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HORMÔNIOS
INSULINA E GLUCAGON
O pâncreas é dividido em duas partes: a função exócrina que produz muitas enzimas digestivas que quebram os alimentos, e hormônios a função endócrina que regulam a glicose no sangue. Os animais adquirem nutrientes essenciais como carboidratos, lipídios e proteínas por meio de sua dieta, mas não consomem alimentos continuamente, embora suas células necessitem de um fornecimento constante desses nutrientes. O corpo deve gerenciar eficazmente o armazenamento, a mobilização e a conversão desses nutrientes para atender às diversas demandas dos diferentes tecidos. Os hormônios, especialmente a insulina e o glucagon, são cruciais na regulação do metabolismo dos nutrientes, apoiados por influências hormonais adicionais. Esses dois hormônios são sintetizados por células que formam as chamadas ilhotas pancreáticas ou ilhotas de Lagerhans. Em cada ilhota é possível perceber a presença de células alfa e beta. As células alfa secretam glucagon, enquanto as células beta secretam insulina. Após sintetizados, os hormônios são lançados diretamente na corrente sanguínea.
REGULACAO HORMONAL DO METABOLISMO ENERGETICO
Os ajustes feitos minuto a minuto que mantêm a concentração de glicose sanguínea em cerca de 4,5 mM envolvem as ações combinadas da insulina, do glucagon, da adrenalina e do cortisol sobre os processos metabólicos em muitos tecidos corporais, mas especialmente no fígado, no músculo e no tecido adiposo. A insulina sinaliza para esses tecidos que a glicose sanguínea está mais alta do que o necessário; como resultado, as células captam o excesso de glicose do sangue e o convertem em glicogênio e triacilgliceróis para armazenamento. O glucagon sinaliza que a glicose sanguínea está muito baixa, e os tecidos respondem produzindo glicose pela degradação do glicogênio, pela gliconeogênese (no fígado) e pela oxidação de gorduras para reduzir o uso da glicose. Hiperglicemia: Quando esses níveis de açúcar são maiores que 126 mg/dL. Hipoglicemia: é caracterizada por um nível anormalmente baixo de glicose no sangue, geralmente abaixo de 70 mg/dl.
A insulina é uma proteína pequena (Mr 5.800) com duas cadeias polipeptídicas, A e B, unidas por duas ligações dissulfeto. Ela é sintetizada no pâncreas como um precursor inativo de uma só cadeia, a pré-pró-insulina (Figura 23-4), com uma “sequência sinalizadora” aminoterminal que direciona sua passagem para as vesículas de secreção. (As sequências sinalizadoras são apresentadas no Capítulo 27; ver a Figura 27-38.) A
remoção proteolítica da sequência sinalizadora e a formação de três ligações dissulfeto produzem a pró-insulina, que é armazenada em grânulos secretores (vesículas envoltas por membrana, repletas da proteína sintetizada no retículo endoplasmático) nas células b pancreáticas. Quando a glicose sanguínea estiver suficientemente elevada para desencadear a secreção da insulina, a pró-insulina é convertida em insulina ativa por proteases específicas, que hidrolisam duas ligações peptídicas e formam a molécula de insulina madura e o peptídeo C, que são liberados por exocitose no sangue. MECANISMO DE AÇÃO A insulina se liga ao receptor na membrana das células-alvo. A ligação na subunidade do receptor causa mudança conformacional e ativa a tirocinase da subunidade, que se autofosforila. A tirocinase fosforila proteínas ou enzimas envolvidas nas ações fisiológicas. O complexo insulina-receptor é endocitado pela célula-alvo e a insulina faz feedback negativo em seu próprio receptor.
As células b pancreáticas secretam insulina em resposta A ALTERAÇÕES NA GLICOSE SANGUÍNEA Quando a glicose entra na corrente sanguínea a partir do intestino após uma refeição rica em carboidratos, a quantidade aumentada de glicose no sangue provoca um aumento na secreção de insulina (e uma redução na secreção do glucagon) pelo pâncreas. A liberação de insulina é regulada basicamente pelo nível de glicose no sangue que irriga o pâncreas. Os hormônios peptídicos insulina, glucagon e somatostatina são produzidos por agrupamentos de células pancreáticas especializadas, as ilhotas de Langerhans (Figura 23-26). Cada tipo celular das ilhotas produz um único hormônio: as células a produzem glucagon; as células b, insulina; as células d,
somatostatina. Conforme mostrado na Figura 23-27, quando a glicose sanguínea aumenta, ➊ os transportadores GLUT2 carregam a glicose para dentro das células b, onde é ime diatamente convertida em glicose-6-fosfato pela hexocinase IV (glicocinase) e entra na glicólise. Com a taxa de catabolismo da glicose mais alta, ➋ a [ATP] aumenta, causando o fechamento dos canais de K1 controlados por ATP na membrana plasmática. ➌ O efluxo reduzido de K1 despolariza a membrana. (Lembre, da Seção 12.6, que a saída deste íon por um canal de K1 aberto hiperpolariza a membrana; por essa razão, o fechamento do canal despolariza a membrana.) A despolarização abre canais de Ca21 controlados por voltagem, e ➍ o aumento resultante na [Ca21] citosólica desencadeia ➎ a liberação da insulina por exocitose. O cérebro integra o suprimento e a demanda de energia, e os sinais dos sistemas nervosos parassimpático e simpático também afetam (estimulam e inibem, respectivamente) a liberação da insulina. Um circuito simples de retroalimentação limita a liberação do hormônio: a insulina reduz a glicose sanguínea estimulando sua captação pelos tecidos; a redução na glicose sanguínea é detectada pelas células b pelo fluxo diminuído na reação da hexocinase; isto reduz ou interrompe a liberação da insulina. Essa regulação por retroalimentação mantém a concentração da glicose sanguínea praticamente constante apesar da grande variação na captação dietética.
FISIOPATOLOGIA DA INSULINA
O principal distúrbio que envolve a insulina é o diabetes mellitus. Na forma do diabetes mellitus (tipo I), ocorre secreção inadequada de insulina; na outra forma (tipo II), existe resistência à insulina nos tecidos-alvo. O tipo I de diabetes mellitus está associado a perda da massa de células pancreáticas beta, que causa diminuição de produção e secreção da insulina (i. e., deficiência de insulina absoluta). É causado pela destruição das células β, frequentemente, como resultado de processo autoimune (produção de anticorpos contra as células beta). O tipo II de diabetes mellitus, por outro lado, está associado a receptores de insulina defeituosos (i. e., deficiência de insulina relativa). É, frequentemente, associado à obesidade. O diabetes mellitus tipo II é causado pela regulação para baixo da própria insulina aos seus receptores nos tecidos-alvo e resistência à insulina. Qualquer que seja a causa, a deficiência de insulina resulta em hiperglicemia (altos níveis de glicose sanguínea), glicosúria (perda de excesso de glicose na urina, que ocorre quando os níveis de glicose sanguínea excedem o limiar renal para glicose) e capacidade reduzida de sintetizar lipídeo e proteína, que são degradados para suprir de energia as células que são deficientes em glicose. Além disso, partículas de gordura mobilizadas que não podem ser rapidamente metabolizadas acumulam-se no sangue como corpos cetônicos. Estes são excretados na urina, mas também podem interferir na função hepática. Esses distúrbios no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas também produzem grande número de complicações em vários órgãos (p. ex., catarata e doenças cardiovasculares). GLUCAGON O glucagon é um hormônio peptídico secretado pelas células alfa das ilhotas pancreáticas. Os principais estímulos para a sua liberação são níveis baixos de glicose no sangue, estimulação simpática das células alfa e altos níveis de aminoácidos no sangue. O seu principal efeito é aumentar a produção de glicose e sua liberação no sangue. Como resultado do aumento dos níveis de glicose no sangue, diz-se que o glucagon tem um efeito hiperglicêmico, exatamente o oposto ao efeito hipoglicêmico da insulina. Estimula as células do fígado a quebrarem o glicogênio em um processo denominado glicogenólise, liberando a glicose resultante no sangue. Exerce efeitos opostos aos da insulina no que diz respeito às gorduras. Ele inibe a síntese de triacilglicerol (lipídeo) e estimula a hidrólise dos triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol nas células adiposas, com esses produtos sendo liberados no sangue.
Além disso, o glucagon estimula a gliconeogênese hepática. Na gliconeogênese, novas moléculas de glicose são formadas a partir de moléculas que não são carboidratos, principalmente aminoácidos e glicerol. Na maioria dos aspectos, o glucagon produz efeitos contrários ao da insulina. Assim, enquanto a insulina é o hormônio da “abundância”, o glucagon é o hormônio da “fome”. Ao contrário da insulina, que promove o armazenamento de combustíveis metabólicos, o glucagon promove sua mobilização e utilização. ESTRUTURA E SINTESE DO GLUCAGON O glucagon é um polipeptídeo de cadeia linear simples com 29 aminoácidos. Como acontece com outros hormônios peptídicos, o glucagon é sintetizado como pré e pró-glucagon e depois é armazenado em vesículas secretoras que são liberadas quando as células α pancreáticas são estimuladas. MECANISMO DE AÇÃO: O mecanismo de ação do glucagon sobre as células-alvo começa com o hormônio se ligando a receptor da membrana celular, acoplado a adenililato ciclase por uma proteína Gs. Há aumento de AMPc (segundo mensageiro), que ativa proteinocinases que fosforilam várias enzimas; as enzimas fosforiladas, então, medeiam as ações fisiológicas do glucagon. A cascata de atividade enzimática resulta na ativação/inibição de enzimas reguladoras. Como o hormônio da fome, o glucagon promove a mobilização e a utilização dos nutrientes armazenados, para manter a glicemia em jejum. As principais ações do glucagon são no fígado (em contraste com a insulina, que age sobre o fígado, tecido adiposo e tecido muscular). O glucagon tem os seguintes efeitos sobre os níveis sanguíneos: Aumenta a concentração de glicose no sangue: o glucagon aumenta a concentração de glicose no sangue, por meio das seguintes ações coordenadas: Estimula a glicogenólise e, simultaneamente, inibe a formação de glicogênio, a partir da glicose; Aumenta a gliconeogênese, desviando substratos para a formação de glicose. Os aminoácidos são utilizados para a gliconeogênese, e os grupos amino resultantes são incorporados à ureia. Aumenta a concentração de ácidos graxos e dos cetoácidos no sangue: o glucagon aumenta a lipólise e inibe a síntese dos ácidos graxos, o que também desvia substratos para a gliconeogênese. Os cetoácidos são produzidos a partir dos ácidos graxos. AÇÕES DO GLUCAGON: O glucagon tem como principais ações: Inativar a enzima glicogênio sintase no fígado
REFERÊNCIAS
NELSON, David L;Cox, Michael M.; Lehninger-Princípios de Bioquímica, 4 ed. São Paulo: Savier, 2006. EFEITO Metabólicos da Insulina e do Glucagon. Studocu, 2017. Disponível em: https://www.studocu.com/pt-br/document/universidade-nilton-lins/bioquimica-celular-e- metabolica/efeitos-metabolicos-da-insulina-e-do-glucagon/11798524?origin=search- results AMARANTE, Leticia. Fisiologia endócrina. Studocu, 2021. Disponível em: https://www.studocu.com/pt-br/document/universidade-de-itauna/fisiologia-humana/ fisiologia-endocrina-parte-3/ PÂNCREAS ENDÓCRINO: INSULINA | SÍNTESE E SECREÇÃO DE INSULINA | MK Fisiologia. Realização de Mirian Kurauti. 2022. (15 min.), P&B
