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1. Introdução aos Anestésicos Gerais
● Definição e Objetivos da Anestesia Geral: A anestesia geral é um estado induzido por fármacos caracterizado por: ○ Inconsciência: Perda da consciência e da capacidade de resposta a estímulos externos. ○ Amnésia: Perda da memória dos eventos durante o período anestésico. ○ Analgesia: Ausência de resposta à dor. ○ Relaxamento Muscular/Imobilidade: Supressão dos reflexos motores e tônus muscular, facilitando a intervenção cirúrgica. ○ Bloqueio de Reflexos Autonômicos: Controle das respostas hemodinâmicas e outras respostas autonômicas a estímulos nocivos. ● Breve Histórico: A busca por aliviar a dor cirúrgica é antiga. Em 1846, William T.G. Morton demonstrou publicamente a anestesia com éter sulfúrico, um marco que revolucionou a cirurgia. Desde então, diversos agentes foram desenvolvidos, buscando maior eficácia, segurança e melhor perfil farmacocinético. ● O Conceito de Anestesia Balanceada: Raramente um único anestésico consegue atingir todos os objetivos da anestesia geral de forma ideal e segura em doses toleráveis. A anestesia balanceada é a prática comum de utilizar uma combinação de fármacos (inalatórios, intravenosos, opioides, bloqueadores neuromusculares) para alcançar os componentes desejados da anestesia, permitindo o uso de doses menores de cada agente e, consequentemente, minimizando seus efeitos adversos.
2. Farmacodinâmica dos Anestésicos Gerais
● Mecanismos de Ação: Apesar de décadas de pesquisa, o mecanismo exato de como os anestésicos gerais produzem o estado anestésico ainda não é completamente elucidado e é provavelmente multifatorial. As teorias atuais focam na modulação de proteínas-alvo específicas na membrana neuronal, principalmente canais iônicos: ○ Potencialização da Neurotransmissão Inibitória: ■ Receptores GABA: A maioria dos anestésicos (barbitúricos, benzodiazepínicos, propofol, etomidato, anestésicos inalatórios halogenados) aumenta a atividade do ácido gama-aminobutírico (GABA) em seus receptores GABA. Isso leva a um aumento da condutância de íons cloreto para dentro do neurônio, hiperpolarizando a célula e diminuindo a excitabilidade neuronal. ○ Inibição da Neurotransmissão Excitatória: ■ Receptores de Glutamato (NMDA): Agentes como cetamina, óxido nitroso e, em menor grau, alguns halogenados, inibem os receptores N- metil-D-aspartato (NMDA), que são ativados pelo principal neurotransmissor excitatório, o glutamato. ■ Outros Receptores Excitatórios: Receptores nicotínicos de acetilcolina e receptores de serotonina também podem ser alvos. ○ Modulação de Canais de Potássio: Alguns anestésicos ativam canais de potássio de dois poros, levando à hiperpolarização neuronal e redução da liberação de neurotransmissores.
○ Inibição de Canais de Sódio Dependentes de Voltagem: Em altas concentrações, alguns anestésicos podem bloquear esses canais, contribuindo para a supressão da atividade neuronal. ● Acredita-se que os anestésicos atuem em múltiplas regiões do sistema nervoso central (SNC), incluindo o córtex cerebral (inconsciência, amnésia), tálamo (relé sensorial), sistema ativador reticular ascendente (consciência), hipocampo (memória) e medula espinhal (imobilidade, analgesia). ● Efeitos nos Sistemas Orgânicos: ○ Sistema Nervoso Central (SNC): ■ Depressão global e reversível da função do SNC. ■ Redução da taxa metabólica cerebral de oxigênio, com exceção da cetamina que pode aumentá-la. ■ Alterações no fluxo sanguíneo cerebral (FSC): a maioria dos halogenados causa vasodilatação cerebral, podendo aumentar o FSC e a pressão intracraniana (PIC), especialmente se a pressão arterial média (PAM) não for mantida. O propofol, barbitúricos e etomidato tendem a diminuir o FSC e a PIC. ■ Efeitos neuroprotetores são controversos e dependem do agente e do contexto clínico. ■ Potencial para atividade epileptiforme com alguns agentes em certas situações (ex: enflurano em altas doses, sevoflurano em indução rápida em crianças, etomidato). ○ Sistema Cardiovascular: ■ Depressão Miocárdica: A maioria dos anestésicos inalatórios e intravenosos (exceto cetamina e, em menor grau, etomidato) causa depressão da contratilidade miocárdica dose-dependente. ■ Vasodilatação Periférica: Comum com anestésicos inalatórios e propofol, levando à redução da resistência vascular sistêmica (RVS) e da pressão arterial. ■ Frequência Cardíaca (FC): Variável. Isoflurano e desflurano podem aumentar a FC por estímulo simpático reflexo ou ação direta. Sevoflurano tem efeito mínimo. Propofol e opioides tendem a diminuir a FC. A cetamina geralmente aumenta a FC e a PA. ■ Débito Cardíaco (DC): Pode diminuir devido à depressão miocárdica e/ou redução do retorno venoso (pela vasodilatação). ■ Sensibilização do Miocárdio a Catecolaminas: O halotano (raramente usado hoje) notavelmente sensibiliza o miocárdio aos efeitos arritmogênicos das catecolaminas. Os agentes mais novos têm menor propensão a isso. ○ Sistema Respiratório: ■ Depressão Respiratória: Quase todos os anestésicos gerais causam depressão ventilatória dose-dependente, caracterizada por diminuição do volume corrente e/ou da frequência respiratória. ■ Redução da Resposta à Hipóxia e Hipercapnia: Os quimiorreceptores centrais e periféricos tornam-se menos sensíveis, diminuindo o estímulo ventilatório. ■ Broncodilatação: Muitos anestésicos inalatórios (especialmente sevoflurano e halotano) e a cetamina são broncodilatadores, o que pode ser benéfico em pacientes com asma ou DPOC. O desflurano
■ Sangue/Gás: Indica a afinidade do anestésico pelo sangue em relação ao gás alveolar. Anestésicos com baixa solubilidade (ex: desflurano, óxido nitroso, sevoflurano) têm lambda_s/g baixo, o que significa que o sangue rapidamente se satura e a P_A aumenta rapidamente, levando a uma indução e despertar rápidos. Anestésicos com alta solubilidade (ex: halotano) têm lambda_s/g alto, o sangue "absorve" mais anestésico, retardando o aumento da P_A e levando a uma indução e despertar lentos. ■ Tecido/Sangue: Influencia a captação pelos tecidos. Tecidos altamente perfundidos (cérebro, coração, rins, fígado – "grupo rico em vasos") captam o anestésico rapidamente. Músculos e pele (perfusão intermediária) captam mais lentamente, e o tecido adiposo (baixa perfusão, alta lipossolubilidade) capta lentamente, mas pode servir como um reservatório, prolongando o despertar após anestesias longas com agentes lipossolúveis. ■ Débito Cardíaco (DC): ■ Um DC alto remove mais anestésico dos alvéolos para o sangue, diminuindo a taxa de elevação da P_A e retardando a indução, especialmente para agentes mais solúveis. ■ Um DC baixo acelera a indução, pois menos anestésico é removido do alvéolo. ■ Gradiente de Pressão Parcial Alvéolo-Venosa (Gradiente P_A −P_v): Representa a captação tecidual. No início da anestesia, esse gradiente é grande. Com o tempo, os tecidos se saturam, o gradiente diminui e a P_A se aproxima mais da P_I. ○ Concentração Alveolar Mínima (CAM): ■ É a concentração alveolar de um anestésico inalatório, a 1 atmosfera, que impede o movimento em 50% dos pacientes expostos a um estímulo cirúrgico padronizado (incisão na pele). ■ É uma medida da potência do anestésico inalatório (quanto menor a CAM, mais potente o anestésico). ■ A CAM é aditiva: 0,5 CAM de um agente + 0,5 CAM de outro agente approx 1 CAM. ■ Fatores que Aumentam a CAM (necessidade de mais anestésico): Hipertermia, uso crônico de álcool, hipernatremia, neurotransmissores elevados (ex: anfetaminas). ■ Fatores que Diminuem a CAM (necessidade de menos anestésico): Hipotermia, idade avançada, gravidez, uso agudo de álcool, opioides, benzodiazepínicos, outros anestésicos IV, hipotensão severa, hipoxemia, anemia. ○ Metabolismo e Eliminação: ■ A principal via de eliminação dos anestésicos inalatórios é a ventilação pulmonar (exalados inalterados). ■ O metabolismo hepático varia entre os agentes: ■ Halotano: ~20% metabolizado. ■ Sevoflurano: ~2-5% metabolizado (pode liberar fluoreto inorgânico e Composto A). ■ Isoflurano: ~0,2% metabolizado. ■ Desflurano e Óxido Nitroso: Metabolismo insignificante.
● Anestésicos Intravenosos: A farmacocinética é descrita por modelos compartimentais (geralmente dois ou três compartimentos: central, periférico rápido e periférico lento). ○ Distribuição: ■ Após a injeção IV em bolus, o fármaco se distribui rapidamente no compartimento central (plasma e órgãos altamente perfundidos, como o cérebro), levando ao início rápido da ação. ■ Redistribuição: Subsequentemente, o fármaco se redistribui para compartimentos periféricos menos perfundidos (músculos, gordura). Essa redistribuição do cérebro para outros tecidos é o principal mecanismo de término do efeito de uma dose única em bolus para muitos anestésicos IV (ex: tiopental, propofol). ○ Metabolismo: ■ Principalmente hepático (enzimas do citocromo P450) para a maioria dos agentes (propofol, etomidato, benzodiazepínicos, cetamina, barbitúricos). ■ Alguns têm metabolismo extra-hepático significativo (ex: remifentanil é rapidamente hidrolisado por esterases plasmáticas e teciduais inespecíficas; o propofol também tem alguma depuração pulmonar). ○ Eliminação: ■ Os metabólitos (geralmente inativos ou menos ativos) e uma pequena porção do fármaco inalterado são excretados principalmente pelos rins. ○ Meia-Vida Contexto-Sensitiva (t_1/2CS): ■ É o tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco caia 50% após a interrupção de uma infusão contínua de uma determinada duração ("contexto"). ■ É uma medida clinicamente mais relevante do que a meia-vida de eliminação para fármacos administrados em infusão, pois reflete o acúmulo nos tecidos. ■ O remifentanil tem uma t_1/2CS muito curta e independente da duração da infusão, devido ao seu metabolismo ultrarrápido. O propofol tem uma t_1/2CS relativamente curta. Fármacos como fentanil e tiopental podem ter t_1/2CS significativamente mais longas com infusões prolongadas devido ao acúmulo em tecidos periféricos. ● Anestésicos Intravenosos: ○ Barbitúricos: ■ Tiopental: ■ Mecanismo: Potencializa o GABA. ■ Farmacocinética: Início rápido (30-60s) devido à alta lipossolubilidade e perfusão cerebral. Término do efeito de dose única por redistribuição. t_1/2CS longa com infusões. ■ Efeitos: Potente hipnótico, anticonvulsivante, reduz , FSC e PIC. Depressor respiratório e cardiovascular. Não é analgésico (pode ser hiperalgésico em doses subanestésicas). ■ Usos: Principalmente para indução anestésica. Tratamento de estados de mal epiléptico. ■ Efeitos Adversos: Dor à injeção, necrose tecidual se extravasamento arterial. Contraindicado em porfiria. ○ Benzodiazepínicos: ■ Midazolam, Diazepam, Lorazepam:
recaptação de catecolaminas e estímulo simpático central). Broncodilatador. Mantém os reflexos das vias aéreas em maior grau que outros agentes. Pode aumentar CMRO<sub>2</sub>, FSC e PIC (usar com cautela em pacientes com risco de hipertensão intracraniana). ■ Usos: Indução e manutenção da anestesia (especialmente em pacientes com hipotensão, broncoespasmo, ou para procedimentos dolorosos curtos). Analgesia em doses subanestésicas. ■ Efeitos Adversos: Reações de emergência (alucinações, sonhos vívidos, delirium) – incidência reduzida com o uso concomitante de benzodiazepínicos. Aumento das secreções salivares e brônquicas (pode requerer anticolinérgico). ○ Opioides (Fentanil, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil): ■ Mecanismo: Agonistas dos receptores opioides (principalmente mu). ■ Efeitos: Potentes analgésicos. Efeito sedativo e hipnótico em altas doses. Depressão respiratória dose-dependente. Bradicardia, rigidez torácica (especialmente com doses altas e rápidas). Mínimos efeitos hemodinâmicos diretos (podem causar hipotensão se houver componente simpático elevado). ■ Usos: Componente analgésico da anestesia balanceada, indução (altas doses), analgesia pós-operatória. Remifentanil, com sua t_1/2CS ultracurta, é ideal para infusões contínuas com rápido ajuste e recuperação. ■ Antagonista: Naloxona. ○ Dexmedetomidina: ■ Mecanismo: Agonista altamente seletivo dos receptores alpha_2- adrenérgicos no SNC (locus coeruleus) e medula espinhal. ■ Efeitos: Sedação (paciente despertável ao estímulo verbal, "sedação cooperativa"), ansiólise, analgesia (reduz necessidade de opioides), simpatólise (bradicardia, hipotensão). Mínima depressão respiratória. ■ Usos: Sedação em UTI (pacientes intubados e não intubados), sedação para procedimentos, adjuvante na anestesia geral. ■ Efeitos Adversos: Hipotensão e bradicardia (podem requerer tratamento se significativas).
4. Estágios da Anestesia (Sinais de Guedel)
Originalmente descritos para o éter, esses estágios são menos distintos com os anestésicos modernos de ação rápida, mas o conceito ajuda a entender a progressão da depressão do SNC: ● Estágio I: Analgesia ou Desorientação: ○ Do início da indução até a perda da consciência. ○ Paciente pode estar sonolento, mas responsivo. Amnésia e analgesia parciais. ● Estágio II: Excitação ou Delírio: ○ Da perda da consciência até o início da respiração automática e regular.
○ Caracterizado por respiração irregular, movimentos descoordenados, aumento do tônus muscular, midríase, taquicardia, hipertensão. Risco de laringoespasmo, vômito. ○ Busca-se atravessar este estágio rapidamente com os anestésicos modernos. ● Estágio III: Anestesia Cirúrgica: ○ Do início da respiração regular até a parada respiratória. ○ Dividido em quatro planos, com aprofundamento progressivo da depressão do SNC, perda de reflexos e relaxamento muscular. O plano ideal para cirurgia é geralmente o plano 2 ou 3. ■ Plano 1: Respiração regular, reflexos palpebrais presentes. ■ Plano 2: Respiração regular, reflexo corneano ausente, musculatura relaxada. ■ Plano 3: Início da paralisia intercostal, respiração diafragmática, pupilas dilatadas. ■ Plano 4: Paralisia intercostal completa, respiração diafragmática superficial, pupilas muito dilatadas. ● Estágio IV: Depressão Medular ou Paralisia Bulbar: ○ Da parada respiratória até a falência circulatória e morte. ○ Depressão severa do SNC, incluindo os centros vasomotores e respiratórios no bulbo. ○ Deve ser evitado a todo custo.
