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Artigo
Reações Aldólicas
Martins, Daniela de L.*
Rev. Virtual Quim., 2009, 1 (3), 186-211. Data de publicação na Web: 28 de Julho de 2009
http://www.uff.br/rvq
Aldol Reactions
Abstract: The aldol reaction is one of the most powerful tools for C-C bond formation in organic synthesis. The C-C bond is formed by a reaction between an enolizable carbonyl compound and a carbonyl compound acting as an electrophile to produce a β-hydroxycarbonyl compound named aldol. One or two stereocenters can be formed with stereochemical control. Since the β-hydroxycarbonyl unit is present in a variety of natural products, the aldol reaction has been used in the synthesis of several biologically important substances. In this work, some important aspects of this useful reaction like regiochemistry, stereochemistry and different methodologies introduced since its discovery will be addressed.
Keywords: aldol; C-C bond formation; stereochemistry; regiochemistry; -hydroxycarbonyl compounds
Resumo
A reação aldólica é uma das ferramentas mais poderosas da síntese orgânica para a construção de ligações C-C. Esta ligação é formada através da reação entre uma substância carbonílica enolizável que age como nucleófilo e outra substância carbonílica que age como eletrófilo. Como resultado da reação, obtém-se um produto β-hidróxi-carbonilado que se denomina aldol. Um ou dois centros estereogênicos podem ser gerados com controle sobre os mesmos. Uma vez que a unidade β- hidróxi-carbonila está presente em vários produtos naturais, a reação aldólica foi empregada em diversas oportunidades na síntese de substâncias de importância biológica. Neste trabalho, são abordados fatores importantes no que concerne à reação aldólica tais como a estereoquímica e a regioquímica, bem como as diferentes metodologias introduzidas desde a sua descoberta.
Aleksandr Borodin (12/11/1833-27/02/1887) e Charles Adolphe Wurtz (26/11/1817- 10/05/1884) [Imagens de domínio público retiradas do sítio: http://www.wikipedia.org]
palavras-chave: aldólica; formação de ligação C-C; estereoquímica; regioquímica; unidade β-hidróxi-carbonila
*Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Centro de Ciências da Saúde, Bloco H, Cidade Universitária, Ilha do Fundão, 21941-590, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. danideluna2@yahoo.com.br DOI: 10.5935/1984-6835.
Reações Aldólicas
Volume 1, Número 3
Revista Virtual de Química ISSN 1984-
Julho-Setembro 2009
Daniela de Luna Martins
Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Centro de Ciências
da Saúde, Bloco H, Cidade Universitária, Ilha do Fundão, 21941-590, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
danideluna2@yahoo.com.br
Recebido em 16 de fevereiro de 2009; Aceito para publicação em 10 de Julho de 2009
1. Introdução
2. Controle da geometria do enolato formado sob controle cinético
3. Estereoquímica da reação aldólica
4. Emprego de auxiliares quirais
5. Reação de Mukaiyama
6. Reação aldólica direta
**7. Conclusões
- Introdução**
A adição aldólica está entre as reações mais importantes para a construção de ligações C-C e para o controle da estereoquímica dos centros estereogênicos gerados.^1 Dentre as revisões disponíveis, as quais serão citadas ao longo do texto, a maioria trata de uma metodologia específica. O objetivo do presente trabalho, é abordar de forma mais geral as diversas metodologias desenvolvidas para reação aldólica de maneira a fornecer uma visão ampla da reação e dos fatores que influenciam sua estereo e regioquímica.
A adição aldólica foi descoberta em 1864^2 por Aleksandr Borodin (Rússia) ao misturar o pentanal com sódio, na esperança de obter pentanoato de sódio.^3 Após tratamento com água, Borodin obteve uma mistura complexa, onde um dos produtos parecia resultar da condensação entre duas moléculas de pentanal com eliminação de uma molécula de água. Ao utilizar o etanal, Borodin, obtinha um produto com duas funções orgânicas: álcool e aldeído. Posteriormente, Charles Adolphe Wurtz^4 (Alemanha) empregou o termo aldol a fim de retratar a bifuncionalidade do produto: ald (de aldeído) e ol (de álcool).^3 Desta forma, inicialmente, a adição aldólica ficou retratada como a reação entre dois aldeídos
com hidrogênios enolizáveis na posição à carbonila ( 1 ), na presença de bases, com formação de -hidróxi- aldeídos^5 ( 2 ) (Esquema 1). Borodin também constatou que, com o aquecimento, o aldol eliminava água, dando origem a um aldeído -insaturado. A eliminação de uma molécula de água para fornecer um composto carbonílico -insaturado é denominada condensação aldólica. Cabe ressaltar que a condensação aldólica já havia sido relatada anteriormente por Kane.^6
Esquema 1. Reação aldólica De forma mais geral, a reação pode ser descrita como a adição nucleofílica de um enol ou de um enolato a uma carbonila para geração de compostos -hidróxi-carbonílicos. Essa metodologia, permite a formação de um (R = H, Esquema 1) ou mais centros estereogênicos com possibilidade de controle sobre a estereoquímica dos mesmos.
utilizados estão o isopropil-ciclo-hexilamideto de lítio (LICA) ( 9 ), di-isopropilamideto de lítio (LDA) ( 10 ), tetrametilpiperidilamideto de lítio (LTMP) ( 11 ) e bis- (silil)amidetos como hexametil-dissilazida de lítio (LHMDS) ( 12 ) (Figura 1).
Figura 1. Amidetos de lítio Na catálise ácida, o tautomerismo ceto-enólico é responsável por gerar o nucleófilo para a etapa de
adição nucleofílica. A essência da catálise ácida está na protonação do oxigênio da carbonila, tornando-a mais eletrofílica para a etapa de adição do enol ( 13 ). O enol é um nucleófilo fraco, diferentemente do enolato gerado na catálise básica. A reação de desidratação (formação de 14 ) é facilitada na reação sob catálise ácida, pois o grupo de saída na fase de eliminação é a água (Esquema 4).
Tanto a velocidade quanto o equilíbrio das reações aldólicas são fortemente dependentes da estrutura da substância carbonilílica, assim como da base e das condições reacionais sob as quais a reação ocorre.
A ligação C-C é mais forte em hidróxi- aldeídos do que em hidróxi-cetonas, nas quais o considerável impedimento espacial ao redor do carbono carbinólico enfraquece a ligação C-C formada.^9
Esquema 4. Mecanismo da adição aldólica catalisada por ácidos^9
O potencial sintético das adições aldólicas tradicionais foi bem aproveitado para aquelas reações que ocorrem de uma forma intramolecular, isto é, quando estão presentes na mesma molécula uma carbonila e um enolato, resultando na formação de
um sistema cíclico.^11 Esse tipo de reação é particularmente interessante na formação de anéis de cinco ou seis membros. No Esquema 5, mostra-se a síntese da helenalina ( 15 ), onde a reação aldólica intramolecular foi empregada.^12
Esquema 5. Síntese da helenalina ( 15 )^12
Esquema 6. Anelação de Robinson^13
As ciclizações para a formação de anéis de três ou quatro membros e de mais de seis membros são menos comuns devido a problemas entálpicos e entrópicos, respectivamente.
Uma aplicação de versão intramolecular é a anelação de Robinson, a qual consiste em três etapas consecutivas: uma reação de Michael (a) , uma reação aldólica (b) e, finalmente, uma eliminação (c) (Esquema 6).^13
Do ponto de vista sintético, as reações aldólicas entre substâncias carboniladas diferentes (reação aldólica cruzada) são de maior interesse. Porém, o direcionamento do acoplamento intermolecular apresenta certas dificuldades^11 :
a) Fornece baixas estéreo-, regio- e quimiosseletividades tanto no processo de enolização como no processo de aldolização;
b) Tanto na catálise ácida quanto na catálise básica, o processo de desidratação que leva a substâncias
carbonílicas -insaturadas não pode ser suprimido
uma vez que a constante de equilíbrio da fase de desidratação é, geralmente, favorável devido à formação de um sistema carbonílico conjugado;
c) A reação aldólica cruzada é retardada ou completamente suprimida devido à transferência de próton da substância carbonílica para o enolato reativo; e d) Pode ocorrer a reversão da reação aldólica (retro- adição aldólica) (Esquema 7).^9 Esse processo é favorecido pelo aquecimento, sendo particularmente
importante para -hidróxicetonas derivadas de
cetonas alifáticas.^13
Esquema 7. Mecanismo da retroadição aldólica^9
Para que a adição aldólica seja interessante do ponto de vista sintético deve haver um controle sobre qual das substâncias carbonílicas presentes funcionará como eletrófilo e qual formará o enolato. Muitas vezes se faz uso de um aldeído aromático uma vez que este não possui H, ou seja, não pode formar enolato (Esquema 8).^14 A desidratação é favorecida devido à conjugação adicional com o anel aromático.
Esquema 8. Reação aldólica com aldeído aromático^14
O uso de bases impedidas como LDA, LHMDS, LICA e LTMP (Figura 1) melhoram a seletividade cinética do processo de enolização.
Enolatos de lítio são preferidos em relação aos de sódio e potássio nos casos onde um controle cinético é desejável, pois é relatado na literatura que enolatos de potássio e sódio favorecem a interconversão.15, Para os enolatos de zinco, a interconversão é muito rápida.^16
2. Controle da geometria do enolato
formado sob controle cinético
A etapa de enolização pode levar a dois enolatos E ou Z^17 dependendo da base, do solvente e das condições reacionais utilizadas.18-
Segundo Ireland,^21 na ausência de impedimentos espaciais graves, a desprotonação cinética dos enolatos pode passar por dois estados de transição pericíclicos do tipo cadeira E‡ ou Z‡ , nos quais a transferência do próton da substância carbonílica é sincronizada com a participação do metal (M) num processo bimolecular. A formação estereosseletiva desses enolatos pode ser explicada através dos estados de transição pericíclicos propostos por Ireland e colaboradores (Esquema 12).18-
A quantidade relativa de enolatos E / Z será determinada pela diferença de energia dos estados de transição E‡ e Z‡^ que competem entre si. A estabilidade do estado de transição é determinada pelos efeitos espaciais e eletrônicos envolvidos. No estado do estado de transição que leva ao enolato E , há uma interação alílica R 1 //R 2 desestabilizadora, a qual é comparável à interação 1,3-diaxial entre L e R 2 no estado de transição que leva ao enolato Z (Esquema 12).
Para enolizações com bases impedidas, o enolato E é formado preferencialmente nos casos onde R 1 não é extremamente volumoso, como é o caso dos ésteres e tioésteres, pois nessa situação, a interação alílica R 1 //R 2 no estado de transição E‡^ é menos significativa do que a tensão 1,3-diaxial R 2 //L do estado de transição Z‡ , fazendo com que E‡^ possua menor energia que Z‡^ (Tabela 1, entradas 1-4 e 8). No caso de amidas, onde R 1 é volumoso, o enolato Z é preferencial pelo fato da interação R 2 //L se tornar menos significativa do que a interação R 1 //R 2 (Tabela 1, entradas 9-12). Para cetonas, a formação preferencial de um dos enolatos dependerá dos grupos ligados à carbonila.
Esquema 12. Estados de transição pericíclicos propostos por Ireland e colaboradores^18
Tabela 1. Enolização de derivados de ácidos carboxílicos^24
Entrada
Ligantes do enolato Base (^) de enolatosRazão^ Z:E R 1 R 2 1 OCH 3 CH 3 LDA 5: 2 OCH 2 OCH 3 CH 3 LDA 2: 3 O t -C 4 H 9 CH 3 LDA 5: 4 OCH 3 C 2 H 5 LDA 9: 5 OCH 3 C 2 H 5 LDA, HMPA 84: 6 O t -C 4 H 9 C 2 H 5 LDA 5: 7 O t -C 4 H 9 C 2 H 5 LDA, HMPA 77: 8 S t -C 4 H 9 CH 3 LDA 10: 9 N(C 2 H 5 ) 2 CH 3 LDA 97: 10 N(C 2 H 5 ) 2 CH 3 s -C 4 H 9 Li 75: 11 N(CH 2 ) 4 CH 3 LDA 97: 12 N(CH 2 ) 4 CH 3 s -C 4 H 9 Li 80:
Antunes e colaboradores^22 demonstraram que, sob condições de controle cinético, a proporção entre os enolatos Z e E também depende do solvente utilizado. Esses autores estudaram a enolização do propionato de mentila com LDA e observaram que o enolato Z predomina em LDA/THF ( Z/E = 7,5:2,5), enquanto o enolato E predomina no sistema LDA/THF/hexano ( E/Z = 8:2). Em solventes menos coordenantes como THF, a interação do cátion metálico com o oxigênio da carbonila deve ser muito importante enquanto que, em solventes como HMPA^23 , DMPU e TMEDA a interação cátion metálico/carbonila torna-se cada vez mais fraca, aumentando o tamanho da ligação O- metal, e no caso extremo, levando ao seu rompimento. Nessa situação, os estados de transição
pericíclicos dão lugar a estados de transição abertos onde o enolato Z é favorecido (Tabela 1, entradas 5 e 7).^24
A natureza do amideto usado como base tem importância substancial na seletividade da formação dos enolatos. É relatado que LHMDS/THF é equivalente ao sistema LDA/THF/23% HMPA na geração de enolatos Z. Bases similares como LDA e LCPA fornecem razão E/Z semelhante. LTMP, normalmente, fornece uma proporção maior de enolato E do que o LDA.
O enolato Z parece predominar sob condições de controle termodinâmico.^25 Nos processos de equilíbrio de enolatos sob condições de controle termodinâmico, Rathke e colaboradores^26 concluíram que a interconversão de enolatos de cetonas se dá via adição-reversão da reação aldólica.
A presença de grupos funcionais polares pode exercer uma profunda influência na seletividade do processo de enolização sob condições cinéticas. A desprotonação de -hidróxi-ésteres ( 18 ) e ou - amino ésteres com LDA fornece principalmente o enolato Z ( 20 ) devido, provavelmente, à quelação interna do metal com o par eletrônico não-ligante do heteroátomo ( 19 ) (Esquema 13).27,28^ O efeito estabilizante da quelação pode contrabalançar termodinamicamente a desestabilização devido à interação 1,3-diaxial no estado de transição que leva ao enolato Z (Esquema 13).
Esquema 13. Quelação em enolatos
3. Estereoquímica da reação aldólica
Masamune e colaboradores^29 propuseram o uso da descrição estereoquímica geral sin/anti (ou em inglês, syn/anti ) para a indicação da estereoquímica relativa. De acordo com essa descrição, a cadeia principal da molécula, isto é, a cadeia que contém os dois centros
estereogênicos é desenhada de uma forma estendida (zigue-zague). O isômero sin é aquele em que os dois substituintes dos centros estereogênicos se projetam na mesma direção (Figura 2).
Figura 2. Nomenclatura para configuração relativa proposta por Masamune
Quando o aldeído e o enolato apresentam faces pró-quirais, dois centros estereogênicos são formados no aduto aldólico sendo obtidos quatro estereoisômeros: sin- 1, sin -2, anti -1 e anti -2. Na ausência de elementos quirais externos, os adutos sin são obtidos como uma mistura racêmica, bem como os adutos anti (Esquema 14).^9
Esquema 14. Configuração relativa dos adutos aldólicos provenientes de aldeídos e enolatos pró- quirais
Foi estabelecido que, em condições de controle cinético, existe uma relação mecanística entre a estereoquímica de um enolato e a estereoquímica do produto de aldol, de tal forma que enolatos E levam à formação preferencial do produto anti- aldol, enquanto os enolatos Z , do produto sin -aldol (Figura 3).^30 A fim de explicar essa correlação, Zimmerman e Traxler propuseram dois estados de transição para o enolato E, e dois para o enolato Z.^31
Os estados de transição que levam aos produtos de aldol sin e anti são diastereoisoméricos e, portanto, possuem energias de ativação diferentes. No entanto, uma vez que tanto o enolato como o aldeído são
aquirais, ambas as faces dessas espécies estão igualmente disponíveis para reagir entre si, levando a estados de transição enantioméricos sin- 1 e sin- 2 ou anti -1 e anti- 2 (Esquemas 15 e 16).^30
Esquema 16. Estados de transição de Zimmerman-Traxler para reação entre o aldeído e o enolato E^30
Enolatos de zircônio levam à formação de aldóis sin a despeito da geometria do enolato e são obtidos através da adição de Cp 2 ZrCl 2 (cloreto diciclopentadienil zircônio) a uma solução do enolato de lítio em THF. Evans propôs uma explicação para o comportamento anômalo da reação aldólica de aldeídos com enolatos de Zr.^33 Para Evans, o enolato de zircônio E reage via um estado de transição do tipo
pseudo-bote, enquanto que os enolatos de zircônio de geometria Z o fazem via um estado de transição do tipo pseudo-cadeira. Esse comportamento anômalo é mais pronunciado em enolatos E , os quais ao invés do esperado aduto anti levam ao aduto sin. Enolatos de boro mostram a mesma tendência dos enolatos de lítio, entretanto, são mais seletivos que os enolatos dos metais dos grupos I e II uma vez que
os estados de transição envolvidos são mais compactos.^34 A compactação do estado de transição da adição aldólica deve-se ao tamanho das ligações. As ligações B-O (1,38 Å) e B-C (1,57 Å) são mais curtas que as ligações M-O ( c.a. 2,0 Å) e M-C ( c.a. 2,0 - 2, Å). Em um estado de transição mais compacto, os efeitos espaciais responsáveis pela estabilização ou desestabilização dos estados de transição diastereoisoméricos que competem entre si são exacerbados, resultando em uma melhor seletividade.
Por essa razão, os enolatos de boro foram largamente empregados em síntese.35-37^ Solventes menos polares aumentam a seletividade das reações com enolato de boro devido a uma maior compressão do estado de transição nestes solventes em relação aos solventes mais polares. O resultado das reações aldólicas a partir de enolatos de boro pode ser influenciado pela natureza do reagente de boro, da amina, do solvente e da temperatura de enolização (Esquema 17).^38
Esquema 17. Reação aldólica com enolatos de boro^38
Para reações aldólicas entre enolatos de boro e eletrófilos com centro estereogênico à carbonila, a junção do modelo de Zimmerman-Traxler com o modelo de Felkin-Ahn com o objetivo de analisar os estados de transição da reação é bastante útil na compreensão do resultado estereoquímico. De uma forma geral, para enolatos Z , a adição é anti -Felkin, enquanto que para enolatos E , obtém-se o produto da adição Felkin (Esquema 18). Para um estudo mais aprofundado do assunto, recomenda-se a leitura do trabalho de Roush e das referências nele citadas.^39
Para o entendimento de reações aldólicas de metilcetonas, onde um único centro estereogênico é formado, assim como para compreensão dos fatores envolvidos na estereoindução 1,5 de metilcetonas, recomendam-se os trabalhos de Dias e colaboradores.^40
Aldolatos podem equilibrar suas formas sin e anti por enolização ou por aldolização reversa. Entretanto, na maioria dos casos, o mecanismo para o equilíbrio sin-anti parece envolver a aldolização reversa.
O congestionamento espacial no aduto aldólico pode contribuir para o processo de aldolização reversa. Aldolatos provenientes de cetonas são mais propensos à retroaldolização do que os de ésteres, amidas e sais de ácidos carboxílicos.
O processo de retroaldol é bastante sensível à natureza do cátion associado ao aldolato e, em geral, cátions que formam quelatos estáveis retardam esse processo. Para reações aldólicas realizadas sob condições de controle termodinâmico, foi relatado que o isômero anti tende a predominar, entretanto há exceções.25, A maior estabilidade do isômero anti pode ser visualizada facilmente através das projeções de Newman para os aldolatos sin e anti (Figura 4). Através destas projeções pode-se observar que, para as conformações onde ocorre quelação da carbonila com o metal, o isômero anti apresenta menos interações gauche que o isômero sin.^30
Figura 4. Conformações de Newman para aldolatos sin e anti^30
4. Emprego de auxiliares quirais
Auxiliares quirais ligados covalentemente a enolatos podem levar a excelentes níveis de estereosseletidade nas reações aldólicas assimétricas.
Na década de 80, Evans^41 descreveu o uso dos auxiliares quirais do tipo oxazolidinonas (Figura 5) na reação aldólica com enolatos de boro, embora outros metais, como titânio e estanho, por exemplo, tenham sido empregados tanto por Evans como por outros pesquisadores. Nestes sistemas, empregam-se enolatos quirais onde a quelação com o metal fixa uma orientação entre o centro estereogênio e o sistema enolato (transferência de quiralidade intra- anular forçada por quelação).16,
Os auxiliares de Evans foram obtidos, por exemplo, a partir de S -valina ou de ( S )- ou ( R )-fenilalanina ou (1 S ,2 R )-norefedrina. O emprego das oxazolidinonas de Evans permitiu a obtenção de aldóis com altas diastereo e enantiosseletividades com possibilidade de acessar os diferentes aldóis pela escolha apropriada do indutor.^42 Tais auxiliares foram e são ainda hoje, utilizados na obtenção de diversos
produtos naturais,^43 sendo muito eficientes, principalmente, na obtenção de aldóis sin.
Figura 5. Oxazolidinonas de Evans
Enolatos de imidas derivados do ( S )-valinol ( 25 ) e da (1 S ,2 R )-norefedrina ( 28 ) podem fornecer os respectivos enolatos Z tanto com LDA como com NaHMDS. A reação destas imidas com um eletrófilo fornece produtos complementares 27A e 27B (Esquema 19).^41 Em todos estes casos a indução assimétrica pode ser prevista pela racionalização de enolatos Z quelados ( 26 e 29 ) onde o substituinte C 4 no anel da oxazolidinona impõe o resultado da diastereosseleção facial (Esquema 19).^42
Esquema 19. Auxiliares de Evans em reações com eletrófilos e dependência com a quelação para enolatos de imidas quirais
Recentemente, as oxazolidinonas de Evans foram empregadas na síntese industrial do (+)- discodermolido ( 30 ) (Esquema 20) pela Novartis Pharmaceuticals ,^44 a qual se utilizou, principalmente, das propostas sintéticas de Smith^45 e Paterson^46 ao desenvolver uma rota híbrida. Trata-se de um policetídeo natural obtido da esponja marinha Discodermia dissoluta e considerado um agente anticâncer muito potente, o qual tem atividade frente a vários tipos de tumores, incluindo linhagens
resistentes ao paclitaxel. Para o desenvolvimento do fármaco, que inclui, entre outras atividades, ensaios pré-clinicos e clínicos, não foi possível obter o discodermolido nas quantidades requeridas a partir da esponja e esta substância tem sido suprida através de sua síntese total.44e
Na metodologia de Paterson, foram empregadas reações aldólicas com enolatos de boro sem utilizar de auxiliares quirais, enquanto que na metodologia de Smith, as oxazolidinonas de Evans foram empregadas
em etapas-chave, as quais foram mantidas na síntese industrial da Novartis. Duas etapas da síntese realizada por Smith e colaboradores onde se
empregaram oxazolidinonas na construção de fragmentos do (+)-discodermolido ( 30 ) são representadas no esquema 20.
Esquema 20. Discodermolido e etapas da síntese de Smith com auxiliar de Evans44c
Esquema 21. Etapas da síntese do pelorusido A com auxiliar de Evans^47
Evans desenvolveu uma metodologia onde quantidades subestequiométricas de haletos de magnésio em presença de uma amina como base e de TMSCl na catálise da reação aldólica possibilitam a obtenção de adutos aldólicos anti com alta diastereosseletividade.^50 Nestes sistemas catalíticos, quando se emprega a oxazolidinona como auxiliar quiral, obtém-se um dos adutos anti , enquanto que o aduto anti de configuração oposta pode ser acessado com o auxiliar de Crimmins (Esquema 23).^51 A adição dos haletos de magnésio torna-se complementar aos sistemas tradicionais de Evans ou Crimmins. Esse sistema reduz o custo da enolização: não há pré- formação de enolatos, ao mesmo tempo que fornece um novo processo de obtenção de aldóis anti por meio de auxiliares quirais.
Evans e colaboradores excluíram a hipótese das reações com haletos de magnésio ocorrerem pelo
processo de Mukaiyama, pois não foram isolados sililceteno-acetais da mistura reacional na qual o aldeído estava ausente.
5. Reação de Mukaiyama
Outras formas de reação aldólica foram desenvolvidas desde a sua descoberta, dentre as quais destaca-se a reação aldólica de Mukaiyama.^52 Nesta metodologia, são utilizados éteres enólicos de silício como equivalentes sintéticos de enolatos (Esquema 24).^53 Entretanto, éteres enólicos de silício não possuem nucleofilicidade suficiente para reagir com aldeídos e cetonas na ausência de um catalisador. Neste caso, são empregados ácidos de Lewis como catalisadores a fim de ativar o aldeído, tornando-o mais eletrofílico (Esquema 24).
Esquema 24. Reação de Mukaiyama
A dissociação do intermediário é impedida pela formação de um quelato de titânio estável, cuja hidrólise fornece o aldol correspondente (Esquema 25).
Mukaiyama obteve bons rendimentos tanto com sililenoléteres de cetonas quanto de aldeídos ao utilizar quantidades estequiométricas de TiCl 4 , o ácido de Lewis.
Esquema 25. Proposta mecanística para a reação de Mukaiyama
Devido à variedade das condições reacionais empregadas, diferentes mecanismos podem ocorrer em cada caso e os modelos clássicos de Zimmerman- Traxler não podem ser adotados para os estados de transição envolvidos.^54 Considera-se que os estados de transição abertos proveem boa concordância com os resultados estereoquímicos observados.^55
A reação de Mukaiyama é bastante utilizada atualmente na sua versão assimétrica onde são usados catalisadores de Lewis quirais em quantidades subestequiométricas (Esquema 25), podendo ocorrer diferenciação entre as faces enantiotópicas com
ataque do nucleófilo pela face menos impedida (Esquema 26). Um fator importante a ser considerado a fim de que a transferência de quiralidade ocorra é a coordenação do metal com o oxigênio do aldeído de tal maneira que o estado de transição resultante seja compacto sem, porém, uma coordenação tão forte que o ciclo catalítico seja interrompido.^56 Quando o turnover do sistema catalítico é baixo, há necessidade de maiores quantidades do catalisador e a enantiosseletividade pode ser comprometida devido à operação de processos aquirais catalisados por silício. A introdução de ligantes que interagem com o silício pode melhorar o turnover e a acidez do sistema
catalítico. Para este propósito, bases de Schiff como ligantes são particularmente interessantes.
A enantiosseletividade das reações aldólicas assimétricas com ácidos de Lewis quirais depende de
vários fatores como a geração do catalisador, a estrutura das espécies cataliticamente ativas em solução e outras variantes nas condições reacionais.56,
Esquema 26. Adição aldólica assimétrica com ácidos de Lewis quirais56,
Vários catalisadores quirais foram desenvolvidos para reação com éteres enólicos de silício^57 : catalisadores de Sn (II), de B, Ti (IV), de Cu (II) e terras raras, por exemplo. Como ligantes para os metais, podem ser empregadas diaminas quirais, aminoácidos, tartaratos e sulfonatos, binaftóis e heterociclos quirais de boro. Cocatalisadores podem ser necessários nas reações e, algumas delas podem ser sensíveis ao solvente empregado.
Dos vários sistemas catalíticos desenvolvidos, a minoria conduz aos adutos anti. Considerando um estado de transição aberto, pode-se inferir que o emprego de ácidos de Lewis volumosos pode favorecer a formação de adutos anti (Esquema 27).^58 A possibilidade de acessar aldóis anti constitui-se numa excelente contribuição das adições aldólicas de Mukaiyama.
Ainda há muitos desafios para desenvolvimento de sistemas catalíticos com respeito a utilizar cetonas como eletrófilos e aldeídos como nucleófilos dentro da metodologia de Mukaiyama.
A extensão da metodologia de Mukaiyama ao meio aquoso tinha como limitação a labilidade dos éteres enólicos de silício em solventes próticos.^59
Entretanto, Lubineau demonstrou a viabilidade destas reações em meio aquoso sem catalisador, embora com baixos rendimentos.^60 Quanto à versão catalítica assimétrica, o desafio consiste no desenvolvimento de catalisadores de Lewis quirais compatíveis com este meio, uma vez que ocorre a troca de ligantes devido à competição com as moléculas de água pelos sitos de coordenação do metal. O ácido de Lewis reage preferencialmente com a água, uma base de Lewis, e não com o substrato.
Esquema 27. Adutos sin e anti a partir de ET abertos na reação de Mukaiyama^57
Esquema 28. Reação de Mukaiyama assimétrica em meio aquoso com catalisador de Cu (II)^62 Kobayashi^61 estudou o emprego de triflatos de lantanídeos e outros sais metálicos na promoção
dessas reações aldólicas em água. O primeiro sistema catalítico para reação assimétrica em água empregava
catalisador multifuncional que apresenta acidez de Lewis e basicidade de Brönsted, o que possibilita a síntese de adutos aldólicos de forma assimétrica sob condições brandas nos sistemas vivos. Além disso, a partir da escolha apropriada da enzima, podem ser produzidos dióis sin e anti.^66
Esquema 32. Mecanismo das aldolases do tipo II^66
Wong e colaboradores utilizaram aldolases com sucesso em síntese orgânica na obtenção de ciclitóis, β-hidróxi--aminoácidos, entre outros.^67
Atualmente, têm sido desenvolvidos catalisadores bimetálicos de lantânio e lítio capazes de promover a reação aldólica sem a necessidade de transformar uma das substâncias carboniladas em um enolato ou em um sililenoléter. Essas reações são denominadas reações aldólicas diretas e os primeiros catalisadores empregados foram desenvolvidos por Shibasaki^68 (Figura 7). Esses catalisadores mimetizam as aldolases do tipo II, de maneira que os fenóxidos de La (III) apresentam basicidade de Brönsted e desprotonam as
substâncias carbonílicas, enquanto o lítio funciona como um contra-íon para o enolato, que permanece ligado ao catalisador. Dentro deste ambiente quiral, a adição aldólica ocorre de forma assimétrica uma vez que os estados de transição produzidos são diastereoisoméricos. Com esses sistemas catalíticos baseados em La e Li, Shibasaki obteve 1,2-dióis anti a partir da adição de aldeídos à 2-hidróxi-acetofenona ao utilizar o catalisador da figura 7 em THF. Este pesquisador e seus colaboradores obtiveram bons rendimentos e bons excessos diastereoisoméricos e enantioméricos (Esquema 33).
Figura 7. Catalisador bimetálico de Shibasaki^68
Esquema 33. Emprego do catalisador de Shibasaki na reação aldólica direta^68
Trost^69 empregou catalisadores bimetálicos de zinco na reação aldólica direta e obteve bons excessos enantioméricos (Tabela 2, Esquema 34). Esse pesquisador utilizou o catalisador bimetálico de zinco na síntese da fosfotriecina, um éster de fosfato com propriedades citotóxicas.
Na seção 4, foi relatada a metodologia de Evans de adição de haletos de magnésio em presença de TMSCl
e de amina como base dentro da química de auxiliares quirais. Sob estas condições, não há geração prévia de um enolato ou de um sililenoléter. Neste sentido, houve um esforço de gerar enolatos quirais de metais para um processo de reação aldólica enantiosseletiva em que os custos com a enolização são reduzidos, tornando a metodologia mais vantajosa do ponto de vista econômico. Como exemplo desta abordagem, destaca-se o trabalho de Evans^70 no desenvolvimento
de catalisadores de níquel quirais do tipo NiL(OTf) 2 , onde L é uma bisoxazolina (Figura 8). O catalisador de Ni (II) foi utilizado em presença de 2,6-lutidina e TMSOTf, tendo-se revelado um bom sistema catalítico inclusive com aldeídos enolizáveis num processo de reação cruzada sem que a auto-adição tenha sido observada (Tabela 3). A enantiosseletividade das reações foi consistente com um sistema quelado onde o enolato tem geometria Z através de um estado de transição do tipo cadeira.^31
Esquema 34. Sistema catalítico empregado por Trost^69
Tabela 2. Reação aldólica direta com acetofenona utilizando catalisadores bimetálicos de Zn^69
RCHO Produto R (%) e.e. (%)
33 56
49 68
60 98
Figura 8. Catalisador Ni(( S , S )- t -BuBox) 2 empregado por Evans e colaboradores^70
Tabela 3. Adição aldólica enantiosseletiva a aldeídos sob catálise com Ni(( S , S )- t -BuBox) 2
Entrada RCHO sin : anti
e.e. sin (%)
Rendimento (%)
1 acetaldeído 97:3 93 86
2 propanal 97:3 90 84
3 88:12 93 63
4 93:7 97 46
5 benzaldeído 94:6 97 81
Shair e colaboradores^71 empregaram os ligantes bisoxazolidinas ( e.g. 42 ) em reações aldólicas descarboxilativas em presença de grupos polares sob catálise de Cu(II) para obtenção de aldóis sin (Esquema 35). Nesta metodologia, para que a reação seja bem sucedida, há necessidade do doador ser mais ácido que o aldeído receptor. Além disso, a emissão de dióxido de carbono deve ser irreversível. Tais sistemas podem ser estendidos à reação com aldeídos enolizáveis.
Esquema 35. Catálise enantiosseletiva compatível com grupos funcionais polares^71
