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1. FISIOPATOLOGIA DA DOR

Até a década de 60, no século passado, a dor era considerada uma resposta sensorial inevitável à lesão tecidual. As outras dimensões da experiência dolorosa, como componente afetivo, cognitivo, diferenças genéticas, ansiedade e expectativa, eram pouco valorizadas. Nos últimos anos, grandes avanços foram feitos na compreensão dos mecanismos que são subjacentes à dor e no tratamento de pessoas que se queixam de dor. O papel dos fatores externos ao organismo foi esclarecido. Em 1965, a teoria de controle do portão de Melzack e Wall enfatizava o mecanismo neurofisiológico que controlava a percepção de um estímulo nociceptivo, integrando a aferência, o processo de informação ascendente com a modulação descendente do encéfalo. Estas teorias, porém, não abrange as mudanças a longo prazo que podem ocorrer no sistema nervoso central, em resposta ao estímulo nociceptivo. Estudos fisiológicos e comportamentais mostraram que a plasticidade ou aprendizado desempenham papel fundamental no processo doloroso. Algumas situações clínicas de pacientes com dor deixam claro que o encéfalo pode gerar dor na ausência de impulsos periféricos dos nociceptores ou da medula espinhal, por exemplo, na dor de membro fantasma. A melhor definição de dor é a proposta pela IASP ( International Association for the Study of Pain ), em que a dor é uma experiência emocional, com sensação desagradável, associada à lesão tecidual presente, potencial ou descrita como tal. A existência de muitos tipos de dor pode ser compreendida pela identificação da nocicepção, da percepção dolorosa, do sofrimento e comportamento doloroso. Subjacente a estas situações clínicas, pode-se identificar substrato anatômico, fisiológico e psicológico. A nocicepção é a detecção de lesão tecidual por transdutores especializados ligados a fibras dos nervos periféricos do tipo A delta e C. Estes transdutores podem ser alterados por mudanças neurais ou inflamatórias no seu meio ambiente mais próximo, tendo seu sinal amplificado ou inibido. A percepção dolorosa é frequentemente desencadeada por estímulo nocivo, seja uma lesão ou uma doença em tecido somático ou tecido nervoso, periférico ou central. O sofrimento é uma resposta negativa induzida por inúmeros fatores, entre os quais estão Figura 1 : Abrangência do sentimento de dor

provoca lesão tecidual, há desencadeamento de um processo inflamatório seguido de reparação tecidual. As células lesadas liberam enzimas de seu interior, que no ambiente extracelular ciclizam ácidos graxos de cadeia longa e atuam sobre os cininogênios, dando origem à formação de cininas, principalmente a bradicinina , uma substância algógena e vasoativa. A partir da membrana celular pela ação da fosfolipase A libera- se ácido araquidônico, que por ação da ciclooxigenase e lipoxigenase origina, respectivamente, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos. A biossíntese de prostaglandinas, principalmente PGE2, promove diminuição do limiar de excitabilidade dos nociceptores, fazendo com que estímulos menos intensos sejam capazes de estimulá-los. Os macrófagos e leucócitos polimorfonucleares liberam fatores solúveis de regulação da fase aguda, as citocinas (interleucina 1,6 e fator alfa de necrose tumoral), que vão estimular as células endoteliais a iniciar o processo de adesão. Este processo faz parte do mecanismo de migração dos leucócitos para a área lesada e libera selectinas, integrinas, fatores quimiotáticos e óxido nítrico. As células do tecido lesado, juntamente com os macrófagos e neutrófilos, liberam diversas substâncias oxidantes e enzimas, que resultam na formação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Estas estimulam a produção de uma segunda geração de produtos, que tanto exercem função reparadora (catalases para eliminar radicais livres, colagenases e esteromelisina com atividade de reparo tecidual), como também mantêm a inflamação com produção de citocinas e moléculas de adesão. Além dessa resposta inflamatória tecidual, há também uma resposta inflamatória neurogênica, com produção de vasodilatação e extravasamento de proteínas plasmáticas e ação sobre as células inflamatórias com liberação de mediadores químicos. A estimulação dos nociceptores produz um reflexo axônico local, que libera substância P, neurocinina A e peptídeo geneticamente relacionado à calcitonina. A vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular são conseqüências da substância P e resultam em produção de enzimas lisossômicas, prostaglandina, interleucina 1 e 6, além de síntese de óxido nítrico pelo endotélio vascular. Estes fatores contribuem tanto para a manutenção da inflamação como para a sensibilização dos nociceptores. Os mediadores inflamatórios agem sinergicamente, aumentando a sensibilidade dos nociceptores, com consequente Figura 2 : Sensibilização da via dolorosa

redução de seu limiar de excitabilidade. Esta série de eventos que se segue a uma lesão tecidual é conhecida como sensibilização periférica. A sensibilização periférica é um mecanismo muito complexo e menos elucidado que a sensibilização central; entretanto, alguns fenômenos ligados aos receptores parecem mediar à transdução neuroquímica da nocicepção, tanto periférica como centralmente. A inflamação tem de fato um papel crucial sobre a sensação da dor: A inflamação parece ter ainda um outro papel sobre os nervos periféricos. Há uma classe de aferentes primários não mielinizados que normalmente não são sensíveis a estímulos térmicos e mecânicos intensos; entretanto, em presença de sensibilização inflamatória ou química, tornam-se responsivos, despolarizando-se vigorosamente, mesmo durante movimentos normais. Estes receptores foram identificados em diversas espécies animais e são denominados nociceptores silentes. Outros fenômenos ocorrem nos terminais periféricos em vigência da reação inflamatória. Além do fenômeno de sensibilização, que tende a ampliar a informação nociceptiva, existe um mecanismo de modulação inibitória mediado por receptores opióides periféricos. Estes receptores estão localizados nas terminações nervosas sensoriais e quando ativados diminuem a excitabilidade dos terminais sensoriais bem como a liberação de substâncias excitatórias, como a substância P. Os ligantes endógenos dos receptores opióides periféricos são a endorfina, as encefalinas e dinorfinas, que se encontram em células relacionadas à imunidade, como linfócitos T e B, monócitos e macrófagos. Estes peptídeos opióides localmente produzidos e liberados podem ocupar os receptores nas terminações nervosas, produzindo analgesia. Quando há persistência de reação inflamatória, o número de receptores opióides aumenta.

formação reticular, desce anatomicamente pelo funículo dorsolateral e faz sinapse com os neurônios da lâmina II na medula espinhal. Este é um sistema com função inibitória. Mediadores e modulação na medula espinhal - estudos farmacológicos forneceram também importante subsídio na identificação de neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos no processo doloroso no corno dorsal da medula espinhal. Sabe-se que grande número de receptores está envolvido na transmissão dolorosa. Estes receptores estão localizados pré e pós-sinapticamente na terminação central do aferente primário nociceptivo. São observados em posição pré-sináptica receptores opióides mu/delta, kappa, GABA b, alfa-2 adrenérgicos, neurocinina 1 e 5HT2. Na posição pós-sináptica encontram-se receptores GABAa,b, AMPA, NMDA, mu, mu/delta, alfa-2 adrenérgicos, 5HT1b, adenosina. A riqueza de neurotransmissores, neuromoduladores e receptores da sinapse entre aferente primário e neurônio do corno dorsal da medula espinhal faz prever a importância e complexidade da área. A transmissão excitatória no sistema nervoso central é feita principalmente pelo glutamato e secundariamente pelo aspartato, chamados genericamente de aminoácidos excitatórios. Em muitas sinapses, a liberação de glutamato é conjunta com a liberação de substância P e neurocininas, que são designadas neuromoduladores excitatórios da dos estimulantes da fibra C. Podemos explicar o mecanismo de transmissão da dor de forma simplificada:

1. Os estímulos nocivos endógenos ou exógenos que agem sobre o corpo causam a liberação pelas células locais de substâncias (substância P, bradicinina, prostaglandinas, neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidirão sobre os nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade excitatória. 2) Os neurônios nociceptivos ativados transmitem impulsos elétricos aos neurônios do corno dorsal da medula espinhal através de fibras Aб e C.
2. Os corpos celulares dos neurônios nociceptivos efetuam sinapses com os neurônios do trato espinotalâmico ao nível da medula espinhal, servindo-se para isso de neurotransmissores (principalmente do glutamato que age sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos conduzidos pelas fibras Aб (de condução rápida e localizada) são transportados do corno dorsal da medula espinhal ao córtex cerebral através da via neoespinotalâmica, enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de condução lenta) são comunicados ao córtex cerebral através da via paleoespinotalâmica. 4) No córtex somatossensorial as informações de dor são percebidas e interpretadas; já no sistema límbico os componentes emocionais da dor são vivenciados; e nos centros do tronco cerebral as respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas. 5) O cérebro modula a dor diretamente mediante as vias eferentes inibitórias, e indiretamente através da

Substância Gelatinosa. Essa modulação ocorre no corno dorsal e denomina-se “sistema de controle do portão”. Os neurônios inibitórios descendentes utilizam principalmente a 5 - HT para exercerem as suas sinapses. A substância ‘gelatinosa consiste em interneurônios inibitórios curtos (utilizam encefalinas e GABA como neurotransmissores) que regulam a transmissão na primeira sinapse da via nociceptiva entre as fibras nervosas primárias (Aб e C) e os neurônios de transmissão do trato espinotalâmico. A substância gelatinosa é ativada pelos neurônios inibitórios descendentes ou por estimulação aferente não nociceptiva. Por outro lado, ela é inibida pelos estímulos nociceptivos das fibras C, de modo que a atividade persistente das fibras C (dor crônica) facilita a excitação dos neurônios do trato espinotalâmico que encaminham o impulso de dor ao cérebro.

6. As ações do sistema nervoso autônomo em resposta ao impulso da dor consistem principalmente em elevação da frequência cardíaca, sudorese, etc.
7. Os opioides promovem analgesia ao excitar indiretamente (através do núcleo da rafe magna – NRM) os neurônios da via descendentes que por sua vez ativam a substância gelatinosa; agem também diretamente nas sinapses do corno dorsal e sobre as terminações periféricas dos neurônios aferentes nociceptivos.

2. MEDICAMENTOS QUE ATUAM NO TRATAMENTO DA DOR 2.1 Opioides Existem três tipos de receptores opioides, denominados μ, б e κ (mu, delta e capa), que medeiam os principais efeitos farmacológicos dos opiácidos, inclusive alguns efeitos indesejáveis tais como depressão respiratória, euforia, sedação e dependência. Os opioides analgésicos são em sua maioria agonistas dos receptores μ. Fármacos analgésicos semelhantes à morfina (opioides): O termo opioides aplica-se a qualquer substância, seja endógena ou sintética, que produz efeitos semelhantes aos da morfina, que são bloqueados por antagonistas como a naloxona. Análogos da morfina: são compostos cuja estrutura está intimamente relacionada com a da morfina, que são frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser agonistas (morfina, diamorfina ou heroína, e codeína), agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas (naloxona).

Ação periférica-local : A injeção de morfina na articulação do joelho após cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princípio de que a analgesia é exclusivamente um fenômeno central. Essa hipótese é sustentada pela identificação de receptores “mu" funcionais nas terminações periféricas de neurônios sensitivos. Além disso, a ativação desses receptores periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios sensitivos e da liberação de transmissor. Portanto, os opióides ligam aos seus receptores e com isso causam analgesia por inibir a transmissão da via aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da dor, e por inibir a excitação das terminações nervosas sensoriais na periferia. Além disso, pode interferir na interpretação afetiva da dor, devido sua ação ao nível do sistema límbico. Os principais efeitos farmacológicos da morfina são: analgesia, euforia e sedação, depressão respiratória e supressão da tosse, náusea e vômitos, constrição pupilar, redução da motilidade gastrintestinal e liberação de histamina causando broncoconstrição e hipotensão. Os efeitos indesejáveis mais incômodos consistem em constipação e depressão respiratória. Agonistas e antagonistas dos receptores opioides : Os opioides variam não apenas na sua especificidade com os diversos tipos de receptores, como também na sua eficácia ao nível dos diferentes tipos de receptores. Assim, alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em outros, produzindo um quadro farmacológico muito complicado. Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas típicas semelhantes à morfina. Todas possuem alta afinidade pelos receptores μ e, em geral, menor afinidade pelos receptores б e κ. Alguns fármacos deste tipo (codeína, metadona e dextropropoxifeno) são denominados agonistas fracos, visto que seus efeitos máximos, tanto analgésicos quanto indesejáveis, são menores do que o da morfina e não produzem dependência. Como exemplo de agonistas parciais e agonistas-antagonistas mistos são a nalorfina e pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes são a naloxona e a naltrexona. Tolerância e dependência: A tolerância aos opióides (isto é, aumento da dose necessária para produzir determinado efeito farmacológico), desenvolve-se rapidamente. A dependência é um fenômeno que envolve dois componentes separados: a dependência física e a dependência psicológica. A dependência física está relacionada a uma síndrome de abstinência fisiológica e que parece estar estreitamente relacionada com a tolerância. A morfina também produz uma acentuada dependência psicológica, manifestada na forma de desejo mórbido pela droga.

CLASSE DE FÁRMACO FÁRMACO USO CLÍNICO EFEITO ADVERSO Agonistas dos receptores opioides Análogos da Morfina Codeína, Codein®; Nalorfina. Morfina, Dimorf®. Obs: Codex®, Tylex®, Paco®, compostos. DOR Depressão respiratória, náuseas, vômito, retenção urinária, sedação, potencial viciante, constipação. Agonistas dos receptores opioides Fenilpiperidinas Petidina, Dolantina®; Fentanila, Fentanil®. DOR Depressão respiratória, náuseas, vômito, retenção urinária, sedação, potencial viciante, constipação. Agonistas dos receptores opioides Metadonas Metadona, Mytedon®; Tramadol, Tramal®. Obs: Revange®, composto. DOR Depressão respiratória, náuseas, vômito, retenção urinária, sedação, potencial viciante, constipação. 2.2 Anti-inflamatórios não esteroidais (atuação como analgésicos não- opioides). O uso de substâncias químicas para melhorar a dor e a inflamação é uma das necessidades mais antigas da humanidade. Desde o isolamento da salicilina e a demonstração dos seus efeitos antipiréticos em 1829 por Leraux, um longo caminho de pesquisa vem sendo trilhado. O salicilato de sódio foi usado para tratar a febre reumática como agente antipirético e no tratamento da gota em 1875. O enorme sucesso do fármaco levou à produção do ácido acetilsalicílico. Depois de demonstrado seus efeitos anti-inflamatórios, este medicamento foi introduzido na Medicina em 1899 por Dresser, com o nome de aspirina, imortalizando o seu nome para sempre na história da medicina. Devida a sua toxicidade (principalmente intolerância gastrointestinal), procurou- se sintetizar outras substâncias com menores efeitos adversos e, assim, desenvolveu- se o primeiro anti-inflamatório não salicilato, a fenilbutazona, no início de 1950. No entanto, observou-se associado a este fármaco o aparecimento de casos de agranulocitose, o que levou, progressivamente ao seu abandono, sendo raramente utilizado. Em 1963 surge a indometacina, outro derivado não salicilado, com intensas ações analgésica e anti-inflamatória, desenvolvido para substituir a fenilbutazona. E, a partir deste período, novos fármacos acídicos ou não, passaram a ser sintetizados, procurando-se encontrar cada vez mais eficácia e menos efeitos indesejáveis, principalmente gastrointestinais e, entre eles, estão: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenaco, aceclofenaco, sulindaco, nimesulida, e muitos outros. Estes, nos dias atuais, têm sido denominados de AINEs tradicionais. Em 1971, Sir John Vane e cols. estudando a atividade anti-inflamatória da aspirina conseguiram demonstrar que esta ação estaria ligada a capacidade desta substância inibir a produção de prostaglandinas (PGs), através de uma provável

principalmente a uma consequência da inibição sistêmica da atividade COX-1 da mucosa gastrointestinal (GI). Mesmo a administração intramuscular ou intravenosa de aspirina ou outros AINEs pode causar úlceras gástricas ou duodenais. Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGI e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides agem inibindo a secreção ácida pelo estômago, aumentando o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica e promovendo a secreção de mucocitoprotetor. A inibição da sua síntese, por- tanto, acarreta ao estômago uma maior suscetibilidade às lesões; cujo aspecto característico, com infiltrado inflamatório, levou ao uso da denominação de gastropatia por AINE. Além disso, diminui a adesividade plaquetária, aumentando os riscos de sangramento. Cardiovascular : Os inibidores seletivos da COX-2 (coxibes) vieram ao mercado com o objetivo de promover ação anti-inflamatória e alívio de sintomas, assim como os AINEs tradicionais, porém com diminuição do risco de eventos gastrointestinais. No entanto, alguns estudos clínicos evidenciaram uma ocorrência elevada de eventos cardiovasculares e tromboembólicos em usuários crônicos da medicação. Desde o lançamento dos coxibes (celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe) se tem questionado se tais eventos estariam relacionados a eventos de classe e/ou relação dose-efeito, como também se a aspirina poderia interferir nesses eventos. Outra questão levantada foi se os AINEs tradicionais poderiam apresentar riscos semelhantes aos coxibes. No aparelho cardiovascular se observam altas concentrações de COX-1 em plaquetas e células endoteliais vasculares. Essa enzima é responsável pela produção de tromboxano A2 (TX A2), resultando em potencial efeito pró-trombótico, promovendo o aumento na agregação e adesão plaquetária, estando ainda associada à vasoconstrição e ao remodelamento vascular. A COX- 2 resulta na formação de prostaciclinas, promovendo efeito antitrombótico, vasodilatação e redução da agregação e adesão de plaquetas. Mais recentemente se identificou a COX-2 em amostras obtidas de placas ateromatosas coronarianas e carotídeas, reforçando a participação dessa enzima no processo inflamatório aterosclerótico. Dessa maneira, esses sistemas enzimáticos mantêm um equilíbrio entre os processos hemorrágicos e a trombose. Renal : Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras: hemodinamicamente- mediada ou por nefrite intersticial (frequentemente acompanhada de síndrome nefrótica). Esses efeitos estão di- retamente relacionados à redução da síntese de PGs induzida pelos AINEs.. Embora as PGs renais sejam primariamente vasodilatadoras, elas não apresentam papel

principal na regulação da hemodinâmica renal, já que a síntese basal é relativamente baixa. Entretanto, a liberação desses hormônios (particularmente a prostaciclina e a PGE2) está aumentada em doenças glomerulares subjacentes, in- suficiência renal, hipercalcemia e por substâncias vaso- constritoras (angiotensina II e norepinefrina). A secreção desses últimos hormônios é aumentada em estados de depleção de volume (como insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e perda de água e sal pelo trato gastrointestinal ou renal). Nesses contextos, as PGs vasodilatadoras agem preservando o fluxo renal sanguíneo e a filtração glomerular por diminuição da resistência pré- glomerular. Isto é particularmente importante quando existe depleção de volume efetivo, situação em que as PGs antagonizam o efeito vasoconstritor da angiotensina II e da norepinefrina. Na doença glomerular, entretanto, o aumento na produção de PGs parece manter a taxa de filtração glomerular na presença de importante redução na permeabilidade do capilar glomerular. Hepático : Elevações de transaminases são comumente associadas com o uso de AINEs; entretanto, insuficiência hepática é muito rara. Pacientes com AR quando comparados com pacientes com OA, ambos em uso de AINEs, têm um risco dez vezes maior de injúria hepática aguda. Exposição concomitante com outras medicações hepatotóxicas provavelmente aumentam o risco de dano hepático em pacientes com AR. Hepatite tem sido relacionada ao uso do diclofenaco, incluindo também FAN positivo e evidência histológica de hepatite crônica ativa. Recomenda-se a dosagem das enzimas e testes de função hepáticas oito semanas após o início da terapia crônica com AINE. A monitorização sintomática não é suficiente já que sintomas hepáticos são raros. Os AINEs devem ser suspensos nas seguintes situações: aumento das aminotransferases maior que três vezes o valor de normalidade, queda sérica da albumina (sugestivo de defeito de síntese induzido pela droga) ou se o tempo de protrombina estiver prolongado. Pulmonar : Pulmonar Os AINEs raramente induzem problemas pulmonares, embora a atual incidência de eventos adversos seja desconhecida. As principais reações pulmonares que podem ocorrer incluem: broncoespasmo (em indivíduos sensíveis a aspirina) e infiltrados pulmonares com eosinofilia. Os infiltrados pulmonares têm uma típica apresentação de: febre, tosse, dispneia e eosinofilia periférica absoluta. Na avaliação patológica são encontrados granulomas mal definidos com infiltração eosinofilia. Glicocorticoides são necessários ao longo da interrupção da droga e para reversão do processo. Hematológico : A neutropenia é uma complicação infrequente com o uso de AINEs, ocorrendo em menos de 1% dos pacientes. Os AINEs devem ser evitados em pacientes com defeitos plaquetários prévios (secundários a uremia ou doença de von

vermelhidão, o calor, a dor e o edema iniciais, mas também os estágios posteriores de cicatrização e reparo de feridas e reações proliferativas observadas na inflamação crônica. Estes fármacos têm atividade sobre todos os tipos de reações inflamatórias, sejam elas causadas por patógenos invasores, por estímulos químicos ou físicos ou por respostas imunes inadequadamente desencadeadas, como as observadas na hipersensibilidade ou na doença autoimune. Quando usados clinicamente para suprimir a rejeição de enxertos, os glicocorticoides suprimem o desencadeamento e a produção de uma nova resposta imune com mais eficiência do que uma reposta já estabelecida, na qual já ocorreu proliferação clonal. Os fármacos glicocorticoides, de uma maneira geral, apresentam vários efeitos adversos, uma vez que eles interferem no metabolismo geral do organismo. Estes compostos são capazes de reduzir a captação e utilização da glicose e aumentar a gliconeogênese, desencadeando glicemia de rebote, com consequente glicosúria, além de aumentar o catabolismo e reduzir o anabolismo proteico. O principal estímulo fisiológico para a síntese e liberação dos glicocorticoides endógenos é a presença de corticotropina (ACTH) secretada pela glândula adeno-hipófise. Principais drogas glicocorticoides : De ação curta (8 a 12 horas): cortisona e hidrocortisona; De ação intermediária (12 a 36 horas): prednisona, prednisolona e metilprednisolona; De longa ação (36 a 72 horas): dexametasona, betametasona, fluticasona e mometasona. A potência dos GC é avaliada pela sua afinidade aos receptores citoplasmáticos e pela duração de ação. Neste sentido, a dexametasona e a betametasona possuem maior potência anti-inflamatória (tanto é são administradas em doses menores em relação aos demais GC).

Ações metabólicas dos glicocorticoides :

• Sobre os carboidratos: os glicocorticoides produzem redução da captação e utilização da glicose e aumento da gliconeogênese, resultando em hiperglicemia;
• Sobre as proteínas: produzem aumento do catabolismo e redução do anabolismo com perda de massa muscular.
• Sobre as gorduras: causam efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura ( Síndrome de Cushing : caracterizada pela presença de corcova de búfalo, hipertensão, pele fina, braços e pernas finas devido atrofia muscular, cataratas, face de lua cheia com bochechas vermelhas, aumento da gordura abdominal, equimoses e cicatrização deficiente das feridas). - Sobre os íons: reduzem a absorção de Ca+ e aumentam a excreção de Ca+ ocasionando um balanço negativo de cálcio com perda desses íons nos ossos – osteoporose. O aumento de glicocorticoides produz ação mineralocorticoide o que significa retenção de sódio e excreção de K+ resultando em hipertensão e edema periférico. Efeitos indesejados glicocorticoides : Os efeitos indesejáveis são observados principalmente com uso sistêmico prolongado como agentes anti-inflamatórios ou imunossupressores (caso em que todas as ações metabólicas se tornam indesejáveis), mas não habitualmente com terapia de reposição. Os mais importantes são: supressão da resposta à infecção; supressão da síntese de glicocorticoides endógenos (atrofia da suprarrenal); ações metabólicas; osteoporose; Síndrome de Cushing iatrogênica; catarata; hipertensão; hipertensão craniana e equimoses. A interrupção abrupta do tratamento com glicocorticoides pode resultar em insuficiência suprarrenal aguda (Síndrome de Addison iatrogênica), visto que o hipotálamo e a hipófise necessitam de várias semanas a meses para o restabelecimento da produção adequada de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Durante esse período, a doença subjacente pode agravar- se, devido à desinibição do sistema imune. Para impedir estas últimas complicações, a dose de glicocorticoides deve ser reduzida lentamente no processo de interrupção do tratamento. A tabela abaixo relaciona os mais importantes glicocorticoides e seu efeito no organismo. Figura 5 : Síndrome de Cushing