FACULDADE DE TECNOLOGIA SENAI ROBERTO MANGE
GRADUAÇÃO EM TECNOLOGIA EM PROCESSOS QUÍMICOS
PERFIL DE DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO
METILDOPA
RENATO RODRIGUES BORGES
LUCAS NEPOMUCENO BASTOS
1
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PERFIL DE DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO METILDOPA, Manuais, Projetos, Pesquisas de Farmácia
O ensaio de dissolução fundamenta-se na capacidade que a forma farmacêutica possui em liberar a substância ativa no meio no qual está sendo dissolvida, podendo simular o seu comportamento ”in vivo”.
Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas
2019
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FACULDADE DE TECNOLOGIA SENAI ROBERTO MANGE
GRADUAÇÃO EM TECNOLOGIA EM PROCESSOS QUÍMICOS
PERFIL DE DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO
METILDOPA
RENATO RODRIGUES BORGES
LUCAS NEPOMUCENO BASTOS
Anápolis, Agosto 2011
Perfil de dissolução de fármacos- Metildopa
Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) apresentado como requisito final para conclusão da Graduação de Tecnologia em Processos Químicos,da Fatec SENAI Roberto Mange. Orientador: Fábio Sandrim Julião
Sumário
1 Lista de figuras................................................................................................................ 7
2 ........................................................................................................................................
3 ........................................................................................................................................
4 ........................................................................................................................................
(^5) ........................................................................................................................................
6 ........................................................................................................................................
7 ........................................................................................................................................
8 ........................................................................................................................................
9 ........................................................................................................................................
10 ........................................................................................................................................
11 ........................................................................................................................................
12 ........................................................................................................................................
13 ........................................................................................................................................
14 ........................................................................................................................................
(^15) Lista de Equações............................................................................................................ 9
16 ........................................................................................................................................
17 Lista de tabelas............................................................................................................... 10
18 Resumo........................................................................................................................... 11
19 Abstract.......................................................................................................................... 11
20 1 - Introdução................................................................................................................. 12
21 2 -Jus�fica�va................................................................................................................. 13
22 ........................................................................................................................................
23 3 - Obje�vo..................................................................................................................... 14
24 4 - Me�ldopa.................................................................................................................. 15
24.1 (^) 4.1 - Estrutura química.................................................................................................... 15
- ........................................................................................................................................
- ........................................................................................................................................
24.4 4.2 - Farmacologia........................................................................................................... 16
Lista de figuras Figura 1 - Estrutura Química Me�ldopa {Error calcula�ng value!: Bookmark "_Toc301636697" was not found in this document.}
Figura 2 - Medicamento Referência - Farmáco Me�ldopa 18
Figura 3 - Aparelho Dissolutor 23
Figura 4 esquema de pás. (farmacopéia brasileira 5ª Ed.) 24
Figura 5 esquema cesto. (farmacopéia brasileira 5ª Ed.) 24
Figura 6 - Espectrofotômetro UV/Visível 31
Figura 7 - Gráfico compara�vo medicamento referência e genérico (teste) {Error calcula�ng value!: Bookmark "_Toc301636703" was not found in this document.}
Figura 8 - Gráfico compara�vo medicamento referência e genérico (teste) 37
Figura 9 - Gráfico compara�vo entre similar (teste) e referência 39
Figura 10 - Gráfico compara�vo entre perfis de dissolução estudados. 39
Lista de tabelas
- 25 6 - Medicamento genérico..............................................................................................
- 26 7 - Medicamento similar.................................................................................................
- 27 8 - Bioequivalência e Equivalência farmacêu�ca.............................................................
- 28 10 - Perfil de dissolução..................................................................................................
- 29 11 - Espectro UV/Visível..................................................................................................
- 29.1 11.1 - Desvios da Lei de Beer-Lambert:..........................................................................
- 1 12 - Espectrofotômetro UV/Visível..................................................................................
- 2 12.1 - Espectro ultravioleta-visível..................................................................................
- 3 12. 2 - Tipos de espectrofotômetros...............................................................................
- 1 14 - Resultado e Discussão..............................................................................................
- 1.3 14.1 - Medicamento referência:......................................................................................
- 1.4 14. 2 -Medicamento similar E�ldopanan 1 ( Neo química):............................................
- 1.6 14.3 - Medicamento genérico ( Biosinté�ca):................................................................
- 1.7 14.4 - Medicamento similar (TKS Farmacêu�ca):............................................................
- 2 15 - Conclusão................................................................................................................
- 3 16 - Referências Bibliográficas........................................................................................
- Tabela 1 - Porcentagem dissolvida / Medicamento Referência
- Tabela 2 - Porcentagem dissolvida / Medicamento similar
- Tabela 3 - Porcentagem dissolvida / medicamento genérico
- Tabela 4 - Porcentagem dissolvida / medicamento similar
- Tabela 5 - Relação entre tempo e porcentagem
Resumo
O ensaio de dissolução fundamenta-se na capacidade que a forma farmacêutica possui em liberar a substância ativa no meio no qual está sendo dissolvida, podendo simular o seu comportamento ”in vivo”. O Estudo do perfil de dissolução é fundamental para que se possa observar a melhor maneira de trabalhar o fármaco (apoio a decisão para escolha de formulação a ser submetida Bioequivalência, avaliação de alterações de processo, formulação e fornecedor de insumo). O fato da metildopa ser um anti-hipertensivo de baixo custo acaba por transformá-lo em uma dos medicamentos mais utilizados de sua classe terapêutica. O presente trabalho avaliou o perfil de dissolução do medicamento referência (Aldomet 250 mg) frente a dois medicamentos similares e um genérico, utilizando os parâmetros estabelecidos na farmacopéia brasileira 5° Edição, sendo que apenas dois foram semelhantes entre si segundo a RDC 31/2010 apresentando uma dissolução muito rápida (liberação igual ou maior a 85% em 15 minutos).
Palavras chaves: dissolução, perfil de dissolução, genéricos,metildopa.
Abstract
The dissolution test is based on the ability of the pharmaceutical form has to release the active ingredient in the medium in which it is dissolved and can mimic their behavior "in vivo". The study of the dissolution profile is critical to be able to observe the best way to work the drug (decision support for choice of formulation to be
Devido à administração oral de diversos medicamentos, testes para sua eficiência e qualidade são feitos. Um dos testes mais comuns é o comparativo entre perfis de dissolução. O perfil de dissolução pode servir como ferramenta útil no desenvolvimento de formulações, na medida em que é possível selecionar aquelas de melhor desempenho no que diz respeito à liberação do fármaco. O estudo do processo de dissolução in vitro, empregando-se o teste de dissolução e perfil de dissolução tem sido utilizado como parâmetro crítico para determinar o desempenho e definir a qualidade da forma farmacêutica, servindo também como indicador preditivo da velocidade de absorção. O medicamento estudado nesse trabalho é o principio ativo Metildopa, utilizado no tratamento da Hipertensão leve, moderada ou grave. Sendo o genérico e os similares medicamentos que contém o mesmo fármaco (princípio ativo), na mesma dose e forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a mesma indicação terapêutica do medicamento de referência no país, devendo apresentar a mesma segurança e eficácia que o de referência. Vários testes garantem a qualidade dos medicamentos. A RDC 31/2010 dispõe sobre os requisitos para a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo. O teste de equivalência implica na execução de testes físicos e físico-químicos comparativos entre o candidato a genérico/similares e seu respectivo medicamento de referência. A bioequivalência também é bem utilizada por ser um teste bem eficaz por realizar um estudo comparativo da biodisponibilidade de medicamentos, que se refere à velocidade e a extensão pela qual um fármaco é absorvido a partir de uma forma farmacêutica e se torna disponível no sitio de ação. Todos os testes realizados são importantes para se garantir a qualidade dos medicamentos devido serem comparados a um medicamento ideal.
2 -Justificativa
A avaliação da performance de liberação do ativo de medicamentos genéricos e similares frente ao medicamento referência é um dos fatores mais relevantes a ser considerado no desenvolvimento dos mesmos. A avaliação de medicamentos que contenham metildopa traz informações relevantes a população já que a mesma é
uma dos fármacos mais utilizados para o tratamento da hipertensão devido a sua eficácia e preço acessível
3 - Objetivo
dighidro-l-fenilalanina (figura 1) e sua ação anti-hipertensiva foi descoberta no curso de estudos dos efeitos da biossíntese de aminas aromáticas, em pacientes hipertensos. Dos inibidores das descarboxilases, apenas a Metildopa, reduz os estoques neuronais de noradrenalina.
É um pó cristalino branco ou branco amarelado; também se apresenta como cristais incolores ou quase incolores, é levemente solúvel em água e álcool, é praticamente insolúvel em clorofórmio e éter, e dissolve-se em ácidos minerais diluídos. (Farmacopéia Brasileira, 5° Ed.)
4.2 - Farmacologia
A metildopa é um inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos em animais e seres humanos. O efeito anti-hipertensivo da metildopa deve-se provavelmente ao metabolismo para alfametilnorepinefrina, que reduz a pressão arterial por estimulação dos receptores inibitórios Alfadrenérgicos centrais, falsa neurotransmissão e/ou redução da atividade de renina plasmática. A metildopa demonstrou reduzir a concentração tecidual de serotonina, dopamina, norepinefrina e epinefrina.
Somente a metildopa, o L -isômero da alfametildopa, tem a capacidade de inibir a dopadescarboxilase e de depletar os tecidos animais de norepinefrina. No homem, a atividade anti-hipertensiva parece ser devida somente ao L -isômero.
A metildopa é extensamente metabolizada. Os metabólitos urinários conhecidos são: mono-O-sulfato de alfametildopa; 3-O-metil-alfametildopa; 3,4-
diidroxifenilacetona; alfametildopamina; 3-O-metil-alfametildopamina e seus conjugados. A metildopa cruza a barreira placentária, aparece no sangue do cordão umbilical e no leite materno. Devido essa propriedade é necessária o acompanhamento de pessoas especificas quando a metildopa está em uso durante a fase gestante.
A metildopa não exerce efeito direto na função cardíaca e geralmente não reduz a taxa de filtração glomerular, o fluxo sangüíneo renal ou a fração de filtração. O débito cardíaco geralmente se mantém sem aceleração cardíaca. Em alguns pacientes ocorre redução da freqüência cardíaca.
A atividade de renina plasmática normal ou elevada pode diminuir durante o tratamento com a metildopa.
5 - Medicamento referência
O Medicamento de Referência é produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro (figura2). (ANVISA- Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2004).
A inclusão de um produto farmacêutico na Lista de Medicamentos de Referência qualifica-o como parâmetro de eficácia, segurança e qualidade para os registros de medicamentos genéricos e similares no Brasil, mediante a utilização deste produto como comparador nos testes de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência quando aplicáveis. (ANVISA- Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2004).
A Comissão de Medicamentos de Referência é um grupo de trabalho instituído pela Anvisa, com a responsabilidade de selecionar os medicamentos que serão incluídos na lista, avaliar as indicações propostas pelas empresas interessadas e revisar a Lista de Medicamentos de Referência, mantendo-a atualizada com os dados de registro e comercialização. (ANVISA- Agência Nacional de Vigilância Sanitária2010).
A empresa interessada em registrar medicamentos genéricos e/ou similares, além de atender os requisitos específicos das resoluções correspondentes, deverá utilizar obrigatoriamente o medicamento de referência constante nas listas
A partir de 2000, iniciou-se a concessão dos primeiros registros de medicamentos genéricos (03/02/00) e início da produção desses medicamentos. No ano de 2000, foram concedidos 189 registros de medicamentos genéricos e tomadas ações para programar a produção desses medicamentos, inclusive com incentivo à importação desses medicamentos. A partir de 2001, houve aumento em mais de 100 % do número de registros de medicamentos genéricos, com aprimoramento da legislação de genéricos em vigor e continuação do processo de aprimoramento da legislação sobre registro de genéricos e um total de quase 700 registros de genéricos concedidos. As vantagens dos medicamentos genéricos são:
- Oferecer à população medicamentos de melhor qualidade, mais seguros e eficazes, comprovados através da realização de testes de equivalência farmacêutica e bioequivalência;
- Disponibilizar medicamentos de menor preço, visto que os fabricantes de genéricos não precisam investir em pesquisa para o seu desenvolvimento e nem em propaganda;
- Reduzir os preços dos medicamentos de referência, com a entrada de medicamentos concorrentes (genéricos);
- Contribuir para aumento do acesso aos medicamentos;
- Fortalecer a indústria nacional;
- Mudar o comportamento dos profissionais de saúde (prescritores e dispensadores);
- Proporcionar o desenvolvimento tecnológico das indústrias e, conseqüentemente, do país.(ANVISA- Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2008).
7 - Medicamento similar Os similares são medicamentos que possuem o mesmo fármaco, a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia, indicação terapêutica e qualidade do medicamento de referência, mas não são intercambiáveis com este, autorizado a ser produzido após prazo da patente de fabricação do medicamento de referência ou inovador ter vencido. São identificados por um nome de marca e também não são intercambiáveis com os genéricos e vice-versa. Seu registro só é liberado e publicado pela Anvisa mediante á apresentação dos testes de equivalência farmacêutica e de biodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministério
da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA- Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2008).
8 - Bioequivalência e Equivalência farmacêutica A intercambialidade entre o genérico e seu respectivo medicamento de referência baseia-se no conceito da equivalência terapêutica entre os mesmos, geralmente assegurada pela comprovação da equivalência farmacêutica, da bioequivalência e das boas práticas de fabricação e controle de qualidade. Em alguns casos em que a equivalência farmacêutica não é indicativa da bioequivalência entre medicamentos. A equivalência farmacêutica entre dois medicamentos relaciona-se à comprovação de que ambos contêm o mesmo fármaco (mesma base, sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma farmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in vitro (Shargel & Yu,1999; WHO, 1999). Portanto, pode ser considerada como um indicativo da bioequivalência entre os medicamentos em estudo, sem, contudo, garanti-la. A legislação brasileira, tendo como base a regulamentação técnica e a experiência de diversos países na área de medicamentos genéricos, estabelece que para um medicamento ser registrado como genérico é necessário que se comprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência (mesma biodisponibilidade) em relação ao medicamento de referência indicado pela ANVISA (ANVISA- Agência Nacional de Vigilância Sanitária 2008).. Tal fato, aliado ao cumprimento das Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade (BPFC), fornecem as bases técnicas e científicas para a intercambialidade entre o genérico e seu medicamento de referência, uma vez que, nesse caso, ambos podem ser considerados equivalentes terapêuticos, ou seja, medicamentos que apresentam a mesma eficácia clínica e o mesmo potencial para gerar efeitos adversos (Marzo & Balant, 1995; Meredith, 1996; WHO, 1996; Benet, 1999; Marzo, 1999; Meyer, 1999). A empresa fabricante desenvolve a formulação e a forma farmacêutica adequada à via de administração e ao objetivo terapêutico do medicamento referência, estabelecendo e validando os processos de fabricação, bem como as especificações que deverão ser reproduzidas posteriormente, lote a lote (Storpirtis, 1999).
Para o medicamento genérico, o fabricante deve investir no desenvolvimento farmacotécnico de um produto que cumpra com as mesmas especificações in vitro , em relação ao medicamento de referência. Entretanto, aceita-se que a formulação e