● Astenia, hemorragia, fraqueza ● Hemograma (presença de linfócitos Hairy Cells e imunofenotipagem (para confirmação)
Leucemia de linfócitos grandes e
granulares
● Linfocitose ● Doença de célula T
