Ivabradina no Tratamento da Insuficiência Cardíaca: Indicações, Contraindicações e Efeitos, Provas de Farmacocinética

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Procoralan 5 mg comprimidos revestidos por película

Procoralan 7,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Procoralan 5 mg comprimidos revestidos por película Um comprimido revestido por película contém 5 mg de ivabradina (equivalente a 5,390 mg de cloridrato de ivabradina).

Excipiente com efeito conhecido: 63,91 mg de lactose mono-hidratada

Procoralan 7,5 mg comprimidos revestidos por película Um comprimido revestido por película contém 7,5 mg de ivabradina (equivalente a 8,085 mg de cloridrato de ivabradina).

Excipiente com efeito conhecido: 61,215 mg de lactose mono-hidratada

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Procoralan 5 mg comprimidos revestidos por película Comprimido revestido por película, de cor salmão, oblongo, com ranhura em ambas as faces, gravado com “5” numa face e na outra face. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Procoralan 7,5 mg comprimidos revestidos por película Comprimido revestido por película, de cor salmão, triangular, gravado com “7,5” numa face e na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da angina de peito crónica estável A ivabradina está indicada para o tratamento sintomático da angina de peito crónica estável em adultos com doença arterial coronária com ritmo sinusal normal e uma frequência cardíaca ≥ 70 bpm. A ivabradina está indicada:

• em adultos com intolerância ou em que seja contraindicado o uso de bloqueadores beta.
• ou em combinação com os bloqueadores beta em doentes controlados inadequadamente com um bloqueador beta na dose ótima.

Idosos Em doentes com 75 anos ou mais, deve ser considerada a dose inicial mais baixa (2,5 mg duas vezes por dia i.e. meio comprimido de 5 mg duas vezes por dia) antes da titulação crescente, se necessário.

Compromisso renal Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal e clearance da creatinina acima de 15 ml/min (ver secção 5.2). Não existem dados disponíveis em doentes com clearance da creatinina abaixo de 15 ml/min. A ivabradina deve ser, portanto, usada com precaução nesta população.

Compromisso hepático Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro. Devem tomar-se precauções quando se usa a ivabradina em doentes com compromisso hepático moderado. A ivabradina está contraindicada para utilização em doentes com insuficiência hepática grave, dado que não foi estudada nesta população e porque se antecipa um grande aumento da exposição sistémica (ver secções 4.3 e 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de ivabradina no tratamento da insuficiência cardíaca crónica em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.1 e 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Os comprimidos devem ser tomados duas vezes por dia por via oral, i.e. uma vez de manhã e outra à noite durante as refeições (ver secção 5.2).

4.3 Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
• Frequência cardíaca em repouso abaixo de 70 batimentos por minuto antes do tratamento
• Choque cardiogénico
• Enfarte agudo do miocárdio
• Hipotensão grave (< 90/50 mmHg)
• Insuficiência hepática grave - Síndrome do nódulo sinusal
• Bloqueio sino-auricular
• Insuficiência cardíaca aguda ou instável
• Dependência de pacemaker (frequência cardíaca imposta exclusivamente pelo pacemaker )
• Angina instável
• Bloqueio AV de 3º grau - Combinação com fortes inibidores do citocromo P450 3A4, tais como antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do VIH (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona (ver secções 4.5 e 5.2)
• Associação com verapamil ou diltiazem, que são inibidores moderados do CYP3A4, com propriedades de reduzir a frequência cardíaca (ver secção 4.5)
• Gravidez, aleitamento e mulheres com potencial para engravidar que não estejam a usar medidas contracetivas apropriadas (ver secção 4.6)

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Precauções especiais

Falta de benefício nos resultados clínicos, em doentes com angina de peito crónica estável sintomática A ivabradina está indicada apenas para o tratamento sintomático da angina de peito crónica estável, visto que não tem benefícios nos resultados cardiovasculares (por exemplo: enfarte do miocárdio ou morte cardiovascular) (ver secção 5.1).

Medição de frequência cardíaca Dado que a frequência cardíaca pode variar consideravelmente ao longo do tempo, uma série de medições da frequência cardíaca, ECG ou monitorização ambulatória de 24 horas devem ser considerados para determinar a frequência cardíaca em repouso antes do início do tratamento com ivabradina e em doentes em tratamento com ivabradina quando a titulação é considerada. Esta recomendação também se aplica a doentes com uma frequência cardíaca baixa, em particular, quando a frequência cardíaca diminui abaixo de 50 bpm, ou após redução da dose (ver secção 4.2).

Arritmias cardíacas A ivabradina não é eficaz no tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas e provavelmente perde a sua eficácia quando ocorre uma taquiarritmia (por ex. taquicardia ventricular ou supraventricular). Portanto a ivabradina não é recomendada em doentes com fibrilhação auricular ou outras arritmias cardíacas que interferem com a função do nódulo sinusal. O risco de desenvolver fibrilhação auricular aumenta em doentes tratados com ivabradina (ver secção 4.8). A fibrilhação auricular tem sido mais comum em doentes que utilizam concomitantemente amiodarona ou potentes antiarrítmicos de classe I. Recomenda-se a monitorização clínica regular da ocorrência de fibrilhação auricular (persistente ou paroxística) dos doentes tratados com ivabradina, que deve também incluir monitorização por ECG se clinicamente indicado (i.e. em caso de angina agravada, palpitações, pulso irregular). Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas da fibrilhação auricular e avisados para contactarem o seu médico, se estes ocorrerem. Caso se desenvolva fibrilhação auricular durante o tratamento com ivabradina, a relação entre os benefícios e os riscos da continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada. Doentes insuficientes cardíacos crónicos com defeitos na condução intraventricular (bloqueio do ramo esquerdo do feixe, bloqueio do ramo direito do feixe) e dessincronia ventricular devem ser cuidadosamente monitorizados.

Utilização em doentes com bloqueio AV de 2º grau A ivabradina não é recomendada em doentes com bloqueio AV de 2º grau.

Utilização em doentes com frequência cardíaca baixa A ivabradina não pode ser iniciada em doentes com uma frequência cardíaca em repouso abaixo de 70 batimentos por minuto (ver secção 4.3). Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso descer persistentemente abaixo de 50 bpm ou se o doente apresentar sintomas relacionados com bradicardia tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deve ser titulada para baixo ou o tratamento deve ser descontinuado se a frequência cardíaca abaixo de 50 bpm persistir ou persistirem os sintomas de bradicardia (ver secção 4.2).

Combinação com bloqueadores dos canais de cálcio A utilização concomitante de ivabradina com bloqueadores dos canais do cálcio que reduzem a frequência cardíaca, tais como verapamilo ou diltiazem é contraindicada (ver secções 4.3 e 4.5). Não surgiu qualquer problema de segurança relacionado com a combinação de ivabradina com nitratos e bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos, tal como a amlodipina. Não foi estabelecida eficácia adicional da ivabradina em combinação com os bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos (ver secção 5.1).

Insuficiência cardíaca crónica

• Medicamentos cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (por ex. quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona).
• Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (por ex. pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina e cisaprida, eritromicina intravenosa). A utilização concomitante de ivabradina com medicamentos cardiovasculares e não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT deve ser evitada porque o prolongamento do intervalo QT pode ser exacerbado pela redução da frequência cardíaca. Se a combinação for necessária, impõe-se cuidadosa monitorização cardíaca (ver secção 4.4).

Uso concomitante com precaução Diuréticos depletores de potássio (diuréticos tiazidicos e diuréticos da ansa): hipocaliemia pode aumentar o risco de arritmias. Como a ivabradina pode causar bradicardia, a combinação de hipocalemia e bradicardia é um fator de predisposição para o aparecimento de arritmias graves, especialmente em doentes com o intervalo QT longo, de origem congénita ou induzido por uma substância.

Interações farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) A ivabradina é metabolizada só pelo CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste citocromo. A ivabradina demonstrou não influenciar o metabolismo e as concentrações plasmáticas de outros substratos do CYP3A4 (inibidores fracos, moderados e fortes). Os inibidores e indutores do CYP3A são suscetíveis a uma interação com a ivabradina e influenciam o seu metabolismo e farmacocinética numa extensão clinicamente significativa. Estudos de interação medicamentosa estabeleceram que os inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas de ivabradina, enquanto os indutores as diminuem. As concentrações plasmáticas aumentadas de ivabradina podem estar associadas ao risco de bradicardia excessiva (ver secção 4.4).

Utilização concomitante contraindicada A utilização concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 tais como os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolidos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do VIH (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona está contraindicada (ver secção 4.3). Os inibidores potentes do CYP3A4, cetoconazol (200 mg uma vez por dia) e josamicina (1 g duas vezes por dia), aumentaram a exposição plasmática média da ivabradina em 7 a 8 vezes.

Inibidores moderados do CYP3A4: estudos específicos de interação em voluntários saudáveis e doentes mostraram que a combinação de ivabradina com os agentes que reduzem a frequência cardíaca diltiazem ou verapamilo resultou num aumento da exposição da ivabradina (aumento de 2 a 3 vezes na AUC) e numa redução adicional da frequência cardíaca de 5 bpm. A utilização concomitante da ivabradina com estes medicamentos é contraindicada (ver secção 4.3).

Utilização concomitante não recomendada Sumo de toranja: a exposição à ivabradina aumentou 2 vezes após a coadministração com sumo de toranja. Assim, a ingestão de sumo de toranja deve ser evitada.

Utilização concomitante com precauções

• Inibidores moderados do CYP3A4: a utilização concomitante de ivabradina com outros inibidores moderados de CYP3A4 (ex. fluconazol) pode ser considerada com a dose inicial de 2,5 mg duas vezes por dia e se a frequência cardíaca em repouso estiver acima de 70 bpm, com monitorização da frequência cardíaca.
• Indutores do CYP3A4: os indutores do CYP3A4 (por ex. rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [hipericão]) podem diminuir a exposição e a atividade da ivabradina. A utilização concomitante de medicamentos indutores do CYP3A4 pode requerer um ajuste de dose de ivabradina. A combinação de ivabradina 10 mg duas vezes por dia com o hipericão

demonstrou reduzir a AUC da ivabradina para metade. A ingestão do hipericão deve ser restrita durante o tratamento com ivabradina.

Outras utilizações concomitantes Estudos específicos de interação medicamentosa demonstraram que não existe efeito clinicamente significativo dos seguintes medicamentos na farmacocinética e farmacodinâmica da ivabradina: inibidores da bomba de protões (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inibidores da redutase HMG CoA (sinvastatina), bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinicos (amlodipina, lacidipina), digoxina e varfarina. Adicionalmente não houve qualquer efeito clinicamente significativo da ivabradina sobre a farmacocinética da sinvastatina, amlodipina, lacidipina, sobre a farmacocinética e farmacodinâmica da digoxina, varfarina e sobre a farmacodinâmica da aspirina. Nos ensaios clínicos iniciais de fase III foram combinados normalmente com a ivabradina sem evidência de problemas de segurança, os seguintes medicamentos: inibidores do enzima conversor da angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores beta, diuréticos, antagonistas da aldosterona, nitratos de curta e longa ação, inibidores da redutase HMG CoA, fibratos, inibidores da bomba de protões, antidiabéticos orais, aspirina e outros medicamentos anti-plaquetários.

População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem usar medidas contracetivas apropriadas durante o tratamento (ver secção 4.3).

Gravidez Não existem dados ou uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de ivabradina em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Estes estudos revelaram efeitos embriotóxico e teratogênico (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Portanto, a ivabradina está contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

Amamentação Os estudos em animais indicam que a ivabradina é excretada no leite. Portanto, a ivabradina está contraindicada durante a amamentação (ver secção 4.3). As mulheres que precisam de tratamento com a ivabradina devem parar de amamentar, e escolher outra maneira de alimentar as suas crianças.

Fertilidade Estudos em ratos não revelaram efeitos na fertilidade masculina e feminina (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Um estudo específico para determinar a possível influência da ivabradina na capacidade de conduzir foi efetuado em voluntários saudáveis no qual não foi evidenciada qualquer alteração na capacidade de conduzir. Contudo, na experiência pós-comercialização, têm sido notificados casos de comprometimento da capacidade de conduzir devido a sintomas visuais. A ivabradina pode causar fenómenos luminosos transitórios que consistem principalmente em fosfenos (ver secção 4.8). A possível ocorrência destes fenómenos luminosos deve ser tida em conta durante a condução ou utilização de máquinas em situações onde possam ocorrer variações súbitas da intensidade da luz, especialmente durante a condução noturna. A ivabradina não tem influência na capacidade de utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Dor abdominal *

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes *^

Angioedema

Erupção cutânea

Raros *

Eritema

Prurido

Urticária

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Pouco frequentes Cãibras musculares

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes *

Astenia, possivelmente relacionada com a bradicardia Fadiga, possivelmente relacionada com a bradicardia

Raros *^ Mal-estar geral, possivelmente relacionada com bradicardia

Exames complementares de diagnóstico Pouco frequentes^

Creatinemia elevada

ECG com o intervalo QT prolongado

• (^) – Frequência calculada com base nos acontecimentos adversos detetados a partir das notificações

espontâneas dos ensaios clínicos.

Descrição de determinadas reações adversas Fenómenos luminosos (fosfenos) foram reportados por 14,5% dos doentes, descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual. São geralmente desencadeados por variações súbitas na intensidade da luz. Os fosfenos podem também ser descritos como um halo, imagem decomposta (efeito estroboscópico ou caleidoscópico), luzes coloridas e brilhantes, ou imagens múltiplas (persistência retinal). O aparecimento dos fosfenos ocorre geralmente durante os primeiros dois meses de tratamento após os quais podem ocorrer repetidamente. Os fosfenos foram geralmente notificados como de intensidade ligeira a moderada. Todos os fosfenos desapareceram durante ou após o tratamento, dos quais a maioria (77,5%) desapareceram durante o tratamento. Menos de 1% dos doentes alteraram a sua rotina diária ou interromperam o tratamento por causa dos fosfenos.

Bradicardia foi reportada por 3,3% dos doentes, particularmente durante os primeiros 2 a 3 meses do início do tratamento. 0,5% dos doentes apresentaram bradicardia grave igual ou inferior a 40 bpm.

No estudo SIGNIFY foi observada fibrilhação auricular em 5,3% dos doentes a tomarem ivabradina em comparação com 3,8 % no grupo de controlo. Numa análise conjunta de todos os ensaios clínicos de Fase II / III controlados e com dupla ocultação, com duração de pelo menos 3 meses, incluindo mais de 40.000 doentes, a incidência de fibrilhação auricular foi de 4,86% em doentes tratados com ivabradina em comparação com 4,08% no grupo de controlo, o que corresponde a uma taxa de risco de 1,26, 95% IC [1,15-1,39].

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem pode originar bradicardia grave e prolongada (ver secção 4.8).

Tratamento A bradicardia grave deve ser tratada sintomaticamente em meio especializado. No caso de bradicardia com baixa tolerância hemodinâmica deve ser considerado o tratamento sintomático incluindo medicamentos intravenosos beta-estimulantes tais como a isoprenalina. Pode ser instituída, se necessário, terapêutica com pacemaker provisório.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Terapia cardíaca, outras preparações cardíacas, código ATC: C01EB

Mecanismo de ação

A ivabradina é um agente que diminui puramente a frequência cardíaca, atuando através da inibição seletiva e específica da corrente I f do “pacemaker” cardíaco que controla a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regula a frequência cardíaca. Os efeitos cardíacos são específicos do nódulo sinusal sem efeito nos tempos de condução intra-auricular, auriculo-ventricular ou intraventricular, nem sobre a contractilidade do miocárdio ou sobre a repolarização ventricular.

A ivabradina pode também interagir com a corrente I h retiniana que é muito parecida com a I f cardíaca. Participa na resolução temporal do sistema visual reduzindo a resposta da retina aos estímulos luminosos brilhantes. Desencadeado por circunstâncias específicas (tais como alterações repentinas da luminosidade), a inibição parcial da I h pela ivabradina justifica os fenómenos luminosos que podem ser ocasionalmente apresentados pelos doentes. Os fenómenos luminosos (fosfenos) são descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual (ver secção 4.8).

Efeitos farmacodinâmicos

A principal propriedade farmacodinâmica da ivabradina no homem é uma redução específica da frequência cardíaca, dose dependente. A análise da redução da frequência cardíaca com doses até 20 mg duas vezes por dia, indicam uma tendência para um efeito plateau, o que é consistente com um risco reduzido de bradicardia grave abaixo de 40 bpm (ver secção 4.8). Com as doses usualmente recomendadas, a redução da frequência cardíaca é aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o exercício. Isto origina uma redução da carga de trabalho cardíaco e do consumo de oxigénio pelo miocárdio. A ivabradina não influencia a condução intracardíaca, a contractilidade (sem efeito inotrópico negativo) ou a repolarização ventricular:

• em estudos clínicos de eletrofisiologia, a ivabradina não teve efeito sobre os tempos de condução auriculo-ventricular ou intraventricular ou sobre os intervalos QT corrigidos;
• em doentes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) entre 30 e 45%), a ivabradina não apresentou qualquer influência deletéria sobre a FEVE.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia antianginosa e anti-isquémica da ivabradina foi estudada em cinco ensaios aleatorizados em dupla ocultação (três versus placebo, um versus atenolol e um versus amlodipina). Estes ensaios incluíram um total de 4.111 doentes com angina de peito estável, dos quais 2.617 receberam ivabradina.

A ivabradina 5 mg duas vezes por dia mostrou ser eficaz nos parâmetros da prova de esforço ao fim de 3 a 4 semanas de tratamento. A eficácia foi confirmada com 7,5 mg duas vezes por dia. Em

Foi realizado um grande estudo, SIGNIFY, em 19.102 doentes com doença arterial coronária e sem insuficiência cardíaca clínica (FEVE> 40%) já tratados com a terapêutica considerada ótima. Foi utilizado um esquema terapêutico superior à posologia aprovada (dose inicial de 7,5 mg duas vezes por dia (5 mg duas vezes por dia, se a idade ≥ 75 anos) e titulada até 10 mg duas vezes por dia). O critério principal de eficácia foi o resultado combinado de morte cardiovascular ou EM não fatal. O estudo não mostrou diferenças entre a taxa do objetivo composto primário (OCP) no grupo da ivabradina em comparação com o grupo do placebo (risco relativo da ivabradina/placebo 1,08, p = 0,197). Bradicardia foi reportada em 17,9% dos doentes no grupo da ivabradina (2,1% no grupo placebo). 7,1% dos doentes durante o estudo receberam verapamil, diltiazem ou fortes inibidores do CYP 3A4. Foi observado um pequeno aumento, estatisticamente significativo, do objetivo composto primário num subgrupo pré-especificado de doentes com angina classe II CCS ou superior no início do estudo (n = 12.049) (taxa anual de 3,4% versus 2,9%, risco relativo da ivabradina/placebo 1,18, p = 0,018), mas não no subgrupo da população total de doentes com angina classe ≥ I CCS (n = 14.286) (risco relativo da ivabradina/placebo 1,11, p = 0,110). A dose superior à aprovada utilizada no estudo não explica completamente estes resultados.

O estudo SHIFT foi um grande estudo multicêntrico, internacional, aleatório, duplamente cego e controlado com placebo, realizado em 6505 doentes adultos com IC crónica estável (com duração ≥ 4 semanas), classe NYHA II a IV, com redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE ≤ 35%) e a frequência cardíaca em repouso ≥ 70 bpm. Os doentes receberam o tratamento padrão, incluindo bloqueadores beta (89%), IECAs e/ou antagonistas da Angiotensina II (91%), diuréticos (83%), e antagonistas da aldosterona (60%). No grupo da ivabradina, 67 % dos doentes foram tratados com 7,5 mg duas vezes ao dia. A mediana da duração do seguimento foi de 22,9 meses. O tratamento com ivabradina foi associado com uma redução média da frequência cardíaca de 15 bpm a partir do valor base de 80 bpm. A diferença da frequência cardíaca entre o ramo da ivabradina e do placebo foi de 10,8 bpm aos 28 dias, 9,1 bpm aos doze meses e 8,3 bpm aos 24 meses.

O estudo demonstrou clinicamente e estatisticamente uma redução significativa do risco relativo de 18 % na taxa do objetivo primário composto pela mortalidade cardiovascular e hospitalizações por agravamentos da insuficiência cardíaca (risco relativo:0,82, IC 95% [0,75:0,90] – p<0,0001) evidente após 3 meses do início do tratamento. A redução do risco absoluto foi de 4,2%. Os resultados do objetivo primário são motivados principalmente pelos resultados da insuficiência cardíaca, hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto em 4,7%) e morte por insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto em 1,1%).

Efeito do tratamento no objetivo primário composto, seus componentes e objetivos secundários Ivabradina (N=3241) n (%)

Placebo (N=3264) n (%)

Risco relativo [IC 95%]

Valor do p

Objetivo primário composto 793 (24.47) 937 (28.71) 0.82 [0.75; 0.90] <0. Componentes do composto:

• Morte cardiovascular
• Hospitalização por agravamento da IC

0.91 [0.80; 1.03]

0.74 [0.66; 0.83]

Outros objetivos secundários:

• Morte por todas as causas
• Morte por insuficiência cardiaca
• Hospitalização por qualquer causa
• Hospitalização por razões cardiovasculares.

0.90 [0.80; 1.02]

0.74 [0.58;0.94]

0.89 [0.82;0.96]

0.85 [0.78; 0.92]

A redução do objetivo primário foi observada de forma consistente, independentemente do género, classe NYHA, insuficiência cardíaca de etiologia isquémica ou não-isquémica e história prévia de diabetes ou hipertensão.

No subgrupo de doentes com FC ≥ 75 bpm (n=4150), a maior redução foi observada no objetivo primário composto de 24% (risco relativo: 0,76, 95 % IC [0,68;0,85] - p<0.0001) e para outros objetivos secundários, incluindo morte por todas as causas (risco relativo: 0,83, 95% IC [0,72;0,96] – p = 0,0109) e morte cardiovascular (risco relativo: 0,83, IC 95% [0,71;0,97] – p = 0,0166]). Neste subgrupo de doentes, o perfil de segurança da ivabradina está em linha com o da população em geral.

Um efeito significativo foi observado no objetivo primário composto para a generalidade do grupo de doentes que receberam tratamento com bloqueador beta (risco relativo: 0,85, IC 95% [0,76;0,94]). No subgrupo de doentes com FC≥ 75 bpm e com a dose alvo recomendada de bloqueador beta, não foi observado qualquer benefício estatisticamente significativo no objetivo primário composto (risco relativo: 0,97, IC 95% [0,74;1,28]) e nos outros objetivos secundários, incluindo hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,79, 95% IC [0,56;1,10]) ou morte por insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,69, 95% IC [0,31;1,53]).

Houve uma melhoria significativa da classe NYHA nos últimos dados recolhidos, 887 (28%) dos doentes tratados com ivabradina melhoraram versus 776 (24%) dos doentes com placebo (p=0,001).

Num estudo aleatorizado controlado com placebo em 97 doentes, os dados recolhidos durante as investigações específicas de oftalmologia, com o objetivo de documentar a função dos sistemas de cone e bastonete e a via visual ascendente (ou seja, electroretinograma, campos visuais estático e cinético, visão de cores, acuidade visual ), em doentes tratados com ivabradina para a angina de peito crónica estável ao longo de 3 anos, não mostrou qualquer toxicidade retiniana.

População pediátrica

Um estudo aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo foi realizado em 116 doentes pediátricos (17 com idade entre [6-12[ meses, 36 com idade entre [1-3[ anos e 63 com idade entre [3- 18[ anos) com insuficiência cardíaca crónica e cardiomiopatia dilatada já tratados com a terapêutica considerada ótima. 74 doentes receberam ivabradina (proporção 2:1). A dose inicial foi de 0,02 mg / kg duas vez ao dia no subgrupo de idades [6-12[ meses, 0,05 mg / kg duas vezes ao dia nos grupos [1- 3[anos e [3-18[anos com <40 kg e 2,5 mg duas vezes ao dia no grupo [3 -18[anos e com ≥ 40 kg. A dose foi adaptada dependendo da resposta terapêutica, com doses máximas de 0,2 mg / kg duas vezes ao dia, 0,3 mg/kg duas vezes ao dia e 15 mg duas vezes ao dia, respetivamente. Neste estudo, a ivabradina foi administrada sob a forma de solução oral ou comprimido duas vezes ao dia. A ausência de diferenças farmacocinéticas entre as 2 formulações foi demostrada num estudo randomizado aberto com dois períodos cruzados em 24 voluntários adultos saudáveis. Uma redução de 20% da frequência cardíaca (FC), sem bradicardia, foi conseguida em 69,9% dos doentes no grupo da ivabradina versus 12,2% no grupo do placebo durante o período de titulação de 2 a 8 semanas ( Odds Ratio : E = 17,24, IC 95% [5,91 ; 50,30]). As doses médias (mg / kg duas vezes ao dia) de ivabradina que permitiram alcançar uma redução de 20 % da FC foram de 0,13 ± 0,04 mg/kg duas vezes ao dia, 0,10 ± 0,04 mg/kg duas vezes ao dia e 4, ± 2,2 mg duas vezes ao dia nos subgrupos de idade [1-3[ anos, [3-18[ anos e <40 kg e [3-18[ anos e ≥ 40 kg, respetivamente. A FEVE média aumentou de 31,8% para 45,3% em M012 no grupo da ivabradina versus 35,4% para 42,3% no grupo placebo. Houve uma melhoria da classe NYHA em 37,7% nos doentes a tomarem ivabradina contra 25,0% no grupo placebo. Estas melhorias não foram estatisticamente significativas. O perfil de segurança, após um ano, foi semelhante ao descrito em doentes adultos com insuficiência cardíaca crónica.

Os efeitos a longo prazo da ivabradina no crescimento, puberdade e desenvolvimento geral, bem

contribuição da clearance renal (cerca de 20%) para a eliminação total quer para a ivabradina quer para o seu principal metabolito S 18982 (ver secção 4.2).

• Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático ligeiro (com um score de Child-Pugh até 7) a AUC não ligado da ivabradina e o principal metabolito ativo foram cerca de 20% superiores aos de indivíduos com função hepática normal. Os dados são insuficientes para tirar conclusões em doentes com compromisso hepático moderado. Não existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.2 e 4.3).
• População pediátrica: O perfil farmacocinético da ivabradina nos doentes pediátricos, entre os 6 meses e os 18 anos, com insuficiência cardíaca crónica é similar à farmacocinética descrita nos adultos, quando se utiliza o esquema posológico baseado na idade e no peso.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica (PC/PD) A análise da relação PC/PD demonstrou que a frequência cardíaca diminui quase linearmente com o aumento das concentrações plasmáticas de ivabradina e do S 18982 para doses até 15-20 mg duas vezes por dia. Para doses superiores, a diminuição da frequência cardíaca deixa de ser proporcional às concentrações plasmáticas de ivabradina e tende a alcançar um plateau. Exposições elevadas à ivabradina que podem ocorrer quando a ivabradina é administrada em combinação com fortes inibidores do CYP3A4, podem originar uma diminuição excessiva da frequência cardíaca, embora este risco seja reduzido com inibidores moderados do CYP3A4 (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5). A relação PC/PD da ivabradina nos doentes pediátricos, entre os 6 meses e os 18 anos, com insuficiência cardíaca crónica é similar à relação PC/PD descrita nos adultos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico. Os estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram efeito da ivabradina sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas. Quando as fêmeas grávidas foram tratadas durante a organogénese com exposições próximas às doses terapêuticas observou-se uma maior incidência de fetos com defeitos cardíacos no rato e um pequeno número de fetos com ectrodactilia no coelho. Nos cães que receberam ivabradina (doses de 2, 7 ou 24 mg/Kg/dia) durante um ano observaram-se alterações reversíveis da função retiniana mas não associadas com quaisquer danos das estruturas oculares. Estes dados são consistentes com o efeito farmacológico da ivabradina relacionado com a sua interação com correntes I h ativadas por hiperpolarização na retina, que partilham uma extensa homologia com a corrente I f do pacemaker cardíaco. Outros estudos a longo prazo de doses repetidas e de carcinogenicidade não revelaram alterações clinicamente relevantes.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA) A avaliação do risco ambiental da ivabradina tem sido conduzida de acordo com as guidelines Europeias da ARA. Os resultados destas avaliações suportam a falta de risco ambiental da ivabradina e que a ivabradina não representa uma ameaça para o ambiente.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio (E 470 B) Amido de milho Maltodextrina Sílica coloidal anidra (E 551)

Revestimento Hipromelose (E 464) Dióxido de titânio (E 171) Macrogol 6000 Glicerol (E 422) Estearato de magnésio (E 470 B) Óxido de ferro amarelo (E 172) Óxido de ferro vermelho (E 172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de alumínio/PVC embalados em caixas de cartão.

Apresentações Embalagens calendário contendo 14, 28, 56, 84, 98, 100 ou 112 comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex França

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Procoralan 5 mg comprimidos revestidos por película EU/1/05/316/001-

Procoralan 7,5 mg comprimidos revestidos por película EU/1/05/316/008-

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de outubro de 2005 Data da última renovação: 31 de agosto de 2010

ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA

E EFICAZ DO MEDICAMENTO

A. FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela libertação do lote

Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, França Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road – Arklow – Co. Wicklow, Irlanda Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B – 03-236 Warszawa, Polónia Laboratorios Servier, S.L, Avda. de los Madroños, 33 -28043 Madrid, Espanha

O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote em causa.

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO

Medicamento sujeito a receita médica.

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

• Relatórios Periódicos de Segurança

Os requisitos para a apresentação de relatórios periódicos de segurança para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de medicamentos.

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

• Plano de Gestão do Risco (PGR)

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR acordadas.

Deve ser apresentado um PGR atualizado:

• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco).
• Obrigação de concretizar as medidas de pós-autorização

O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá completar, dentro dos prazos indicados, as seguintes medidas:

Descrição Data limite

Um estudo de utilização do medicamento, realizado em vários países do EEE, com o objetivo de descrever as características dos doentes que utilizam a ivabradina,

assim como os descrever os padrões de utilização da ivabradina e a adesão às medidas de minimização de risco.

Dezembro 2017