Baixe Estudos sobre Sibutramina: Eficácia e Segurança no Controle do Peso e outras Exercícios em PDF para Literatura, somente na Docsity!
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
CÂMARA DOS DEPUTADOS
*PROJETO DE DECRETO LEGISLATIVO
N.º 1.123, DE 2013
(Do Sr. Beto Albuquerque)
Susta a Resolução - RDC nº 52/2011, de 6 de outubro de 2011, da
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que "Dispõe sobre a
proibição do uso das substâncias anfepramona, femproporex e
mazindol, seus sais e isômeros, bem como intermediários e medidas de
controle da prescrição e dispensação de medicamentos que contenham
a substância sibutramina, seus sais e isômeros, bem como
intermediários e dá outras providências". Pendente de parecer: da
Comissão de Seguridade Social e Família, e da Comissão de
Constituição e Justiça e de Cidadania.
DESPACHO:
ÀS COMISSÕES DE:
SEGURIDADE SOCIAL E FAMÍLIA; E
CONSTITUIÇÃO E JUSTIÇA E DE CIDADANIA (ART. 54 RICD)
APRECIAÇÃO:
Proposição sujeita à apreciação do Plenário
S U M Á R I O
I – Projeto inicial
II – Projeto apensado: 1388/
(*) Republicado em 20/03/2014 para inclusão do apensado
C0048460E C0048460E
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
O CONGRESSO NACIONAL decreta:
Art. 1º Fica sustada, nos termos do art. 49, incisos V e XI, da Constituição Federal, a
Resolução – RDC nº 52/2011, de 6 de outubro de 2011, da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (Anvisa), que “Dispõe sobre a proibição do uso das substâncias anfepramona,
femproporex e mazindol, seus sais e isômeros, bem como intermediários e medidas de
controle da prescrição e dispensação de medicamentos que contenham a substância
sibutramina, seus sais e isômeros, bem como intermediários e dá outras providências”.
Art. 2º Este Decreto Legislativo entra em vigor na data de sua publicação.
JUSTIFICAÇÃO
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) ao editar a Resolução nº
52/2009, de 6 de outubro de 2011, extrapola a sua competência legal e invade competência do
Poder Legislativo.
A proibição da produção e comercialização dos medicamentos anorexígenos
anfepramona, femproporex e mazindol e a permissão altamente restritiva para o uso da
sibutramina causaram grande insatisfação entre a classe médica, constituindo-se num
retrocesso ao tratamento dos obesos no país.
De fato, as sociedades médicas brasileiras de especialistas em obesidade e síndrome
metabólica, contestaram a proibição questionando o estudo em que se baseou a Anvisa para
efetuar o veto aos anorexígenos em questão.
O uso controlado dos medicamentos foi defendido, em audiência nesta Casa, por
representante da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. A retirada dos
medicamentos deixou os médicos sem opções de tratamento dos pacientes que precisam
perder peso, mas não tem indicação de cirurgia bariátrica, o único outro tratamento
disponível.
A obesidade é uma doença grave que afeta, sobretudo, a população mais carente. As
doenças associadas à obesidade terão sua prevalência aumentada em curto espaço de tempo,
sendo que, em muitos casos, é impossível um bom resultado no tratamento da obesidade
apenas com dietas e exercícios, por se tratar de doenças com determinantes complexos. A
obesidade, além da doença em si, também provoca muitas outras.
Deve-se considerar, ademais, que a proibição da venda dos inibidores de apetite pode
agravar o quadro de saúde da população que sofre com o sobrepeso e a obesidade.
Esta situação é mais grave para quem trabalha na rede pública. Pacientes com mais
recursos podem contar com outros tratamentos como uma academia, uma dieta sofisticada e
outras alternativas, porém, o mais pobre não tem essas possibilidades.
E não podemos desconsiderar, tampouco, a criação de um mercado negro destes
medicamentos, que vai causar, certamente, muito mais danos à população.
É preciso encontrar uma solução para o impasse criado pela proibição da venda de
inibidores de apetite. Respeitada a autoridade técnica da Anvisa em avaliar os medicamentos,
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
III - autorizar o Presidente e o Vice-Presidente da República a se ausentarem do
País, quando a ausência exceder a quinze dias;
IV - aprovar o estado de defesa e a intervenção federal, autorizar o estado de sítio,
ou suspender qualquer uma dessas medidas;
V - sustar os atos normativos do Poder Executivo que exorbitem do poder
regulamentar ou dos limites de delegação legislativa;
VI - mudar temporariamente sua sede;
VII - fixar idêntico subsídio para os Deputados Federais e os Senadores,
observado o que dispõem os arts. 37, XI, 39, § 4º, 150, II, 153, III, e 153, § 2º, I; (Inciso com
redação dada pela Emenda Constitucional nº 19, de 1998)
VIII – fixar os subsídios do Presidente e do Vice-Presidente da República e dos
Ministros de Estado, observado o que dispõem os arts. 37, XI, 39, § 4º, 150, II, 153, III, e
153, § 2º, I; (Inciso com redação dada pela Emenda Constitucional nº 19, de 1998)
IX - julgar anualmente as contas prestadas pelo Presidente da República e apreciar
os relatórios sobre a execução dos planos de governo;
X - fiscalizar e controlar, diretamente, ou por qualquer de suas Casas, os atos do
Poder Executivo, incluídos os da administração indireta;
XI - zelar pela preservação de sua competência legislativa em face da atribuição
normativa dos outros Poderes;
XII - apreciar os atos de concessão e renovação de concessão de emissoras de
rádio e televisão;
XIII - escolher dois terços dos membros do Tribunal de Contas da União;
XIV - aprovar iniciativas do Poder Executivo referentes a atividades nucleares;
XV - autorizar referendo e convocar plebiscito;
XVI - autorizar, em terras indígenas, a exploração e o aproveitamento de recursos
hídricos e a pesquisa e lavra de riquezas minerais;
XVII - aprovar, previamente, a alienação ou concessão de terras públicas com
área superior a dois mil e quinhentos hectares.
Art. 50. A Câmara dos Deputados e o Senado Federal, ou qualquer de suas
Comissões, poderão convocar Ministro de Estado ou quaisquer titulares de órgãos
diretamente subordinados à Presidência da República para prestarem, pessoalmente,
informações sobre assunto previamente determinado, importando crime de responsabilidade a
ausência sem justificação adequada. (“Caput” do artigo com redação dada pela Emenda
Constitucional de Revisão nº 2, de 1994)
§ 1º Os Ministros de Estado poderão comparecer ao Senado Federal, à Câmara
dos Deputados ou a qualquer de suas comissões, por sua iniciativa e mediante entendimentos
com a Mesa respectiva, para expor assunto de relevância de seu Ministério.
§ 2º As Mesas da Câmara dos Deputados e do Senado Federal poderão
encaminhar pedidos escritos de informação a Ministros de Estado ou a qualquer das pessoas
referidas no caput deste artigo, importando em crime de responsabilidade a recusa, ou o não
atendimento, no prazo de trinta dias, bem como a prestação de informações falsas. (Parágrafo
com redação dada pela Emenda Constitucional de Revisão nº 2, de 1994)
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
RESOLUÇÃO - RDC Nº 52, DE 6 DE OUTUBRO DE 2011
Dispõe sobre a proibição do uso das
substâncias anfepramona, femproporex e
mazindol, seus sais e isômeros, bem como
intermediários e medidas de controle da
prescrição e dispensação de medicamentos que
contenham a substância sibutramina, seus sais
e isômeros, bem como intermediários e dá
outras providências.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da
atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Agência Nacional de
Vigilância Sanitária, aprovado pelo Decreto No- 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em
vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos
termos do Anexo I da Portaria No- 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no
DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 4 de outubro de 2011, Adota a
seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino sua
publicação:
Art. 1º Fica vedada a fabricação, importação, exportação, distribuição,
manipulação, prescrição, dispensação, o aviamento, comércio e uso de medicamentos ou
fórmulas medicamentosas que contenham as substâncias anfepramona, femproporex e
mazindol, seus sais e isômeros, bem como intermediários.
Art. 2º Fica vedada a prescrição, a dispensação e o aviamento de medicamentos
ou fórmulas medicamentosas que contenham a substância sibutramina, seus sais e isômeros,
bem como intermediários acima da Dose Diária Recomendada de 15 mg/dia (quinze
miligramas por dia).
Parágrafo único. A prescrição, a dispensação e o aviamento de medicamentos ou
fórmulas medicamentosas que contenham a sibutramina, respeitada a dosagem máxima
estabelecida no caput, deverão ser realizados por meio da Notificação de Receita "B2", de
acordo com a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC Nº 58, de 05 de setembro de 2007, ou
a que vier a substituí-la, ficando condicionados às medidas de controle definidas nesta
Resolução.
Art. 3° Somente será permitido o aviamento de fórmulas magistrais de
medicamentos que contenham a substância sibutramina nos casos em que o prescritor tenha
indicado que o medicamento deve ser manipulado, em receituário próprio, na forma do item
5.17 do Anexo da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC Nº 67, de 08 de outubro de 2007,
que dispõe sobre as Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para
Uso Humano em farmácias, que deve acompanhar a Notificação de Receita "B2".
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
No final dos anos 1960, uma epidemia de hipertensão pulmonar primária (HPP) ocorreu na Europa, após a introdução de um anorexígeno anfetamínico denominado de aminorex. A partir desse achado, foi também documentada a associação entre desenvolvimento de HPP e uso de fenfluramina e dexfenfluramina. Com isso, muitos países determinaram sua retirada no mercado. Houve a retirada do mercado de medicamentos contendo fumarato de aminorex, fenfluramina e dexfenfluramina por associação do uso dos mesmos com hipertensão pulmonar primária. Assim, após a associação dos medicamentos anfetamínicos com HPP, outros medicamentos anorexígenos passaram a ser questionados quanto a sua segurança pulmonar, além de outros riscos”.
COMENTÁRIOS: A avaliação criteriosa dos poucos casos de hipertensão pulmonar (um com dietilpropiona e outro com mazindol) não demonstrou a associação de hipertensão pulmonar com esses fármacos. A discussão técnica será feita nos capítulos seguintes.
Nota Técnica, pág. 6
“Por serem estimulantes do sistema nervoso central, os medicamentos tipo anfetamínicos são comumente desviados de seu uso clínico para uso recreacional e para “doping” em esportes”.
COMENTÁRIOS: Esses desvios não ocorrem somente com os medicamentos derivados anfetamínicos; acontecem com derivados de hormônios esteróides anabólicos, hormônio de crescimento, eritropoitina, efedrina, betabloqueadores, e com vários outros. E não há nenhuma ação na tentativa de banir essas substâncias do mercado. Maior fiscalização, por parte do Governo e das Associações ligadas ao esporte, se impõe para que tais desvios diminuam.
Nota Técnica, pág. 6
“Nos Estados Unidos esses medicamentos (anfepramona, femproporex e mazindol) nunca foram registrados.., COMENTÁRIOS: Nos EUA existe o registro da anfepramona (5 laboratórios) e da fentermina (outro anorexígeno, com ação semelhante à anfepramona). Os dois são os anorexígenos mais vendidos naquele país. A anfepramona também é comercializada no México, Chile e em outros países latinoamericanos.
Nota Técnica, pág. 6
“ Devido ao desenvolvimento de tolerância e a ocorrência de reações adversas, os medicamentos tipo anfetamínicos não são acompanhados de respostas de longo prazo, situação que dificulta seu uso clínico (NADVORNY, WANMACHER,2004)”.
COMENTÁRIOS: Esta afirmação não procede. Em todos os trabalhos que avaliaram eficácia e segurança dos medicamentos, não existem dados que relacionem respostas em longo prazo com o desenvolvimento de tolerância e a ocorrência de reações adversas. A afirmação acima está baseada na opinião do autor, não em literatura científica. E ainda, na época dos registros dos medicamentos, não havia a exigência de trabalhos com acompanhamento em longo prazo.
Nota Técnica, pág. 8
O Registro de Medicamentos Novos no Brasil é regulamentado pela Resolução RDC 136, de 29 de maio de 2003. Tal resolução descreve em seu item 2d que, para registro de novos medicamentos, devem ser fornecidos relatórios contendo estudos clínicos de fase I, II e III. O cerne deste item é a exigência legal de que sejam apresentados estudos
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
de eficácia exploratórios (fase II) juntamente com estudos confirmatórios (fase III) para que o medicamento seja passível de comercialização segura na população geral. Os estudos clínicos de fase III habitualmente são realizados com grandes amostras, podendo envolver desde centenas até vários milhares de sujeitos de pesquisa, para avaliação do perfil de eficácia e segurança de um medicamento”.
COMENTÁRIOS: A RDC 136 de 29 de maio de 2003 dispõe sobre o registro de medicamentos NOVOS. Não há nenhuma referência relativa aos medicamentos aprovados antes desta determinação. Se as normas novas (2003) forem aplicadas a todos os medicamentos (para todas as doenças) lançados no mercado antes desta data, sobrarão poucos para serem comercializados.
Nota Técnica pág. 10
A Câmara Técnica de Medicamentos (CATEME) do Ministério da Saúde após analisar o perfil se segurança da sibutramina e sua utilização no Brasil resolve encaminhar o pedido de cancelamento do registro de medicações contendo sibutramina do mercado brasileiro. E diante do risco de um aumento de consumo destes medicamentos a partir da retirada da sibutramina, definem também o cancelamento do registro dos medicamentos anorexígenos anfetamínicos. COMENTÁRIOS: Estas afirmações deixam claro que o objetivo primário da CATEME é a suspensão do registro da sibutramina. O banimento dos outros medicamentos foi solicitado, para evitar migração de prescrição.
1) Anfepramona
Nota Técnica pág. 11
Capítulo I – Eficácia e Segurança da Anfepramona “...... mesmo em doses terapêuticas (75mg) ocorrem casos de euforia, irritabilidade, inquietação, delírios e surtos de esquizofrenia paranóide”.
COMENTÁRIOS: Não há nenhuma citação bibliográfica para fundamentar esta afirmação, neste parágrafo. Como serão discutidas posteriormente, as alterações psiquiátricas graves ocorreram em casos especiais, principalmente em indivíduos com história psiquiátrica ou de abuso de substâncias.
Nota Técnica pág. 12
“ No processo do medicamento referência para o cloridrato de anfepramona (Hipofagin S), não há dados de estudos clínicos conduzidos com o medicamento com qualidade para a avaliação da sua eficácia”.
COMENTÁRIOS: As exigências para a aprovação da medicação (de todas as medicações, para todas as doenças) pelos órgãos competentes eram diferentes das atuais. Na época do registro da medicação, não havia a necessidade de estudos clínicos longos e com grande número de indivíduos para a avaliação da sua eficácia e segurança. Os órgãos regulatórios aprovaram o medicamento, considerando-o apto para ser lançado no mercado, embasados nos estudos clínicos apresentados na época e nas exigências regulatórias vigentes.
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
ser levado em consideração, quando se avalia resultado de tratamento, o percentual de respondedores em cada grupo e também a redução dos fatores de risco. Não mencionam desfechos cardiovasculares. Também observam que a qualidade, a duração e as análises dos estudos aumentaram nos últimos anos, sendo que os novos trabalhos puderam se adaptar às novas regras para registro. O FDA levou em consideração a realidade de que novas regras não podem ser aplicadas aos medicamentos antigos. Tanto que a dietilpropiona, como a fentermina, estão mantidas no mercado americano até hoje, apesar dos novos critérios terem sido estabelecidos a partir de 1996.
Nota Técnica pág. 15
Além dos dados avaliados a partir das revisões e meta-analises, foram analisados os próprios estudos encontrados a partir da pesquisa para anfepramona (dietilpropiona). Em sua maioria, as publicações apresentaram qualidade limitada e quantidade de dados insuficiente para uma avaliação de eficácia de acordo com o que é realizado para registro de medicamentos na GESEF.
COMENTÁRIOS: Em contrapartida, após análise criteriosa da literatura publicada, as conclusões publicadas pela Associação Médica Brasileira em 2011 são diferentes: A anfepramona é eficaz no tratamento da obesidade (Evidência A) em conjunto com o aconselhamento nutricional e o incentivo à prática de atividade física. A perda de peso esteve associada à melhora dos fatores de risco cardiometabólicos e variou de 1,6 à 11,5 Kg em 6 meses(Evidência A ). Na população brasileira, a perda de peso foi de 9,8% do peso corporal (Evidência A ).
Nota Técnica págs. 15 e 16 – Com relação ao estudo de longo prazo publicado por Cercato, 2009
“ Observa-se que o número de sujeitos randomizados no estudo é pequeno, não o caracterizando como estudo comprobatório de eficácia. Além disso, a população estudada foi bastante restrita, pelos critérios de inclusão e exclusão, sendo seus resultados extensíveis na população apenas para indivíduos semelhantes”.
COMENTÁRIOS: Apesar do número pequeno de pacientes, o estudo foi capaz de demonstrar eficácia significativa da dietilpropiona em relação ao placebo. A estatística utilizada no trabalho foi extremamente cuidadosa e utilizou o método Intention-to-treat, que permite comparações não viciadas entre os grupos de tratamento, além do uso de Last observation carried forward, que minimiza os efeitos de drop-out vistos nos ensaios clínicos. Todos os dados são mostrados com média e desvio-padrão. O trabalho foi conduzido considerando-se as contraindicações conhecidas e descritas no item E do documento da ANVISA relativo à anfepramona. Não era intenção dos autores utilizar os resultados do trabalho para solicitar renovação do registro de medicação, nem a solicitação de extensão de indicação. A intenção foi avaliar a eficácia da medicação em longo prazo para o grupo de pacientes onde existe indicação “em bula” para ser utilizado. Portanto, a população do estudo não pode ser considerada restrita e, sim, a população para qual a droga está de fato indicada. Este estudo foi também importante porque mostrou que houve redução dos níveis de triglicérides, insulina, glicose e elevação do colesterol-HDL (HDLc), nos indivíduos que perderam peso, em ambos os grupos.
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
Nota Técnica pág. 17 e 18 - Segurança – reações adversas
“A anfepramona pode promover reações adversas graves, tais como agranulocitose, arritmia cardíaca, isquemia cerebral, acidente cerebrovascular, dependência, leucemia, hipertensão arterial primária e distúrbios psicóticos.. ... Entretanto, para Abramowicz e colaboradores (2003) a anfepramona também pode levar a uma hipertensão arterial secundária, o que pode levar a um possível modelo que integre fatores genéticos e ambientais na sua patogênese”.
COMENTÁRIOS: Não há estudos que relacionem o aparecimento de agranulocitose ou de leucemia com o uso da dietilpropiona. Em relação à hipertensão pulmonar primária (ou hipertensão arterial pulmonar- HAP): não existe nenhuma comprovação científica de que os anorexígenos betafenetilamínicos possam induzir HAP. A presença de hipertensão arterial pulmonar foi associada ao uso de anorexígenos simpatomiméticos, como aminorex e fenfluramina, ambos já retirados do mercado. A HAP é uma síndrome clínica e hemodinâmica, que resulta no aumento da resistência vascular na pequena circulação, em geral por mecanismos mistos, envolvendo vasoconstrição e remodelagem da parede arterial (arteriolar). Em relação à associação dos anorexígenos simpaticomiméticos com HAP, sabe-se que o substrato dessa condição é o estímulo da capacidade de liberação local de serotonina. O papel da serotonina na HAP está relacionado à indução de hiperplasia e hipertrofia de células musculares lisas e ao efeito mitogênico em células endoteliais e fibroblastos. A ação da serotonina na circulação pulmonar é ampla e envolve também a vasoconstrição, por exemplo, em resposta à hipóxia. Os agentes catecolaminérgicos (femproporex, anfepramona, mazindol) não estão associados à liberação local de serotonina. O relato de caso de Abramowicz, do desenvolvimento de HAP em uma paciente que com antecedente do uso de dietilpropiona (citado no relatório da GESEF, como efeito adverso, pag. 18), ocorreu justamente em uma mulher que tinha uma alteração genética que está fortemente associada com o desenvolvimento de HAP. Mutações no BMPR causam sinalização deficiente de enzimas que inibem a proliferação celular, acarretando a perda de mecanismos antiproliferativos, por exemplo, na circulação pulmonar. O fato da dietilpropiona não aumentar a liberação local de serotonina na circulação pulmonar e a forte associação de mutação no BMPR2 com HAP (mesmo em indivíduos que nunca fizeram uso de anoréticos) torna este relato de caso incapaz de determinar qualquer relação de causa e efeito. No estudo de Cercato, 2009, o único caso de hipertensão pulmonar foi diagnosticado em um participante do grupo placebo. Sabe-se que a obesidade, por si, é um importante fator de risco para o desenvolvimento de apneia do sono, hipoventilação e HAP.
Nota Técnica pág. 18 - Alterações neuropsiquiátricas Segundo parágrafo: “ Depressão, caquexia e abuso já foram descritas para a anfepramona (Carney & Harris 1979, Carney 1988)”.
COMENTÁRIOS: Carney & Harris (citação acima) em 1979 relataram um caso de caquexia em uma enfermeira que usou quantidades abusivas de medicação para autoinduzir a caquexia; 2 casos de psicoses em pacientes com histórias do uso prévio de barbitúricos e anfetaminas, uso abusivo de álcool, problemas psiquiátricos, tratamento com eletrochoques, etc. Casos óbvios da contra-indicação do uso da medicação. O autor ainda comenta no seu artigo que, desde o lançamento do medicamento, em 1963, até dezembro de 1977, somente 23 casos de dependência e 24 outros casos de reações adversas psiquiátricas tinham sido relatados para o “ Committee for Safety of Medicines , enfatizando que, só em 1975, 1.567.000 prescrições foram dispensadas. Em 1988, o mesmo autor relata em uma carta ao The British Journal of Psychiatry dois casos de psicose em mulheres que estavam usando dietilpropiona por longo tempo, sem
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
Nota Técnica pág. 19 - Segurança cardiovascular
“A anfepramona pode promover Torsade de Pointes (taquicardia ventricular atípica grave devido a prolongamento do intervalo QT, associada à morte súbita – figura 1) em pacientes com síndrome congênita do QT longo, devido a sua estimulação simpática, levando a atraso na repolarização ventricular(MILNE, 1982 apud O’KEEFE ET al., 1985 e O’KEEFE, 1985)”.
COMENTÁRIOS: A ocorrência de Torsade de Pointes foi descrita em uma mulher de 35 anos que recebeu anfepramona e diurético por 10 dias. (A figura 1, pág. 19 do documento da ANVISA refere-se a este caso). A paciente vinha fazendo dieta com baixíssimas calorias há três semanas. Na admissão, a paciente apresentava QT longo e hipopotassemia. A relação entre o uso de dietilpropiona e o desenvolvimento de Torsade de Pointes não pode ser estabelecida neste caso, como discutido no próprio trabalho de O’Keefe (1985), uma vez que hipopotassemia e dieta de muito baixas calorias são fatores amplamente conhecidos na literatura médica como determinantes deste prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes. As drogas supressoras do apetite noradrenérgicas têm pequeno efeito estimulatório no sistema cardiovascular (de 8 a 10 vezes menor do que a ação estimulatória das anfetaminas). Cercato et al., 2009, realizaram ecocardiogramas antes e após 6 meses do uso de dietilpropiona. Houve uma paciente que desenvolveu sinais ecocardiográficos sugestivos de hipertensão pulmonar. Esta paciente estava no grupo placebo, não tendo sido exposta à dietilpropiona. A anfepramona foi estudada em obesos portadores de hipertensão leve a moderada, sem efeito deletério mesmo na presença de isquemia miocárdica. (RUSSEK, 1966; SEEDAT & REDDY,1974). No estudo de Seedat e Reddy (1974), os obesos hipertensos que perderam peso com o uso de 75mg de anfepramona tiveram suas pressões sistólica e diastólica reduzidas em aproximadamente 11mmHg. Pacientes com antecedente de angina não apresentaram alteração eletrocardiográfica ou alteração de frequência cardíaca.
Nota Técnica pág. 19
Na nota técnica entre as contraindicações estão colocados o Diabetes Mellitus e a hipertensão arterial.
COMENTÁRIOS: Não há contraindicação do uso da anfepramona em pacientes diabéticos ou com hipertensão arterial controlada. Está contraindicada em pacientes com aterosclerose clinicamente severa e HAS não controlada.
Nota Técnica pág. 21 - Ações Regulatórias internacionais
Não é um medicamento registrado, atualmente, na Europa, nem nos Estados Unidos. COMENTÁRIOS: O medicamento é registrado no Brasil, EUA, México, Chile e outros países da América Latina.
Nota Técnica pág. 21
“A ANVISA registrou 341 reações adversas, sendo 16 consideradas graves, 48% reações do SNC e 15,8% foram relativos à inefetividade”.
COMENTÁRIOS: Como a notificação não é compulsória, não sabemos como a ANVISA obteve estes dados. Também não está claro se estas reações são anuais, ou se representam o total de notificações desde o registro da medicação. Podem ser
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
originárias do uso recreacional ou uso incorreto da medicação. Relatos de ineficácia são esperados, porque existem os bons e os maus respondedores, para toda e qualquer medicação.
Pág. 21 e 22 “A anfepramona reduz o peso corporal apenas a curto-prazo, não permanecendo o resultado desejado por longo prazo”. “ Os estudos clínicos apenas avaliaram desfechos primários de redução de peso e não de avaliação relativa à melhora do quadro de morbidade e mortalidade referente às complicações das doenças associadas à obesidade, o que compromete a sua eficácia”.
COMENTÁRIOS: O estudo de Cercato e cols demostra que houve redução dos níveis de triglicérides, insulina, glicose e elevação do colesterol-HDL (HDLc) nos indivíduos que perderam peso, em ambos os grupos estudados (medicamento e placebo), evidenciando o efeito da perda de peso nas comorbidezes. Em relação à mortalidade, somente com acompanhamento em longo prazo poderia se avaliar o efeito da medicação. No entanto, é fato bem conhecido que a redução de peso (seja qual for o tratamento utilizado) tem impacto positivo na redução da mortalidade dos indivíduos obesos e também na redução da incidência de Diabetes do tipo 2. Reiteremos a afirmação que os estudos até então feitos não foram desenhados para avaliar mortalidade, da mesma forma que os estudos com medicamentos anti- hipertensivos, antidiabéticos, e aqueles indicados para tratamento de dislipidemia aprovados antes de 2003.
- Femproporex
Nota Técnica pág. 23
“O femproporex induz alterações neurológicas, inclusive comportamentais e cardiovasculares, com arritmia cardíaca até colapso cardiovascular (Mariz 2004)”.
COMENTÁRIOS: De acordo com a pág. 42 do artigo original de Mariz: a intoxicação aguda com as anfetaminas (não cita o femproporex) pode levar - além de alterações neurológicas, fadiga e depressão - a outros efeitos importantes, como efeitos cardiovasculares, que vão de arritmia cardíaca até colapso cardiovascular.
Ainda na Pág. 23 Conforme a citação da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (2006, p.4), “Não há estudos clínicos publicados com femproporex demonstrando a inexistência de evidências que indiquem a segurança e eficácia deste medicamento, em nível regulatório, o que faz ser questionada sua permanência no mercado brasileiro”.
COMENTÁRIOS: A citação deste parágrafo é tendenciosa, porque os próprios autores da Nota Técnica discutem alguns trabalhos publicados em seguida. O acesso ao artigo foi feito no dia 09 de fevereiro (ver referências) e acrescentado depois ao documento (segundo o que foi mencionado no início da Nota Técnica, o conteúdo do documento foi elaborado no final de 2010). Nesta reunião mencionamos a existência de Novas Diretrizes para o Tratamento da Obesidade. Os autores da SBEM, em 2006, desconheciam os trabalhos, mas, na Atualização, tais trabalhos foram citados e avaliados (ver capítulo de femproporex das Diretrizes) A Citação (SBEM) não demonstra a inexistência de evidências....
Nota Técnica pág. 24 - último parágrafo “ Um dos mecanismos pelos quais medicamentos noradrenérgicos (como o femproporex e sibutramina) podem inibir a ingestão de alimentos é a possível manutenção ou
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
Nota Técnica pág. 29
“ O femproporex promove alterações neurológicas, inclusive comportamentais e cardiovasculares, variando de arritmia cardíaca até colapso cardiovascular. As principais causas de morte são hipertermia maligna, insuficiência hepática aguda, hiponatremia e acidente vascular cerebral (Mariz 2004)”.
COMENTÁRIOS: Esta citação das págs. 41 e 42 do artigo original da Revista Brasileira de Toxicologia, 17(1) 2004 (Mariz SR), refere-se à intoxicação aguda por anfetamínicos, e não ao femproporex.”
Na mesma página, terceiro parágrafo: “ existem relatos de morte com o uso de apenas 1,5mg/kg”.
COMENTÁRIOS: O s relatos de morte são pelo uso de anfetaminas e não pelo femproporex. Diz no artigo original: “A toxicidade de anfetamínicos é extremamente variável. Apesar da dose letal média (DL50) de anfetamina ser de 20 a 65mg/kg, existem relatos de morte com o uso de apenas 1,5mg/kg”.
O quarto parágrafo da pág 29 é cópia literal de parte do artigo do Mariz, deveria estar entre aspas.
Ainda nesta página: “Em humanos, além da midríase nas primeiras quatro horas após a dose, observou-se estimulação simpática e no sistema nervoso central”, citando Mariz (novamente).
COMENTÁRIOS: No artigo original, esta informação não tem citação bibliográfica e refere-se à intoxicação aguda do uso de anfetaminas e não especificamente do femproporex.
Nota Técnica pág. 30
“ Sinônimo de N-2-Cianoetilanfetamina (Martindale 2010), tem sido associado com hipertensão pulmonar primária (SIMONNEAU ET al., 1998 apud BELL ET al., 2001 p 652 ...”
COMENTÁRIOS: Não existe descrição de hipertensão pulmonar primária com o uso de femproporex. **Os casos descritos e citados na Nota Técnica (Simonneau et al, em
- foram com o uso de derivados da fenfluramina**. O título do trabalho é Primary pulmonary hypertension associated with the use of fenfluramine derivates , publicado na revista CHEST em 1998. Portanto a citação foi indevida, e provavelmente o artigo original nem foi lido, porque foi feita citação da citação.
Ainda nesta página:
Escleroderma (SILMAN; HOCHBERG, 1996 apud BELL at al., 2001 p 652) também foi citado com o uso de femproporex.
COMENTÁRIO: Novamente os autores da Nota Técnica não leram o artigo original, limitando-se a citar a citação da citação. No artigo original, pág. 743, os autores comentam que existem apenas 6 casos de escleroderma descritos em pacientes que fizeram uso de anorexígenos, sendo que mais de um medicamento estava implicado na maioria dos casos analisados, (dexfenfluramina, fenfluramina, dietilpropiona, femproporex, mazindol, metaqualone e fenmetrazina). Não há relação de causa e efeito
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
determinada. A incidência não é diferente da população em geral. E o mecanismo catecolaminérgico não está implicado no aparecimento do escleroderma.
Nota Técnica pág. 31
“ Síndrome de abstinência e dependência também são esperados para o femproporex”.
COMENTÁRIOS: De acordo com um dos autores citados, (MARIZ, 2004), em relação à avaliação do potencial de reforço do femproporex em humanos, não existem trabalhos específicos. “ Estudos cinéticos apresentam relatos de ausência de efeitos subjetivos ou estimulantes significativos dentro de um padrão de uso terapêutico. Os relatos de síndrome de abstinência e dependência foram raros”. ( comentário do autor, no artigo original)
Nota Técnica pág. 31
Sabe-se que parte da dose administrada do femproporex é convertida a anfetamina e que as anfetaminas podem induzir efeitos dismórficos em animais, sendo que seu uso em humanos está associado a malformações cardíacas, atresia biliar, aumento do risco de fenda do palato, anencefalia, microcefalia, retardo mental e baixo peso ao nascer (MOREIRA; FARIA; MOREIRA 2005).
COMENTÁRIOS: Não existem publicações com descrições de malformação de fetos humanos de mães que usaram femproporex. Novamente existe a interpretação totalmente equivocada de estudos clínicos. A referência citada acima se refere a um estudo experimental em ratos. Filhos de ratas submetidas à gavagem com 15mg/kg de femproporex durante a gestação mostraram comportamento estereotipado na adolescência e na idade adulta. Este estudo é discutido na pág. 32 da nota técnica. No outro estudo também citado, na pag. 32, (MOREIRA e cols, 2005), dos mesmos autores, com objetivos de determinar a teratogenicidade e a toxicidade da exposição fetal ao femproporex, as conclusões foram : “ The present results indicate that fenproporex, in the dose and exposure periods tested, appears to exibit a low maternal toxicity and teratogenic potential in mice ”. Human & Experimental Toxicology (2005) 24, 397-402.
Nota Técnica pág. 32
Ações Regulatórias Internacionais:
COMENTÁRIO: Está disponível para a venda no Brasil, México e Chile.
Dados de notificação:
COMENTÁRIOS: Em relação às notificações de reações adversas, mencionadas no item i, não se sabe em que período estas notificações foram feitas. Considerando que é um dos anorexígenos mais vendidos no Brasil, (dados da ANVISA, 2009) e o tempo de comercialização, o número de reações adversas é pequeno. Provavelmente, a notificação de eventos adversos tem relação direta com o uso ilícito da medicação, associado ou não ao consumo de outras substâncias psicoativas.
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
Ainda na pág 36: O segundo, o terceiro e o quarto parágrafos, com exceção das referências, são cópias das págs. 13 e 14 do relatório (com relação à anfepramona), incluindo a data errada da referência (Artenburn 2001 e não 2011) e o nome do medicamento ( anfepramona, ao invés de mazindol).
Ainda na pág. 36: COMENTÁRIO: No estudo publicado por Artenburn, a perda de peso com mazindol foi estatisticamente significativa (6,4kg VS 2,6kg).
Ainda na pág. 36: “ A perda de peso não foi mantida após o término do tratamento (ARTENBURN, 2001)”.
COMENTÁRIOS: Espera-se que, se o tratamento for interrompido, o indivíduo volte a ganhar peso, porque o medicamento antiobesidade (seja ele qual for) só age enquanto estiver sendo utilizado, como ocorre com o uso de outros fármacos como os anti- hipertensivos, antidiabéticos etc.
Págs. 36 e 37 - em relação à revisão de Bray e Greenway:
COMENTÁRIOS: O trabalho de revisão de Bray e Greenway em 1999 demonstrou que os critérios do FDA e do EMEA atuais não podem ser aplicados para avaliar eficácia da grande maioria das medicações antiobesidade existentes no mercado. É óbvio que os estudos analisados também não são satisfatórios para os critérios atuais do GESEF. E, nesta revisão narrativa, foram incluídos 13 estudos duplos-cegos, com duração de no mínimo oito semanas, realizados entre 1972 e 1994. Em relação ao peso inicial, os indivíduos em uso do mazindol perderam de 2,2 a 10,7% a mais do que o grupo placebo com IC95% 0,5 a 13,8Kg.
Nota Técnica pág. 37 “ Não foram encontrados, na literatura, estudos de fase III comprobatórios da eficácia de mazindol no tratamento da obesidade ”. COMENTÁRIOS: Não vão mesmo ser encontrados, porque na época do seu registro, tais estudos não eram necessários.
Nota Técnica pág. 38
COMENTÁRIOS: Em relação citação da referência da SBEM 2006, acessada em 09 de fevereiro de 2011: esta fonte está desatualizada. A referência a ser consultada é a de 2011: “Obesidade e Sobrepeso: Atualização do Tratamento Medicamentoso”.
Nota Técnica pág. 38
“Foi descrito, em 2000, casos de hipertensão pulmonar associado a mazindol em uso por mais de dozes meses (HAGIWARA ET al.,2000)”.
COMENTÁRIOS: Existe apenas um relato na literatura médica de associação de Mazindol e HAP (que é a citação feita pelo relatório, HAGIWARA ET al, 2000), cujo título da descrição é: Delayed onset of pulmonary hypertension associated with an appetite suppressant, mazindol: a case report. Neste relato, uma paciente que havia tomado mazindol 1 ano antes, por 10 semanas, desenvolveu HAP. A causalidade desta associação é bastante questionável, uma vez que a paciente havia feito uso da
Coordenação de Comissões Permanentes - DECOM - P_ CONFERE COM O ORIGINAL AUTENTICADO
medicação 1 ano antes. Sabe-se que a obesidade por si é fator de risco para HAP. Não existiu nenhum outro relato na literatura médica desta associação.
Nota Técnica pág. 38
“ Devido à semelhança com os antidepressivos tricíclicos, o mazindol pode causar depressão primária severa e indução da fase maníaca. Isso rapidamente induz a alterações de humor, que variam entre depressão e mania em pacientes bipolares e depressão em pacientes unipolares (RIHMER et al., 1984)”.
COMENTÁRIOS: Rihmer et al, descreveram apenas 2 casos de depressão associados ao uso de mazindol. Não é efeito colateral frequente. Existe apenas um relato de caso de psicose em paciente que fez uso de mazindol (Anon 1980). Vale ressaltar que este paciente, de 50 anos, tinha história prévia de psicose após uso de fenfluramina, portanto um paciente com contraindicação para iniciar a terapia com mazindol. O mazindol produz leve elevação de humor, não sendo considerado efeito adverso sério (PARKES and SCHACHTER 1979). Nenhum relato de euforia foi reportado com o uso do fármaco.
Nota Técnica pág. 39
“Em pacientes severamente obesos existe aumento significante da sensibilidade à insulina após 12 semanas de uso. Pode causar hiperinsulinemia que pode levar a tolerância à glicose”.
COMENTÁRIOS: Os técnicos da ANVISA consideraram este efeito como deletério, no item de efeitos adversos da droga. Tal ação, aumento da sensibilidade insulínica, demonstrada através de um método padrão ouro – clamp euglicêmico hiperinsulinêmico – corrobora que este medicamento é muito útil no manejo de pacientes com alto risco de desenvolver Diabetes tipo 2.
Ainda na pág. 39: “Seus efeitos terapêuticos são reduzidos após poucas semanas de tratamento, devido à tolerância ao medicamento”.
COMENTÁRIO: Não existem evidências científicas que mostrem desenvolvimento de tolerância ao medicamento, nos trabalhos avaliados.
Nota Técnica pág. 40 - Ações Regulatórias Internacionais
COMENTÀRIO: O mazindol está disponível no Canadá, Japão e vários países da América Latina.
Pág 40 - conclusão: “O mazindol reduz peso a curto prazo, porém não existem dados significantes sobre mudança da morbidade e mortalidade relacionada com complicações das doenças associadas à obesidade o que compromete sua eficácia”****.
COMENTÁRIOS: Estudos com uso de mazindol por 12 meses demonstraram diminuição da pressão arterial sistólica, da glicemia, do colesterol total e dos triglicérides durante o tratamento. Em um estudo com mulheres em uso de mazindol, após dieta com baixíssimas calorias, houve melhora da sensibilidade à insulina. E, nos estudos avaliados, não houve risco de reações adversas graves, e o risco de abandono da terapêutica é a metade do risco quando o placebo é utilizado.
