Eficácia e segurança de Prolia no tratamento da osteoporose e cancro da próstata, Resumos de Crescimento

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Prolia 60 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 60 mg de denosumab em 1 ml de solução (60 mg/ml).

Denosumab é um anticorpo IgG2 monoclonal humano produzido numa linha celular de mamíferos (células de ovário de hamster Chinês) por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido

Este medicamento contém 47 mg de sorbitol em cada ml de solução.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável).

Solução límpida, incolor a ligeiramente amarela.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e em homens com um risco aumentado de fraturas. Em mulheres na pós-menopausa Prolia reduz significativamente o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e da anca.

Tratamento da perda óssea associada à ablação hormonal em homens com cancro da próstata com um risco aumentado de fraturas (ver secção 5.1). Nos homens com cancro da próstata a receberem ablação hormonal, Prolia reduz significativamente o risco de fraturas vertebrais.

Tratamento da perda óssea associada a terapêutica adrenocorticosteroide sistémica a longo prazo em doentes adultos com um risco aumentado de fraturas (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de 60 mg de denosumab administrados na forma de uma injeção subcutânea única, uma vez de 6 em 6 meses na coxa, no abdómen ou na parte superior do braço.

Os doentes devem receber adequadamente suplementos de cálcio e de vitamina D (ver secção 4.4).

Devem ser entregues aos doentes tratados com Prolia o folheto informativo e o cartão lembrete.

Não foi ainda estabelecida uma duração total ótima da terapêutica anti-reabsortiva para o tratamento da osteoporose (incluindo denosumab e bifosfonatos). A necessidade de tratamento continuado deve ser reavaliada periodicamente, de forma individualizada para cada doente, com base nos benefícios e potenciais riscos do denosumab, particularmente após 5 ou mais anos de utilização (ver secção 4.4).

No período pós-comercialização, têm sido notificados acontecimentos de hipocalcemia sintomática grave (incluindo casos fatais) (ver secção 4.8), com a maioria dos casos a ocorrer nas primeiras semanas após o início da terapêutica, no entanto pode ocorrer mais tarde.

O tratamento concomitante com glucocorticoides é um fator de risco adicional para hipocalcemia.

Compromisso renal Os doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou em diálise apresentam um risco maior de desenvolver hipocalcemia. Os riscos de desenvolver hipocalcemia e ao mesmo tempo elevação da hormona paratiroideia aumentam com o aumento do nível de compromisso renal. A administração adequada de cálcio, de vitamina D e a monitorização regular dos valores de cálcio é especialmente importante nestes doentes, ver acima.

Infeções cutâneas Os doentes a receber denosumab podem desenvolver infeções cutâneas (predominantemente celulite) levando à hospitalização (ver secção 4.8). Os doentes devem ser aconselhados a procurar cuidados médicos imediatos se desenvolverem sinais ou sintomas de celulite.

Osteonecrose da mandíbula (ONM) A ONM tem sido notificada raramente em doentes a receber Prolia para a osteoporose (ver secção 4.8).

O início do tratamento/novo ciclo de tratamento deve ser adiado em doentes com feridas abertas e não cicatrizadas nos tecidos moles na boca. É recomendada uma avaliação dentária com dentisteria preventiva e uma avaliação individual do benefício-risco antes do tratamento com denosumab em doentes com fatores de risco concomitantes.

Os seguintes fatores de risco devem ser considerados aquando da avaliação de um doente com risco de desenvolver ONM:  potência do medicamento que inibe a reabsorção óssea (maior risco para compostos mais potentes), via de administração (maior risco para administração parentérica) e doses cumulativas de terapêutica de reabsorção óssea.  cancro, comorbilidades (p. ex., anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo.  terapêuticas concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogénese, radioterapia da cabeça e pescoço.  higiene oral deficiente, doença periodontal, próteses dentárias mal ajustadas, doença dentária pré-existente, procedimentos orais invasivos, p. ex., extrações dentárias.

Todos os doentes devem ser encorajados a manter boas práticas de higiene oral, efetuar check-ups dentários de rotina e notificar de imediato qualquer sintoma oral como mobilidade dentária, dor ou edema ou não cicatrização de feridas ou supuração durante o tratamento com denosumab. Durante o tratamento, procedimentos orais invasivos devem ser realizados apenas após consideração cuidada e ser evitados próximo da administração com denosumab.

O plano de gestão de doentes que desenvolvem ONM deve ser estabelecido em colaboração próxima entre o médico e um dentista ou um cirurgião oral com experiência em ONM. Interrupções temporárias do tratamento devem ser consideradas até a situação estar resolvida e os fatores de risco estarem mitigados sempre que possível.

Osteonecrose do canal auditivo externo A osteonecrose do canal auditivo externo tem sido notificada associada à utilização de denosumab. Potenciais fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com denosumab, que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas atípicas do fémur Têm sido notificadas fraturas atípicas do fémur em doentes a receber denosumab (ver secção 4.8). As fraturas atípicas do fémur podem ocorrer com um traumatismo ligeiro ou sem traumatismo em regiões femorais subtrocantéricas e diafisárias. Estes acontecimentos são caracterizados por alterações radiográficas específicas. Fraturas atípicas do fémur também têm sido notificadas em doentes com certas comorbilidades (p. ex., deficiência em vitamina D, artrite reumatoide, hipofosfatasia) e com a utilização de certos medicamentos (p. ex., bifosfonatos, glucocorticoides, inibidores da bomba de protões). Estes acontecimentos também ocorreram sem terapêutica anti-reabsortiva. Fraturas semelhantes notificadas em associação com bifosfonatos são frequentemente bilaterais; por isso, o fémur contralateral deve ser examinado nos doentes tratados com denosumab que têm uma fratura estável da diáfise do fémur. A descontinuação do tratamento com denosumab em doentes com suspeita de terem uma fratura atípica do fémur deve ser considerada após avaliação do doente baseada numa avaliação individual do benefício-risco. Durante o tratamento com denosumab, os doentes devem ser aconselhados a notificar dores novas ou atípicas na coxa, anca ou virilha. Os doentes que apresentem estes sintomas devem ser avaliados para uma fratura incompleta do fémur.

Terapêutica anti-reabsortiva a longo prazo A terapêutica anti-reabsortiva a longo prazo (incluindo denosumab e bifosfonatos) pode contribuir para um risco aumentado de reações adversas tais como osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fémur, devido a uma supressão significativa da remodelação óssea (ver secção 4.2).

Tratamento concomitante com outros medicamentos contendo denosumab Os doentes que estão a ser tratados com denosumab não devem ser tratados concomitantemente com outros medicamentos contendo denosumab (para a prevenção de acontecimentos ósseos em adultos com metástases ósseas de tumores sólidos).

Advertências para excipientes Este medicamento contém 47 mg de sorbitol em cada ml de solução. Deve-se ter em consideração o efeito aditivo da administração concomitante de produtos contendo sorbitol (ou frutose) e a ingestão de sorbitol (ou frutose) na dieta.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por 60 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Num estudo de interação, denosumab não afetou a farmacocinética do midazolam, o qual é metabolizado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Isto indica que denosumab não deve alterar a farmacocinética dos medicamentos metabolizados pelo CYP3A4.

Não existem dados clínicos sobre a administração concomitante de denosumab e de terapêutica hormonal de substituição (estrogénios), contudo o potencial de uma interação farmacodinâmica é considerado baixo.

Com base em dados de um estudo de transição (alendronato para denosumab), a farmacocinética e a farmacodinâmica de denosumab não foram alteradas pela terapêutica anterior com alendronato, em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de denosumab em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Prolia não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos. As mulheres devem ser aconselhadas a não engravidar durante e pelo

Tabela 1. Reações adversas notificadas em doentes com osteoporose e em doentes com cancro da mama ou da próstata a receber ablação hormonal

Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA

Categoria de frequência

Reações adversas

Infeções e infestações Frequentes Infeção do trato urinário Frequentes Infeção das vias respiratórias superiores Pouco frequentes Diverticulite^1 Pouco frequentes Celulite^1 Pouco frequentes Infeção do ouvido Doenças do sistema imunitário Raros Hipersensibilidade ao medicamento 1 Raros Reação anafilática^1 Doenças do metabolismo e da nutrição

Raros Hipocalcemia 1

Doenças do sistema nervoso Frequentes Ciática Doenças gastrointestinais Frequentes Obstipação Frequentes Desconforto abdominal Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes Erupção cutânea Frequentes Eczema Frequentes Alopécia Pouco frequentes Erupções medicamentosas liquenóides 1 Muito raros Vasculite por hipersensibilidade Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes Dor nas extremidades Muito frequentes Dor musculosquelética^1 Raros Osteonecrose da mandíbula^1 Raros Fraturas atípicas do fémur 1 Desconhecido Osteonecrose do canal auditivo externo^2 (^1) Ver secção Descrição de reações adversas selecionadas. (^2) Ver secção 4.4.

Numa análise de dados agrupados de todos os estudos de fase II e de fase III controlados com placebo, foi notificada doença tipo gripal com uma taxa de incidência estimada de 1,2% para denosumab e 0,7% para o placebo. Apesar deste desequilíbrio ter sido identificado na análise de dados agrupados, não foi identificado através de uma análise estratificada.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia Em dois ensaios clínicos de fase III controlados com placebo em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, aproximadamente 0,05% (2 em 4.050) dos doentes tiveram diminuições dos valores séricos de cálcio (inferior a 1,88 mmol/l) após a administração de Prolia. Não foram referidas diminuições dos valores séricos de cálcio (inferior a 1,88 mmol/l) em nenhum dos dois ensaios clínicos de fase III controlados com placebo em doentes a receber ablação hormonal ou no ensaio clínico de fase III controlado com placebo em homens com osteoporose.

No período pós-comercialização, têm sido notificados casos raros de hipocalcemia sintomática grave predominantemente em doentes a receber denosumab com um risco aumentado de hipocalcemia, com a maioria dos casos a ocorrer nas primeiras semanas de início da terapêutica. Exemplos de manifestações clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluem prolongamento do intervalo QT, tetania, convulsões e estado mental alterado (ver secção 4.4). Sintomas de hipocalcemia em estudos clínicos com denosumab incluem parestesias ou rigidez muscular, contração muscular súbita, espasmos ou cãibras musculares.

Infeções cutâneas Nos ensaios clínicos de fase III controlados com placebo, a incidência global de infeções cutâneas foi similar nos grupos do placebo e de denosumab: nas mulheres na pós-menopausa com osteoporose (placebo [1,2%, 50 em 4.041] versus Prolia [1,5%, 59 em 4.050]); em homens com osteoporose (placebo [0,8%, 1 em 120] versus Prolia [0%, 0 em 120]); nos doentes com cancro da mama ou da próstata a receber ablação hormonal (placebo [1,7%, 14 em 845] versus Prolia [1,4%, 12 em 860]). Foram notificadas infeções cutâneas que conduziram a hospitalização em 0,1% (3 em 4.041) das mulheres na pós-menopausa com osteoporose a receber placebo versus 0,4% (16 em 4.050) das mulheres a receber Prolia. Estes casos foram predominantemente de celulite. As infeções cutâneas referidas como reações adversas graves foram similares nos grupos do placebo (0,6%, 5 em 845) e de Prolia (0,6%, 5 em 860) nos estudos com cancro da mama e da próstata.

Osteonecrose da mandíbula A ONM tem sido notificada raramente, em 16 doentes, em ensaios clínicos de osteoporose e em doentes com cancro da mama ou da próstata a receber ablação hormonal incluindo um total de 23.148 doentes (ver secção 4.4). Treze destes casos de ONM ocorreram em mulheres na pós-menopausa com osteoporose durante a fase III do ensaio clínico de extensão, após o tratamento com denosumab até 10 anos. A incidência de ONM foi de 0,04% aos 3 anos, 0,06% aos 5 anos e 0,44% aos 10 anos de tratamento com denosumab. O risco de ONM aumentou com a duração da exposição a denosumab.

Fraturas atípicas do fémur No programa de ensaios clínicos de osteoporose, foram notificadas raramente fraturas atípicas do fémur em doentes tratados com denosumab (ver secção 4.4).

Diverticulite Num ensaio clínico único de fase III controlado com placebo em doentes com cancro da próstata a receber terapia de privação androgénica (TPA) observou-se um desequilíbrio nos acontecimentos adversos relacionados com a diverticulite (1,2% denosumab, 0% placebo). A incidência de diverticulite foi comparável nos dois grupos de tratamento em mulheres na pós-menopausa ou em homens com osteoporose e em mulheres a receber terapêutica de inibição da aromatase para o cancro da mama não metastizado.

Reações de hipersensibilidade relacionadas com o medicamento No período pós-comercialização, acontecimentos raros de hipersensibilidade ao medicamento, incluindo erupção cutânea, urticária, edema da face, eritema e reações anafiláticas têm sido notificados em doentes a receber Prolia.

Dor musculosquelética Dor musculosquelética, incluindo casos graves, tem sido notificada em doentes a receber Prolia no período pós-comercialização. Nos ensaios clínicos, a dor musculosquelética foi muito frequente em ambos os grupos, denosumab e placebo. Foi pouco frequente a dor musculosquelética levar à descontinuação do tratamento em estudo.

Erupções medicamentosas liquenóides Foram notificadas erupções medicamentosas liquenóides (p. ex., reações do tipo líquen plano) em doentes no período pós-comercialização.

Outras populações especiais

Compromisso renal Em estudos clínicos, os doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou em diálise apresentaram um risco maior de desenvolverem hipocalcemia na ausência de suplementação com cálcio. Uma toma adequada de cálcio e de vitamina D é importante em doentes com disfunção renal grave ou em diálise (ver secção 4.4).

terapêuticas passíveis de afetarem o osso foram excluídas deste estudo. As mulheres receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e de vitamina D (pelo menos 400 UI).

Efeito nas fraturas vertebrais Prolia reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais a 1, 2 e 3 anos (p < 0,0001) (ver tabela 2).

Tabela 2. Efeito de Prolia no risco de novas fraturas vertebrais

Proporção de mulheres com fratura (%) Redução do risco absoluto (%) (IC 95%)

Redução do risco relativo (%) (IC 95%)

Placebo n = 3.

Prolia n = 3. 0-1 ano 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42; 74)** 0-2 anos 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61; 79)** 0-3 anos 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59; 74)* *p < 0,0001, **p < 0,0001 – análise exploratória

Efeito nas fraturas da anca Prolia demonstrou ter uma redução de 40% do risco relativo (0,5% redução do risco absoluto) de fratura da anca ao longo de 3 anos (p < 0,05). A incidência de fratura da anca foi de 1,2% no grupo do placebo comparativamente com 0,7% no grupo de Prolia aos 3 anos.

Numa análise post-hoc em mulheres com > 75 anos, observou-se uma redução de 62% do risco relativo com Prolia (1,4% redução do risco absoluto, p < 0,01).

Efeito em todas as fraturas clínicas Prolia reduziu significativamente as fraturas em todos os tipos/grupos de fraturas (ver tabela 3).

Tabela 3. Efeito de Prolia no risco de fraturas clínicas ao longo de 3 anos

Proporção de mulheres com fratura (%) +

Redução do risco absoluto (%) (IC 95%)

Redução do risco relativo (%) Placebo (IC 95%) n = 3.

Prolia n = 3. Qualquer fratura clínica 1 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)*** Fratura vertebral clínica 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)*** Fratura não vertebral^2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5; 33)** Fratura não vertebral grave 3 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)* Fratura osteoporótica grave^4 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)*** *p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (parâmetro de avaliação secundário incluído no ajuste de multiplicidade) , ***p ≤ 0,

• (^) Taxas de acontecimentos com base em estimativas de Kaplan-Meier aos 3 anos.

1. (^) Inclui fraturas vertebrais clínicas e fraturas não vertebrais.
2. (^) Exclui as das vértebras, crânio, faciais, mandíbula, metacarpo e falanges dos dedos dos pés e das mãos.
3. (^) Inclui bacia, fémur distal, tíbia proximal, costelas, úmero proximal, antebraço e anca.
4. (^) Inclui fraturas clínicas vertebrais, da anca, do antebraço e do úmero, conforme definido pela OMS.

Nas mulheres com uma DMO do colo do fémur ≤ -2,5 no início do estudo, Prolia reduziu o risco de fraturas não vertebrais (35% redução do risco relativo, 4,1% redução do risco absoluto, p < 0,001, análise exploratória).

A redução na incidência de novas fraturas vertebrais, fraturas da anca e fraturas não vertebrais com Prolia, ao longo de 3 anos, foi consistente independentemente do risco de fratura a 10 anos existente no início do estudo.

Efeito na densidade mineral óssea Prolia aumentou significativamente a DMO em todos os locais clínicos avaliados versus placebo aos 1, 2 e 3 anos. Prolia aumentou a DMO em 9,2% na coluna lombar, 6,0% na anca total, 4,8% no colo do fémur, 7,9% no trocânter femoral, 3,5% no 1/3 distal do rádio e 4,1% no corpo total ao longo de 3 anos (todos p < 0,0001).

Em estudos clínicos que analisaram os efeitos da descontinuação de Prolia, a DMO voltou para os valores aproximados aos anteriores ao tratamento, tendo estes permanecido acima do placebo, num período de 18 meses após a última dose. Estes dados indicam que a continuação do tratamento com Prolia é necessária para manter o efeito do medicamento. A reiniciação de Prolia resultou num aumento da DMO semelhante ao que se observou quando Prolia foi administrado pela primeira vez.

Estudo de extensão sem ocultação no tratamento da osteoporose na pós-menopausa Um total de 4.550 mulheres (2.343 em Prolia e 2.207 em placebo) que não falharam mais do que uma dose do medicamento experimental no estudo de registo acima mencionado e que completaram a visita do estudo aos 36 meses concordaram em participar num estudo de extensão com a duração de 7 anos, multinacional, multicêntrico, sem ocultação, com um único braço para avaliar a segurança e eficácia de Prolia a longo prazo. Todas as mulheres neste estudo de extensão receberiam Prolia 60 mg todos os 6 meses, bem como cálcio (pelo menos 1 g) e vitamina D (pelo menos 400 UI) diariamente. Um total de 2.626 doentes (58% das mulheres incluídas no estudo de extensão, i.e. 34% das mulheres incluídas no estudo de registo) completaram o estudo de extensão.

Em doentes tratados com Prolia até 10 anos, a DMO aumentou desde o período de base do estudo de registo até 21,7% na coluna lombar, 9,2% na anca total, 9,0% no colo do fémur, 13,0% no trocânter e 2,8% no 1/3 distal do rádio. O índice T médio para a DMO na coluna lombar no final do estudo foi de -1,3 em doentes tratados durante 10 anos.

A incidência das fraturas foi avaliada como um objetivo de segurança mas a eficácia na prevenção de fraturas não pode ser estimada devido a um elevado número de descontinuações e ao desenho do ensaio sem ocultação. A incidência cumulativa de novas fraturas vertebrais e não vertebrais foi de aproximadamente 6,8% e 13,1% respetivamente, em doentes que permaneceram em tratamento com denosumab por 10 anos (n = 1.278). Os doentes que não completaram o estudo por qualquer razão tiveram taxas mais elevadas de fratura durante o tratamento.

Treze casos adjudicados de osteonecrose da mandíbula (ONM) e dois casos adjudicados de fraturas atípicas do fémur ocorreram durante o estudo de extensão.

Eficácia e segurança clínica em homens com osteoporose

Foi investigada a eficácia e a segurança de Prolia administrado uma vez de 6 em 6 meses durante 1 ano em 242 homens com idades entre os 31-84 anos. Foram excluídos do estudo os indivíduos com uma taxa de filtração glomerular < 30 ml/min/1,73 m^2. Todos os homens receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e de vitamina D (pelo menos 800 UI).

A variável de eficácia primária foi a alteração percentual da DMO na coluna lombar, a eficácia da fratura não foi avaliada. Prolia aumentou significativamente a DMO em todas as zonas clínicas medidas, em relação ao placebo em 12 meses: 4,8% na coluna lombar, 2,0% na anca total, 2,2% no colo do fémur, 2,3% em trocânter femoral, e 0,9% no 1/3 distal do rádio (todos p < 0,05). Ao fim de 1 ano Prolia aumentou a DMO da coluna lombar a partir do valor de base em 94,7% dos homens. Observaram-se aumentos significativos da DMO ao nível da coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter femoral após 6 meses (p < 0,0001).

glucocorticoide (≥ 7,5 mg de prednisona diariamente ou equivalente durante < 3 meses antes da inclusão no estudo; n = 290). Os doentes foram aleatorizados (1:1) para receber Prolia 60 mg por via subcutânea uma vez de 6 em 6 meses ou risedronato 5 mg oral uma vez por dia (controlo ativo) durante 2 anos. Os doentes receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e de vitamina D (pelo menos 800 UI).

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) Na subpopulação com continuação de glucocorticoide, Prolia demonstrou um aumento maior da DMO na coluna lombar comparativamente com o risedronato ao final do ano 1 (Prolia 3,6%, risedronato 2,0%; p < 0,001) e de 2 anos (Prolia 4,5%, risedronato 2,2%; p < 0,001). Na subpopulação com iniciação de glucocorticoide, Prolia demonstrou um aumento maior da DMO na coluna lombar comparativamente com o risedronato ao final do ano 1 (Prolia 3,1%, risedronato 0,8%; p < 0,001) e de 2 anos (Prolia 4,6%, risedronato 1,5%; p < 0,001).

Além disso, Prolia demonstrou um aumento percentual médio significativamente superior na DMO em relação ao valor de base comparativamente com o risedronato na anca total, colo do fémur e trocânter femoral.

O estudo não foi concebido para mostrar diferenças nas fraturas. Ao final de 1 ano, a incidência de nova fratura vertebral com evidência radiológica nos doentes foi de 2,7% (denosumab) versus 3,2% (risedronato). A incidência de fratura não vertebral nos doentes foi de 4,3% (denosumab) versus 2,5% (risedronato). Ao final de 2 anos, os números correspondentes eram 4,1% versus 5,8% para novas fraturas vertebrais com evidência radiológica e 5,3% versus 3,8% para fraturas não vertebrais. A maioria das fraturas ocorreu na subpopulação com continuação de glucocorticoide.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Prolia em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da perda óssea associada à terapêutica de ablação hormonal, e nos subgrupos da população pediátrica com idade inferior a 2 anos no tratamento da osteoporose. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração subcutânea de uma dose de 1,0 mg/kg, que se aproxima da dose aprovada de 60 mg, a exposição com base na AUC foi de 78% em comparação com a administração intravenosa com o mesmo nível de dose. Para uma dose subcutânea de 60 mg, as concentrações séricas máximas de denosumab (C (^) máx) de 6 mcg/ml (intervalo de 1-17 mcg/ml) ocorreram em 10 dias (intervalo de 2-28 dias).

Biotransformação

Denosumab é composto unicamente por aminoácidos e hidratos de carbono como imunoglobulina nativa e é improvável que seja eliminado através de mecanismos de metabolismo hepático. É esperado que o seu metabolismo e eliminação sigam as vias de depuração das imunoglobulinas, resultando na degradação em pequenos péptidos e aminoácidos individuais.

Eliminação

Após se ter atingido a C (^) máx , os níveis séricos diminuíram com uma semivida de 26 dias (intervalo de 6-52 dias) durante um período de 3 meses (intervalo de 1,5-4,5 meses). Cinquenta e três por cento (53%) dos doentes não apresentaram quantidades mensuráveis de denosumab detetáveis 6 meses após a dose.

Não se observou uma acumulação ou alteração na farmacocinética de denosumab com o tempo, com a administração múltipla da dose de 60 mg, por via subcutânea, uma vez a cada 6 meses. A farmacocinética de denosumab não foi afetada pela formação de anticorpos de ligação ao denosumab e foi semelhante nos homens e nas mulheres. A idade (28-87 anos), raça e estado da doença (massa óssea reduzida ou osteoporose; cancro da próstata ou da mama) não parecem afetar a farmacocinética de denosumab de forma significativa.

Observou-se uma tendência entre um peso corporal mais elevado e uma exposição mais baixa com base na AUC e na C (^) máx. Contudo, a tendência não é considerada clinicamente importante, já que os efeitos farmacodinâmicos com base nos marcadores de remodelação óssea e os aumentos da DMO foram consistentes num intervalo alargado de pesos corporais.

Linearidade/não linearidade

Em estudos de determinação da dose, denosumab exibiu uma farmacocinética não-linear, dependente da dose, com uma depuração menor em doses ou concentrações mais elevadas, mas com aumentos aproximadamente proporcionais à dose com exposições a doses de 60 mg ou superiores.

Compromisso renal

Num estudo com 55 doentes com um grau variável da função renal, incluindo doentes em diálise, o grau de compromisso renal não teve efeito na farmacocinética de denosumab.

Compromisso hepático

Não se efetuou qualquer estudo específico em doentes com compromisso hepático. Em geral, os anticorpos monoclonais não são eliminados através de mecanismos de metabolismo hepático. Não é de esperar que a farmacocinética de denosumab seja afetada pelo compromisso hepático.

População pediátrica

O perfil farmacocinético não foi avaliado nas populações pediátricas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade de dose única e de dose repetida em macacos cinomolgos, as doses de denosumab que resultaram em exposições sistémicas 100 a 150 vezes superiores à dose humana recomendada não tiveram impacto na fisiologia cardiovascular, na fertilidade masculina ou feminina, nem produziram toxicidade específica de órgãos-alvo.

Não foram avaliados testes padrão para investigar o potencial de genotoxicidade de denosumab já que os referidos testes não são relevantes para esta molécula. Contudo, dada a sua natureza, é improvável que denosumab possua potencial de genotoxicidade.

O potencial carcinogénico de denosumab não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.

Em estudos pré-clínicos conduzidos em ratinhos knockout sem RANK ou RANKL, observou-se uma alteração na formação de gânglios linfáticos no feto. Observou-se ainda a ausência de lactação devido à inibição da maturação das glândulas mamárias (desenvolvimento lóbulo-alveolar da glândula durante a gravidez) em ratinhos knockout com ausência de RANK ou RANKL.

Num estudo com macacos cinomolgos com administração de denosumab durante um período equivalente ao primeiro trimestre com exposições até 99 vezes superiores à AUC da dose humana (60 mg de 6 em 6 meses), não houve qualquer evidência de danos maternos ou fetais. Neste estudo, os gânglios linfáticos fetais não foram examinados.

Uma vez retirado do frigorífico, Prolia pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25ºC) até 30 dias na embalagem de origem. Deve ser utilizado no prazo de 30 dias.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C). Não congelar. Manter o conteúdo dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Um ml de solução numa seringa pré-cheia, de vidro do tipo I, para utilização única, com uma agulha de aço inoxidável de calibre 27 gauge, com ou sem proteção da agulha.

Apresentação de uma seringa pré-cheia, em embalagem blister (seringa pré-cheia com ou sem proteção da agulha) ou embalagem sem blister (apenas seringa pré-cheia sem protetor da agulha).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

 A solução deve ser inspecionada antes da administração. Não injetar a solução se esta contiver partículas ou se estiver turva ou descolorada.  Não agitar.  Para evitar desconforto no local de injeção, deixe que a seringa pré-cheia atinja a temperatura ambiente (até 25°C) antes de injetar e injete lentamente.  Injete todo o conteúdo da seringa pré-cheia.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/618/

EU/1/10/618/

EU/1/10/618/

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de maio de 2010 Data da última renovação: 16 de janeiro de 2020

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

A. FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ATIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E

FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do fabricante da substância ativa de origem biológica

Amgen Singapore Manufacturing 1 Tuas View Drive Singapura 637026

Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela libertação do lote

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Países Baixos

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irlanda

Amgen NV Telecomlaan 5- 1831 Diegem Bélgica

O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote em causa.

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

Medicamento sujeito a receita médica.

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

 Relatórios periódicos de segurança (RPS)

Os requisitos para a apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de medicamentos.

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ

DO MEDICAMENTO

 Plano de gestão do risco (PGR)

O Titular da Autorização de Introdução no Mercado (AIM) deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da autorização de introdução no mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.

Deve ser apresentado um PGR atualizado:  A pedido da Agência Europeia de Medicamentos  Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco).

 Medidas adicionais de minimização do risco

O Titular da AIM deverá assegurar que o cartão lembrete relacionado com a osteonecrose da mandíbula está implementado.