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DOENCA DE PAGET
✤ Distúrbio localizado do remodelamento ósseo que afeta extensas áreas não contíguas do
esqueleto. O processo é iniciado por uma reabsorção hiperativa do osso osteoclástico, acompanhada por um aumento compensatório na formação de osso novo osteoblástico, resultando em um mosaico estruturamente organizado de osso reticulado e lamelar.
✤ O osso pagético é expandido, menos compacto e mais vascular; por conseguinte, é mais
suscetível a deformidades e fraturas.
✤ Apesar de a maioria dos pacientes ser assintomática, não é rara a ocorrência de sintomas
que resultam diretamente do acometimento ósseo (dor óssea, artrite secundária, fraturas) ou secundariamente da expansão do osso, causando compressão do tecido neural circundante.
✤ É a doença óssea mais frequente depois da osteoporose. Sua prevalência aumenta com a
idade, sendo um pouco mais comum em homens. Raramente é diagnosticada antes dos 50 anos. No Brasil, a maioria dos casos é proveniente de Recife, provavelmente em razão dos ancestrais holandeses nessa população, e de Florianópolis, no sul do país. EPIDEMIOLOGIA
✤ É desconhecida, mas há evidências tanto genéticas quanto virais. Uma história familiar
positiva é encontrada em 15-25% dos pacientes e, quando presente, eleva 7- 10x a prevalência entre parentes de 1° grau.
✤ Na maioria das famílias, existe um padrão de herança autossômica dominante. O gene mais
importante para o desenvolvimento da doença é o sequestosoma 1 (SQSTM1), presente no cromossomo 5q35. Ele codifica a proteína p62, envolvida na sinalização do NFcapaB e na regulação, diferenciação e atividade dos osteoclastos.
✤ Mutações no SQSTM1 foram documentadas em 20-50% das formas familiais da doença de
Paget e 5-20% das formas esporádicas. Outros genes relacionados aos osteoclastos foram associados à doença, como CSF1, OPTN, TNFRSF11A, TM7SF4 e RIN3.
✤ Há evidências de um componente ambiental na suscetibilidade. Infecções virais parecem
ser potenciais triggers. Algumas publicações relataram a detecção de mRNA ou proteína do vírus do sarampo (paramixovírus), vírus da cinomose canina ou vírus sincicial respiratório em osteoclastos de pacientes com doença de Paget. No entanto, outros estudos não detectaram. FISIOPATOLOGIA
✤ A principal anormalidade é o aumento no número e na atividade dos osteoclastos. Seu
número aumenta 10- 100x e também possuem um número maior de núcleos (até 100, em comparação com 3-5 núcleos no osteoclasto normal).
✤ Os osteoclastos hiperativos podem gerar um aumento de 7x nas superfícies reabsortivas e
uma velocidade de erosão de 9 microg/dia (normal é de 1).
✤ Foram identificadas várias causas para esse aumento do número e da atividade:
✓Os precursores osteoclásticos são hipersensíveis à 1,25(OH)2D3; ✓Os osteoclastos são hiperresponsivos ao RANKL (fator estimulador dos osteoclastos); ✓As células estromais da medula óssea das lesões pagéticas exibem maior expressão de RANKL; ✓O recrutamento dos precursores dos osteoclastos é aumentado pela IL-6, cujos níveis são mais altos na doença de Paget ativa e cuja expressão é mais acentuada nos osteoclastos pagéticos; ✓A expressão do proto-oncogene c-fos, que acelera a atividade osteoclástica, é aumentada, e ✓O oncogene antiapoptótico Bcl-2 no osso pagético exibe uma expressão mais acentuada.
✤ Numerosos osteoblastos são recrutados para os locais de reabsorção e produzem grandes
quantidades de matriz de osso novo.
✤ Como resultado, a renovação óssea é alta, e a massa óssea é normal ou aumentada, em
vez de reduzida, a não ser que exista deficiência concomitante de cálcio e/ou de vitamina D.
✤ O aspecto mais característico da doença é uma reabsorção óssea aumentada,
acompanhada por formação acelerada do osso. Uma fase osteolítica inicial envolve reabsorção proeminente e hipervascularização.
✤ Ao exame radiográfico, isso se manifesta como uma cunha lítica expansiva, ou lesão em
“chama de vela”. A segunda fase é um período de formação e reabsorção ósseas muito ativas que substituem o osso lamelar normal por osso imaturo (reticulado).
✤ O tecido conectivo fibroso pode substituir a medula óssea normal. Na fase esclerótica final,
a reabsorção óssea declina progressivamente e produz um osso pagético ou em mosaico duro, denso e menos vascularizado, que representa a denominada fase de exaustão da doença de Paget. Todas as 3 fases podem estar presentes ao mesmo tempo em locais esqueléticos diferentes. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
✤ Com frequência é estabelecido em pacientes assintomáticos devido à detecção de níveis
elevados de ALP nos exames de rotina da bioquímica do sangue, ou devido a uma anormalidade em uma radiografia óssea obtida para outra indicação. As áreas esqueléticas envolvidas mais comumente são: pelve, corpos vertebrais, crânio, fêmur e tíbia.
✤ O sintoma inicial mais comum é a dor, que pode resultar de aumento da vascularização
óssea, de lesões líticas expandidas, fraturas, arqueamento ou outras deformidades.
✤ O arqueamento do fêmur ou da tíbia acarreta anormalidades da marcha e produz estresses
mecânicos anormais com osteoartrite secundária das articulações do quadril ou do joelho. O arqueamento dos ossos longos causa também dor nos membros por distensão dos músculos que se inserem no osso amolecido.
✤ A dor nas costas resulta de vértebras pagéticas aumentadas, fraturas por compressão
vertebral, estenose vertebral, alterações degenerativas das articulações e mecânica corporal alterada, com cifose e inclinação anterógrada do segmento superior do dorso. Raramente, a compressão da medula espinal pode resultar do aumento de volume do osso ou da Sd. do roubo vascular.
✤ O acometimento do crânio pode causar cefaleias, aumento simétrico ou assimétrico dos
ossos parietais ou frontais (bossa frontal) e aumento do tamanho da cabeça. A expansão craniana pode estreitar os forames cranianos e causar complicações neurológicas, incluindo perda auditiva secundária ao dano do N. coclear devido ao acometimento do osso temporal, paralisias de nervos cranianos e amolecimento da base do crânio (platibasia), com o risco de compressão do tronco encefálico.
✤ O acometimento dos ossos faciais pode causar deformidade facial, queda dos dentes e
outras condições odontológicas e, raramente, compressão da via respiratória.
✤ As fraturas são complicações sérias e ocorrem nos ossos longos em áreas de lesões líticas
ativas ou expansivas. Os locais comuns são a diáfise femoral e as regiões subtrocantéricas. As neoplasias com origem no osso pagético são raras (< 0,5%).
✤ A incidência de sarcoma está diminuindo, possivelmente por causa do tratamento mais
efetivo e precoce com antirreabsortivos. A maioria dos tumores é representada por osteossarcomas, que se manifestam com dor recente em uma lesão pagética de longa duração.
✤ Os tumores de células gigantes benignos ricos em osteoclastos podem ter origem em áreas
adjacentes ao osso pagético e respondem à terapia com glicocorticoides.
✤ As complicações cardiovasculares podem ocorrer nos com acometimento de grandes
porções (15-35%) do esqueleto e alto grau de atividade da doença (ALP 4x > normal). A extensa derivação arteriovenosa (shunts) e os grandes aumentos no fluxo sanguíneo através do osso pagético vascularizado dão origem a um estado de alto débito e aumento de volume do coração.
✤ Entretanto, a IC de alto débito é relativamente rara e instala-se nos pacientes com alguma
patologia cardíaca concomitante. Além disso, estenose aórtica calcificada e calcificações vasculares difusas já foram associadas à doença de Paget.
bifosfonatos quando a reabsorção óssea é suprimida rapidamente e a formação ativa do osso prossegue. Por conseguinte, a ingestão adequada de cálcio e de vitamina D deve ser instituída antes dos bifosfonatos. TRATAMENTO
✤ A terapia farmacológica está indicada para: controlar os sintomas da doença ativa; reduzir
o fluxo sanguíneo local e minimizar a perda sanguínea operatória nos pacientes que precisam se submeter a uma cirurgia em uma área pagética ativa; reduzir a hipercalciúria que pode ocorrer durante a hospitalização; para minorar o risco de complicações quando a atividade da doença é alta (ALP elevada) e o local de acometimento envolve ossos que participam na sustentação do peso corporal, áreas adjacentes às grandes articulações, corpos vertebrais e o crânio.
✤ Parece provável que a restauração da arquitetura normal do osso após a supressão da
atividade pagética irá prevenir a ocorrência de deformidades e complicações adicionais.
✤ Os agentes aprovados suprimem os ritmos altos de reabsorção óssea e reduzem as altas
taxas de formação óssea. Assim, os padrões estruturais pagéticos são substituídos por um osso esponjoso ou lamelar mais normal. A renovação óssea reduzida pode ser vista por um declínio da ALP sérica e dos marcadores urinários ou séricos da reabsorção (N-telopeptídeo, C- telopeptídeo).
✤ O etidronato raramente é usado hoje, visto que as doses necessárias para suprimir a
reabsorção óssea podem prejudicar a mineralização, exigindo que o fármaco seja administrado durante um período de 6 meses no máximo, seguido por um período de 6 meses sem uso.
✤ Os bifosfonatos orais de segunda geração, tiludronato, alendronato e risedronato, são mais
potentes e induzem remissão mais prolongada com uma dose mais baixa. Devem ser tomados em jejum pela manhã e seguidos pela manutenção da postura ereta sem alimentos, líquidos ou outros medicamentos por 30 a 60 minutos.
✤ Nos pacientes com alto remodelamento ósseo, a vitamina D e o cálcio devem ser
administrados para prevenir a hipocalcemia e o hiperparatireoidismo secundário.
✤ Os bifosfonatos não devem ser usados em pacientes com lesão renal (TFG < 35 mL/min).
