Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
Mononucleose infeciosa e síndromes
mononucleósicas: etiologia, fisiopatologia,
diagnóstico e terapêutica
Ana Rita Canteiro Ferreira
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
2019
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Papel de Glicoproteínas na Entrada de Virus no Corpo Humano: EBV e HSV-1, Manuais, Projetos, Pesquisas de Diagnóstico
Este documento discute sobre a importância de glicoproteínas em entrada de dois tipos diferentes de vírus no corpo humano: epstein-barr virus (ebv) e herpes simplex virus tipo 1 (hsv-1). O texto aborda os mecanismos de entrada nas células hospedeiras, as interações com receptores celulares e a latência viral.
Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas
2022
1 / 82
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Faculdade de Farmácia
Mononucleose infeciosa e síndromes
mononucleósicas: etiologia, fisiopatologia,
diagnóstico e terapêutica
Ana Rita Canteiro Ferreira
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Resumo A mononucleose infeciosa é uma a síndrome clínica caracterizada por febre, faringite e linfadenopatia cervical. É frequentemente observada em adolescentes e jovens adultos e resulta, maioritariamente, da infeção primária pelo vírus Epstein-Barr, um herpesvírus que infeta pelo menos 90% da população mundial. Transmitido pelo contacto com a saliva de indivíduos infetados, o vírus Epstein-Barr infeta as células epiteliais orofaríngeas e durante um período de incubação, de aproximadamente 6 semanas, a replicação viral adicional resulta em viremia, com infeção das células B no sangue periférico. O início da doença aguda é marcado por altas cargas virais na cavidade oral e no sangue do doente, desencadeando uma potente resposta imunológica tanto inata, onde se destaca o papel das células NK, como adaptativa, com a produção de anticorpos dirigidos contra antigénios virais e expansão marcada de linfócitos T CD8+. Esta resposta, embora fundamental no controlo da infeção, não a elimina e o vírus persiste de forma latente nas células B de memória. A mononucleose infeciosa é geralmente uma doença benigna e autolimitada, podendo, no entanto, originar diversas complicações severas e potencialmente fatais. A infeção pelo vírus Epstein-Barr tem sido ainda associada ao desenvolvimento de doenças autoimunes e malignidades. O diagnóstico de mononucleose infeciosa constitui um desafio dada a diversidade de condições que a mimetizam. De facto, embora menos comuns, são vários os agentes infeciosos responsáveis pelo aparecimento de síndromes mononucleósicas, os quais incluem diferentes agentes virais, bacterianos e parasitários. Determinados fármacos, sobretudo anticonvulsivantes, encontram-se também descritos como potenciais indutores de quadros clínicos semelhantes. Assim, um diagnóstico diferencial torna-se crucial para garantir que a terapêutica e medidas de controlo a instituir são adequadas a cada situação clínica. Um quadro clínico típico num adolescente ou jovem adulto, com um teste para a pesquisa de anticorpos heterófilos positivo, é geralmente suficiente para estabelecer um diagnóstico de mononucleose infeciosa. Porém os anticorpos heterófilos não são específicos e não se desenvolvem em alguns doentes. Deste modo, os testes serológicos específicos para o vírus Epstein-Barr apresentam-se como a melhor opção para confirmação diagnóstica definitiva. Presentemente, não existe tratamento específico aprovado para a mononucleose infeciosa, nem uma vacina profilática eficaz. Palavras-chave: Mononucleose infeciosa; Vírus Epstein-Barr; Doença do beijo; Síndromes mononucleósicas
Agradecimentos Quero agradecer aos meus pais por toda a força, apoio e palavras de coragem que me deram ao longo de todos estes anos. Agradeço também a toda a minha restante família e amigos, que sempre me incentivaram a lutar pelos meus objetivos e nunca desistir. Quero ainda agradecer à minha orientadora, Professora Doutora Isabel Bettencourt Moreira da Silva por toda a atenção dedicada ao meu trabalho, disponibilidade e compreensão demonstradas ao longo destes meses. Por fim, dedico esta minha etapa final ao meu pai, a minha maior inspiração.
Siglas e Abreviaturas AINEs: Anti-Inflamatórios Não Esteroides ALT: Alanina Aminotransferase AST: Aspartato Aminotransferase BART: BamHI-A Region Rightward Transcript BCR: Recetor Celular das Células B ( B Cell Receptor ) BHRF1: BamHI Fragment H Rightward Open Reading Frame 1 CAEBV: Infeção Crónica Ativa pelo Vírus Epstein-Barr ( Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection ) CDC: Centers for Disease Control and Prevention CMV: Citomegalovírus DGS: Direção Geral de Saúde DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms EA: Antigénio Precoce ( Early Antigen ) EBERs: Pequenos RNAs Codificados pelo Vírus Epstein-Barr ( Epstein-Barr Virus-encoded small RNAs ) EBNAs: Antigénios Nucleares do Vírus Epstein-Barr ( Epstein-Barr Virus Nuclear Antigens ) EBV: Vírus Epstein-Barr ( Epstein-Barr Virus ) EM: Esclerose Múltipla EMA: Agência Europeia do Medicamento ( European Medicines Agency ) EUA: Estados Unidos da América FDA: Food and Drug Administration GABHS: Streptococcus pyogenes β-hemolíticos do grupo A ( Group A 𝛽 - hemolytic Streptococcus pyogenes ) gp: Glicoproteína HAdVs: Adenovírus Humanos ( Human Adenovirus ) HHV: Herpesvírus Humano ( Human Herpesvirus )
Índice Geral
- Introdução
- Objetivos
- Materiais e Métodos
- Etiologia
- 4.1. Vírus Epstein-Barr – Mononucleose Infeciosa
- 4.1.1. Estrutura e Genoma
- 4.1.2. Variabilidade
- 4.1.3. O Papel das Glicoproteínas na Entrada do Vírus
- 4.1.4. Infeção Lítica
- 4.1.5. Infeção Latente
- 4.1.6. Potenciais Patologias Relacionadas por Persistência do EBV
- 4.1.6.1. Doenças Malignas
- 4.1.6.2. Doenças Autoimunes
- 4.1.7. Reativação
- 4.2. Síndromes Mononucleósicas..............................................................................................
- 4.2.1. Agentes Virais
- 4.2.1.1. Citomegalovírus
- 4.2.1.2. Herpesvírus Humano Tipo
- 4.2.1.3. Herpesvírus Simplex Tipo
- 4.2.1.4. Virus da Imunodeficiência Humana Tipo
- 4.2.1.5. Adenovírus Humanos
- 4.2.2. Agentes Bacterianos
- 4.2.2.1. Streptococcus pyogenes β-Hemolíticos do Grupo A
- 4.2.3. Agentes Protozoários
- 4.2.3.1. Toxoplasma gondii
- 4.2.4. Reações Adversas Medicamentosas (RAMs)
- 4.2.1. Agentes Virais
- Epidemologia
- Transmissão
- Fisiopatologia
- 7.1. Resposta Imunológica - 7.1.1. Resposta Inata - 7.1.2. Resposta Adaptativa - 7.1.2.1. Resposta Humoral - 7.1.2.2. Resposta Celular - 7.1.3. Infeção Assintomática vs. Infeção Sintomática
- Manifestações Clínicas
- 8.1. Síndrome Clínico Típico – Mononucleose Infeciosa por EBV
- 8.2. Manifestações Clínicas das Síndromes Mononucleósicas
- Complicações
- 9.1. Rutura Esplénica
- 9.2. Complicações Hematológicas
- 9.3. Complicações Respiratórias
- 9.4. Complicações Neurológicas
- 9.5. Infeção Crónica Ativa pelo Vírus Epstein-Barr
- 9.6. Síndrome Linfoproliferativa Ligada ao Cromossoma X Tipo
- 9.7. Síndrome Hemofagocítica
- 9.8. Outras Complicações
- Diagnóstico
- 10.1. Exame Físico e Anamnese................................................................................................
- 10.2. Avaliação Laboratorial
- 10.2.1. Testes Não Específicos
- 10.2.1.1. Hemograma
- 10.2.1.1. Testes de Função Hepática
- 10.2.1.2. Pesquisa de Anticorpos Heterófilos – Monoteste
- 10.2.2. Testes Específicos
- 10.2.2.1. Deteção de Anticorpos Específicos do Vírus Epstein-Barr
- 10.2.2.2. Teste de Avidez das IgG
- 10.2.1. Testes Não Específicos
- 10.3. Diagnóstico Diferencial
- Terapêutica
- 11.1. Medidas Farmacológicas
- 11.1.1. Analgésicos
- 11.1.2. Corticosteróides
- 11.1.3. Antibióticos
- 11.1.4. Antivirais
- 11.2. Medidas Não Farmacológicas
- 11.2.1. Repouso
- 11.2.2. Alimentação
- 11.2.3. Hidratação
- Prevenção
- 12.1. Vacinação
- 12.2. Limitar a Exposição ao EBV
- Conclusões e Perspetivas Futuras...............................................................................
- Bibliografia......................................................................................................................
Índice de Tabelas: Tabela 1: Funções das proteínas líticas do vírus Epstein-Barr envolvidas na replicação do DNA viral. .............................................................................................................................. 20 Tabela 2: Funções e padrões de expressão dos genes latentes do vírus Epstein-Barr. ........... 22 Tabela 3: Doenças malignas associadas ao vírus Epstein-Barr e tipos de latência viral associados. .............................................................................................................................. 25 Tabela 4: Fármacos com relação estabelecida com síndrome DRESS. ................................. 35 Tabela 5: Alterações nos níveis plasmáticos de citocinas durante a mononucleose infeciosa. ................................................................................................................................................ 43 Tabela 6: Frequência dos sinais e sintomas descritos na Mononucleose Infeciosa. ............... 46 Tabela 7: Manifestações clínicas das Síndromes Mononucleósicas. ..................................... 48 Tabela 8: Relação entre a presença de anticorpos específicos para EBV e o estadio da infeção em indivíduos imunocompetentes. .......................................................................................... 60
1. Introdução A tríade clínica de faringite, febre e linfadenopatia cervical foi pela primeira vez descrita por Pfeiffer, em 1889, como “febre glandular”.(1,2) No entanto, somente em 1920 foi formalmente definida, por Sprunt e Evans , como mononucleose infeciosa (MI), pela observação de células mononucleares atípicas que dominavam o quadro sanguíneo.(3,4) Apenas em 1968, foi estabelecida a relação causal entre o vírus Epstein-Barr (EBV) e a MI, sendo definido como o seu principal agente etiológico.(5,6) Mais de 90% da população mundial é seropositiva para o EBV, tratando-se de um vírus altamente prevalente, cuja infeção se mantém de forma latente nos linfócitos B dos indivíduos infetados.(7,8) A infeção viral inicia-se na cavidade oral, nas células epiteliais orofaríngeas, responsáveis pela replicação e propagação do vírus pela saliva, considerada a fonte mais provável de transmissão. Tal facto, motiva a designação comum da MI como “doença do beijo”.(7,8) O EBV é responsável por aproximadamente 9 em cada 10 apresentações clínicas sugestivas de MI, sobretudo em adolescentes e jovens adultos.(3) Em contraste, a infeção viral em crianças e pré-adolescentes é geralmente subclínica.(1,9) Apesar do seu longo período de incubação, o que dificulta a sua deteção precoce, em indivíduos imunocompetentes o prognóstico da MI apresenta-se favorável, com resolução gradual da sintomatologia em poucas semanas, sem sequelas significativas.(7,10) O diagnóstico de “mononucleose infeciosa” é reservado para a síndrome causada pelo EBV, no entanto, embora menos comumente, vários são os agentes etiológicos capazes de gerar apresentações clínicas semelhantes, devendo estas ser referidas como “síndromes mononucleósicas”.(3) Ao longo desta revisão bibliográfica, pretende-se explorar aspetos relativos à etiologia, fisiopatologia, diagnóstico e atuais abordagens terapêuticas da MI, com foco na dinâmica da infeção viral pelo EBV e resposta do hospedeiro, bem como apresentar as diferentes etiologias responsáveis pelo desenvolvimento de síndromes mononucleósicas, cuja existência torna muitas vezes o diagnóstico final um desafio clínico.
3. Materiais e Métodos Para a elaboração da presente monografia, a seleção da informação adequada ao tema em estudo – “Mononucleose Infeciosa e síndromes mononucleósicas – etiologia, fisiopatologia, diagnóstico e terapêutica” – efetuou-se a partir do motor de busca Google Académico (Google Scholar), bem como através de bases de dados eletrónicas, especificamente, Pubmed, b-on, Elsevier, Science Direct e Up to Date, com intuito de recolher informação de fontes científicas credíveis. A pesquisa bibliográfica e triagem de informação relevante foi efetuada com recurso a palavras-chave (keywords), tais como: “infectious mononucleosis”, “gladular fever”, “kissing disease”, “Epstein-Barr virus”, “EBV primary infection”, “mononucleosis-like illnesses”, “EBV transmission”, “pathogenesis of infectious mononucleosis”, “clinical manifestations”, “EBV imune responses” “infectious mononucleosis complications”, “infectious mononucleosis diagnosis”, “mononucleosis-like”, “differential diagnosis”, “Infectious mononucleosis management”. A seleção dos artigos teve por base critérios de inclusão previamente definidos, assim, foram apenas consideradas publicações de idioma português, inglês ou espanhol, com informação pertinente para o desenvolvimento da revisão bibliográfica, atendendo à credibilidade da fonte e ao ano da publicação. Deste modo, foram apenas incluídos artigos com texto na íntegra (full text) disponível, com datas de publicação referentes aos últimos 10 anos, sendo, no entanto, considerados artigos com datas de publicação anteriores, nos quais a informação contida é apropriada e de interesse para o tema em estudo. Por oposição, foi excluído qualquer artigo de idioma diferente ao português, inglês ou espanhol, assim como qualquer artigo com ausência de texto na íntegra (full text) disponível e qualquer artigo com informação inconclusiva ou desatualizada para o tema em estudo.
4. Etiologia 4.1. Vírus Epstein-Barr – Mononucleose Infeciosa O EBV ou Herpesvírus Humano do tipo 4 (HHV-4) é um vírus pertencente à ordem herpesvirales, da família herpesviridae, da subfamília gammaherpesvirinae e do género lymphocytovirus.(11,12) Foi descoberto, em 1964, por Michael Epstein , Yvonne Barr e Bert Achong em células isoladas do linfoma de Burkitt Africano, através de microscopia eletrónica. (11,13) Quatro anos mais tarde, estabeleceu-se a sua relação causal com a MI, sendo esta a sua mais comum manifestação clínica.(14) Embora os herpesvírus sejam omnipresentes na natureza, os seres humanos servem como único hospedeiro para o EBV, o qual é altamente prevalente, afetando mais de 90% da população adulta.(13,15) Tal como outros herpesvírus, o EBV após uma infeção primária persiste no hospedeiro para toda a vida, no estado latente.(1) O EBV infeta tanto os linfócitos B como células epiteliais.(14) No hospedeiro saudável, a infeção destas diferentes linhagens celulares reflete as diferentes fases do ciclo de vida do vírus.(16) 4.1.1. Estrutura e Genoma A estrutura do EBV é semelhante à dos restantes herpesvírus.(15) É um vírus de DNA linear de cadeia dupla, que codifica aproximadamente 100 proteínas virais.(13) O seu genoma encontra-se envolvido numa nucleocapsíde icosaédrica, composta por 162 capsómeros, circundada por uma camada de proteínas, o tegumento, que está, este por sua vez, envolto num invólucro de bicamada lipídico, com numerosas proteínas virais e glicoproteínas embutidas.(11,16) Estas últimas têm um papel fundamental no reconhecimento dos recetores celulares e consequentemente, na definição dos diferentes tropismos celulares.(14)
4.1.3. O Papel das Glicoproteínas na Entrada do Vírus Como referido anteriormente, as células hospedeiras do EBV são principalmente linfócitos B e células epiteliais.(14) A infeção primária inicia-se na cavidade oral, via epitélio orofaríngeo, onde ocorre replicação viral ativa, também conhecida como infeção lítica. Após a replicação no epitélio, o vírus é preparado para entrar nas células B.(13,21,22) Todos os herpesvírus entram nas células hospedeiras por mecanismos semelhantes, utilizando um conjunto de glicoproteínas (gp) altamente conservadas do invólucro viral, nomeadamente gp85 (gH), gp25 (gL) e gp110 (gB), que funcionam como o núcleo da “maquinaria de fusão”.(22) O complexo gH/gL é absolutamente essencial para a entrada do vírus, em ambas as células. No entanto, acredita-se que atue apenas como regulador e que, após ligação aos recetores celulares ative e recrute gB, esta sim absolutamente necessária para a fusão viral, sendo classificada como uma proteína de fusão de classe III. (16,23) Além destas glicoproteínas, diferentes herpesvírus empregam outros componentes específicos para efetuar a ligação e entrada. (16) A entrada do EBV nas células epiteliais e células B primárias ocorre por diferentes mecanismos.(16,22,24) Enquanto que a entrada do vírus nas células epiteliais ocorre por fusão direta do invólucro viral com a membrana plasmática da célula epitelial, a entrada nas células B requer que o vírus seja endocitado. (16,22) A entrada eficiente nas células B envolve, para além das glicoproteínas conservadas gH/gL e gB, duas glicoproteínas especificas, gp350 e gp42, esta última determinante do tropismo viral, promovendo a infeção das células B, enquanto inibe a infeção das células epiteliais.(16,23) O EBV liga-se, inicialmente, à superfície da célula B através da interação da gp350 viral com o recetor celular CD21, ou em alternativa, com o recetor celular CD35 em células CD21- negativas. (23–25)
Uma vez ligado à superfície da célula B, a interação gp350-CD21 não é suficiente para a entrada e fusão. Assim, adicionalmente, a proteína gp42 é clivada perto do N-terminal e liga- se a gH/gL, formando o complexo gp42/gH/gL. (16) A gp42 interage, então, com as moléculas HLA ( Human Leukocyte Antigen ) classe II na superfície da célula B, desencadeado uma possível mudança conformacional, permitindo a interação com gB, resultando daí a fusão do invólucro viral com a membrana endocítica da célula hospedeira e libertando a cápside viral no citoplasma. (14,16,23,26) Nas células epiteliais, por não possuírem HLA classe II e recetores CD21, a proteína BMRF2 do EBV interage com integrinas b1 da superfície da célula, sendo a fusão desencadeada via interação direta do complexo viral gH/gL com as integrinas 𝛼v𝛽 5 , 𝛼v𝛽 6 e 𝛼v𝛽 8 .(12,14,16,24,26) 4.1.4. Infeção Lítica Em ambas as células alvo, o EBV pode sofrer um ciclo de replicação lítico, no entanto, enquanto que nas células epiteliais ocorre diretamente na infeção primária, após a entrada do vírus na célula, nas células B é geralmente observado após reativação do vírus latente.(24) A ativação da replicação lítica ou a reativação da latência é um processo fundamental para a transmissão viral.(14) Durante a infeção lítica, o genoma do EBV é linear e capaz de expressar a totalidade das suas proteínas.(27) Após a entrada do vírus na célula ocorre um processo de remoção do revestimento proteico, expondo o DNA viral que é transportado até ao núcleo da célula, seguindo-se a expressão sequencial de mais de 80 proteínas líticas. (14,24,26) Os genes líticos do EBV são categorizados em genes precoces imediatos, precoces e tardios e são expressos de forma coordenada e em cascata. (14) Dois genes precoces imediatos que atuam como ativadores transcricionais induzem sinergicamente a expressão de mais de 30 proteínas precoces, grande parte envolvidas na replicação do DNA viral, seguindo-se a expressão de mais de 30 proteínas tardias, maioritariamente componentes estruturais do vírus, como o antigénio da cápside viral (VCA).(14,21,28)