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PROGRAMAÇÃO METABÓLICA: CAUSAS E CONSEQUÊNCIAS
METABOLIC IMPRINTING: CAUSES AND CONSEQUENCES
XAVIER¹, J. L. P.; SCOMPARIN², D. X.; RIBEIRO , P. R.; CORDEIRO , M. M.;^3
GRASSIOLLI , S.^4
1 - Mestrando do Programa de Pós-graduação em Ciências Biomédicas da Universidade Estadual de Ponta Grossa – UEPG, Ponta Grossa, PR. 2 - Professora do Departamento de Biologia Geral da Universidade Estadual de Ponta Grossa – UEPG, Ponta Grossa, PR. 3 - Acadêmicos de Licenciatura em Biologia da Universidade Estadual de Ponta Grossa – UEPG, Ponta Grossa, PR. 4 - Professora do Departamento de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Estadual do Oeste do Paraná – UNIOESTE, Cascavel, PR. Email: joao_lucas19px@hotmail.com
RESUMO: A programação metabólica é um fenômeno desencadeado por alterações nutricionais e/ou hormonais que modulam fases críticas do desenvolvimento, promovendo ajustes morfológicos, metabólicos e funcionais, que determinam a maior predisposição a estados patológicos na vida adulta. Diferentes estudos claramente demonstram que o estado metabólico materno, bem como, seu grau de adiposidade estabelecem o peso da prole ao nascimento e tem repercussões para o seu estado de saúde no futuro. Similarmente, alterações no volume, componentes ou calorias do leite materno podem afetar o organismo durante a lactação e favorecer a instalação de doenças na vida adulta. Palavras-chave: Programação metabólica; lactação; prole.
ABSTRACT: the metabolic programming is a phenomenon triggered by nutritional and/ or hormonal changes that modulate critical stages of development, promoting morphological, functional and metabolic adjustments that determine the greater predisposition to pathological conditions in adulthood. Different studies clearly demonstrate that maternal metabolic state as well as their degree of fatness establish the weight of offspring at birth and has repercussions for your health in the future. Similarly, changes in volume, components or calories than breast milk can affect the body during lactation and favor the onset of the disease in adulthood. Key words: Metabolic programming; lactation; offspring.
1. INTRODUÇÃO
Durante muitos anos ficou estabelecido que o desenvolvimento das características morfológicas e funcionais em mamíferos era primariamente definido pelo seu material genético, cuja modulação era possível apenas por alterações na sequência de genes. Entretanto, estudos recentes em humanos e animais demonstram que a regulação genômica pode ser significativamente modulada por alterações ambientais, particularmente as que ocorrem em períodos críticos do desenvolvimento, em especial gestação e lactação. Nestas fases, insultos nutricionais como desnutrição ou hipernutrição, oscilações hormonais, em especial alterações dos níveis de insulina e cortisol promovem marcações no funcionamento do organismo refletidas em alterações morfológicas e/ou fisiológicas imediatas com repercussões para o estado de saúde na vida adulta. Estes eventos têm sido reunidos no conceito de Programação Metabólica, um evento importante para explicar o grande número de doenças crônicas atuais, em especial obesidade e suas co-morbidades, como o Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) e Doenças Cardiovasculares (DCV) (BARKER, 1995; BARKER, 2007; GUILLOTEAU et al., 2009).
1.2 Programação Metabólica
A programação metabólica é um fenômeno desencadeado por alterações nutricionais e/ou hormonais que modulam fases críticas do desenvolvimento, promovendo ajustes morfológicos, metabólicos e funcionais, que determinam a maior predisposição a estados patológicos na vida adulta (BARKER, 1995; WATERLAND; GARZA, 1999). Estes períodos de maior vulnerabilidade dos organismos são definidos como “janelas críticas do desenvolvimento”, caracterizados por intensa proliferação celular, diferenciação e rápida expansão tecidual (GUILLOTEAU et al., 2009). O objetivo inicial da programação metabólica é melhorar a sobrevivência da prole pela regulação do balanço energético, de modo a utilizar os nutrientes disponíveis da forma mais eficiente (SULLIVAN; SMITH; GROVE, 2011). Todavia, em longo prazo estes ajustes funcionais terão impacto sobre o metabolismo energético e hormonal na vida adulta. Dentro deste contexto, a gestação e a lactação são etapas fundamentais do desenvolvimento dos mamíferos, sendo as principais janelas críticas do desenvolvimento. Diferentes estudos claramente demonstram que o estado metabólico materno, bem como, seu grau de adiposidade estabelecem o peso da prole ao nascimento e tem repercussões para o seu estado de saúde no futuro. Similarmente, alterações no volume, componentes ou calorias do leite materno podem afetar o organismo durante a lactação e favorecer a instalação de doenças na vida adulta (BARKER, 2007; SULLIVAN; SMITH; GROVE, 2011)
promovendo alterações da secreção e ação de hormônios importantes para a homeostase energética, particularmente insulina, leptina e cortisol (FRANCO et al., 2012; SULLIVAN, 2012). As perturbações que podem ser observadas no sistema endócrino são decorrentes das mudanças na composição do leite materno, resultando em variações calóricas, bem como, modulando a composição dos principais nutrientes do leite tais como elevando o teor de lipídeos, carboidratos e proteínas. Impotantes hormônios reguladores do peso corporal tais como, a leptina e insulina podem atingir a prole via leite materno. Por exemplo, mães diabéticas apresentam aumento dos níveis de insulina no leite, o que reconhecidamente tem um papel nos eventos de programação durante a lactação, em especial para a obesidade e suas co-morbidades (FRANCO et al., 2012; SULLIVAM, 2012). A complexidade da rede neuroendócrina que regula o balanço energético, devido aos seus inúmeros componentes e aos fatores bioativos no leite sugere uma infinidade de potenciais mecanismos de atuação do leite materno neste processo (BALABAN; SILVA, 2004). Deste modo, alterações gestacionais associados a eventos lactacionais podem alterar a morfologia e função de tecidos chaves para o metabolismo corpóreo, tais como, afetar número e tamanho da ilhota pancreática, culminando com problemas de secreção de insulina, modular proliferação e lipogênese nos adipócitos favorecendo hipertrofia e processo inflamatório e modular a função hepática contribuindo, por exemplo para a instalação de esteatose neste órgão (THOLE et al., 2012; CONCEIÇÃO et al., 2013). Finalmente, o Sistema Nervoso central (SNC) passa por marcantes mudanças durante a gestação e lactação tornando-se um alvo para eventos de programação metabólica. Neste sentido, uma importante região para o controle da ingestão alimentar e do peso corporal é o hipotálamo, o qual é muito propenso a remodulação por sensibilização hormonal, como pela leptina no período pós-natal e outros mediadores, alguns presentes no leite materno. A diferenciação dos núcleos hipotalâmicos da prole podem sofrer alterações de fatores externos durante a gestação e após o nascimento, ocasionando distúrbios metabólicos e nutricionais futuros, assim, frequentemente animais programados apresentam hiperfagia, aumento do consumo alimentar, como fator envolvido no ganho de peso da prole (BOURET, 2009; GROVE et al., 2005; TAYLOR; POSTON, 2007).
1.4 Mecanismos da Programação Metabólica
Os mecanismos através dos quais o fenômeno de programação metabólica pode ocorrer são: indução de variações na estrutura de alguns órgãos, com alterações na vascularização, na inervação ou na justaposição das diferentes células do órgão;
alterações no número de células e diferenciação metabólica, modificações na expressão de certos genes, acarretando variações na síntese de enzimas, hormônios, receptores hormonais e transportadores (WATERLAND; GARZA, 1999). Na fase do desenvolvimento embrionário, elevações ou reduções na concentração de vários hormônios, assim como a situação nutricional materna influenciam na formação do eixo hipotálamo-hipófise, podendo acarretar mudanças na expressão gênica de receptores, enzimas, canais e transportadores (BATESON et al., 2004; ACHARD et al., 2006). Mudanças que afetam a ação de hormônios, como a insulina e o hormônio do crescimento (GH), ambos associados ao desenvolvimento da SM, DM2 e alterações alimentares na vida adulta (LEVIN, 2000a; LEVIN, 2006). Conforme citado anteriormente, o SNC é facilmente afetado nas fases críticas do desenvolvimento, como na lactação, pois há continuação da formação encefálica, com formação de sinapses, tropismo de células neuronais, apoptose e crescimento axonal (LEVIN, 2000b). Embora os efeitos centrais da dieta possam variar de acordo com o tempo de exposição, a quantidade e precocidade da hipernutrição, é evidente o papel da nutrição precoce sobre a maturação funcional encefálico (WATERLAND; GARZA, 1999). Frequentemente observa-se que o desenvolvimento do SNC é priorizado em relação a outros órgãos, desta forma, em situações de privação nutricional, por exemplo, o crescimento encefálico é preservado, comprometendo o desenvolvimento de outros órgãos, como o fígado, os músculos, rins e pâncreas. Por outro lado, a hipernutrição gestacional ou lactacional pode modular a expressão e ação de neuropeptídeos hipotalâmicos, e consequentemente romper o controle da ingestão alimentar e com o gasto energético, favorecendo hiperfagia e acúmulo de tecido adiposo (COTTRELL; OZANNE, 2007; GRINO, 2005). No fígado, a programação metabólica pode desencadear a redução na sensibilidade de hormônios e da celularidade no tecido (BATESON et al., 2004). Adicionalmente, a hiperinsulinemia e a hiperleptinemia evidentes na programação afetam as vias bioquímicas de glicogenólise e gliconeogênese, bem como a lipogênese hepática, contribuindo para o rompimento da homeostase metabólica. Deste modo frequentemente observa-se na prole de animais programados na gestação ou lactação, hiperglicemia e dislipidemia associado a esteatose hepática (CONCEIÇÃO et al., 2013; CESARETTI; KOHLMANN JUNIOR, 2006; HUANG; CZECH, 2007). O pâncreas de roedores sofre modificações no período gestacional e lactacional. Particularmente, a porção endócrina do órgão, representada pelas ilhotas pancreáticas sensível a eventos de programação metabólica que alteram o número e o tamanho de suas células, repercutindo sobre o controle secretor de insulina (DAVIDOWA; LI; PLAGEMANN, 2002). Neste sentido, estudos com roedores mostram que a hipernutrição durante a lactação promove hipertrofia em ilhotas pancreáticas, desde o início da obesidade até a vida adulta (THOLE et al., 2012). As alterações
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