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O metabolismo de carboidratos, com foco na via glicolítica e no ciclo do ácido cítrico, também conhecido como ciclo de krebs. A via glicolítica é um processo metabólico que ocorre no citosol das células e é responsável pela degradação da glicose em piruvato, gerando energia na forma de atp e nadh. O ciclo do ácido cítrico é uma série de reações enzimáticas que ocorrem no interior da mitocôndria e é o destino final dos metabólitos da glicose, piruvato, lipídios e aminoácidos. Neste ciclo, a acetil-coa é convertida em co2 e sua energia é conservada na forma de atp, gtp, nadh e fadh2.
Tipologia: Esquemas
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METABOLISMO DE CARBOIDRATOS META Apresentar ao aluno as vias metabólicas da glicose e outros carboidratos. OBJETIVOS Ao final desta aula, o aluno deverá: conhecer as principais vias metabólicas dos carboidratos. PRÉ-REQUISITOS Aula 01 de carboidratos, aula 06 enzimas e 07 coenzimas. Química orgânica I e II.
Química de Biomoléculas
Olá aluno, na primeira aula você foi apresentado aos carboidratos. Você aprendeu sobre as suas estruturas e propriedades e as suas reações. Nesta aula vamos aprender sobre as reações que eles sofrem nos organismos vivos. Vamos começar então? Mãos a obra!
O que é metabolismo? Segundo o Lehninger, metabolismo é o “Con- junto de reações orgânicas que os organismos vivos realizam para obter energia e para sintetizar as substâncias de que necessitam”. Como podem ver, iremos então estudar reações orgânicas. O metabolismo pode ser divi- dido em dois tipos: O Catabolismo que degrada moléculas complexas para fornecer moléculas simples e energia; e o Anabolismo onde se sintetizam moléculas complexas a partir de moléculas simples com gasto de energia. O catabolismo inicia com a digestão, onde moléculas de polissacarídeos são quebradas em monosacarídeos, lipídios são quebrados em ácidos graxos e glicerol e proteínas são quebradas em seus aminoácidos. Após a digestão temos os catabolismos de carboidratos, de lipídios e de aminoácidos, que iremos estudar nesta e nas duas próximas aulas. Todos esses três metabo- lismos convergem para o Ciclo do Ácido Cítrico, também denominado de Ciclo de Krebs, onde a acetil-CoA é convertida em CO 2 e H 2 O, e a energia é conservada na forma de ATP, GTP, NADH e FADH 2. Por fim temos a etapa da fosforilação oxidativa onde todos são convertidos em ATP, arma- zenando assim a energia (Figura 11_01). Figura 01 - Resumo do Catabolismo. Fonte: BRUICE, P. Y. Química Orgânica. 4ª. Ed., Vol. 2. Pearson Prentice Hall, 2006, cap. 25, pg. 449.
Química de Biomoléculas Figura 03 - Fase preparatória da glicólise. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre
Metabolismo de Carboidratos (^) Aula 11 A glicólise inicia com a fosforilação da glicose. Nesta etapa a enzima hexoquinase utiliza uma molécula de ATP para converter a glicose em glicose-6-fosfato (Figura 5). O mecanismo envolve um ataque nucleofílico da hidroxila do álcool primário na posição C-6 ao fósforo-γ do ATP. O ADP é o grupo abandonador. Embora essa reação seja energeticamente Figura 04 - Fase compensação da glicólise. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 529.
Metabolismo de Carboidratos (^) Aula 11 Na segunda reação da glicólise, a enzima fosfo-hexose-isomerase, através de quatro reações sucessivas de catálise enzimática básica geral e ácida geral, promove a conversão de glicose-6-fosfato em frutose-6-fosfato (Figura 7). A primeira etapa do mecanismo envolve o ataque de um re- síduo básico de Glu à hidroxila do carbono anomérico, abrindo a ligação hemiacetal da glicose-6-fosfato. Em seguida outro resíduo básico de Glu remove o Hα carbonílico que possui caráter ácido, formando assim o ¬cis- enediol. Um resíduo ácido de Glu doa o H ácido ao enediol, isomerizando a glicose-6-fosfato para frutose-6-fosfato, e por fim ocorre o fechamento do anel numa ligação hemicetal (Figura 8). Figura 07 - Isomerização da glicose-6-fosfato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 532. Figura 08 - Mecanismo da isomerização da glicose-6-fosfato. Fonte: BRUICE, P. Y. Química Orgânica. 4ª. Ed., Vol. 2. Pearson Prentice Hall, 2006, cap. 27, pg. 439.
Química de Biomoléculas Na terceira reação da glicólise, a enzima fosfofrutoquinase catalisa a transferência de um fosfato do ATP para a hidroxila do C-1 da frutose- 6-fosfato, formando a frutose-1,6-bifosfato (Figura 9). O mecanismo é análogo ao da Figura 6. Na quarta reação da glicólise, a enzima aldolase catalise a reversão de uma condensação aldólica, convertendo a frutose-1,6-bifosfato em gliceraldeído-3-fosfato e diidroxiacetona-fosfato (Figura 10). O mecanismo envolve o ataque nucleofílico de um resíduo de Lys à carbonila cetônica da frutose-1,6-difosfato, formando uma base de Schiff protonada na enzima. O deslocamento eletrônico facilita a etapa seguinte que envolve a captura do hidrogênio da hidroxila do C-4, levando à clivagem da ligação C3-C revertendo a condensação aldólica e liberando o primeiro produto, o gliceraldeído-3-fosfato. O enol da imina então tautomeriza formando nova base de Schiff protonada, que hidrolisa restaurando a enzima e liberando a diidroxiacetona-fosfato (Figura 11). Figura 09 - Fosforilação da frutose-6-fosfato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 532. Figura 10 - Quebra da frutose-1,6-bifosfato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 533.
Química de Biomoléculas
Proponha o mecanismo da isomerização da diidroxiacetona-fosfato em gliceraldeído-3-fosfato:
O resíduo básico de aminoácido no sítio ativo da enzima captura o hidrogênio α-carbonílico em C-1 formando o enediol. O enediol captura então o hidrogênio ácido de volta, só que na posição C- isomerizando assim de cetona para aldeído. Na sexta reação da glicólise entramos na fase compensação. Até o mo- mento gastamos duas moléculas de ATP para converter a glicose em duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato. Agora chegou a hora de vermos nosso investimento dar retorno. A enzima gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase utiliza o NAD+^ para oxidar o gliceraldeído-3-fosfato e incorporar em sua molécula um fosfato inorgânico, gerando o 1,3-bifosfoglicerato (Figura 13). Inicialmente o grupo aldeído sofre um ataque nucleofílico do grupo tiol (-SH) de um resíduo de Cys , formando um tio -hemiacetal e se ligando a enzima. Em seguida o NAD+^ captura o hidrogênio do C-1, enquanto um resíduo básico captura o hidrogênio da hidroxila, convertendo o tio - hemiacetal em tio -éster e liberando uma molécula de NADH. A carbonila Figura 12 - Isomerização da diidroxiacetona. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 535.
Metabolismo de Carboidratos (^) Aula 11 então sofre ataque nucleofílico do fosfato inorgânico, numa substituição acílica nucleofílica, gerando o 1,3-bifosfoglicerato e regenerando a enzima (Figura 14). Figura 13 - Oxidação do gliceraldeído-3-fosfato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 535. Figura 14 - Mecanismo da oxidação do gliceraldeído-3-fosfato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 536.
Metabolismo de Carboidratos (^) Aula 11 Figura 16 - Isomerização do 3-fosfoglicerato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 537. Figura 17 - Mecanismo da isomerização do 3-fosfoglicerato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 537.
Química de Biomoléculas Na nona etapa da glicólise a enzima enolase desidrata o 2-fosfoglicerato, formando o fosfoenolpiruvato (Figura 18). Um resíduo de Lys captura o H ligado ao C-2, sendo que o enol é estabilizado por dois íons Mg2+. Em seguida o Glu facilita a saída da água por uma catálise ácida, formando o fosfoenolpiruvato (Figura 19). Na décima e última etapa da glicólise o fosfoenolpiruvato transfere seu fosfato para o ADP, gerando o enol do piruvato que tautomeriza para piruvato, e uma molécula de ATP (Figura 20). Figura 18 - Desidratação do 2-fosfoglicerato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 538. Figura 19 - Mecanismo da desidratação do 2-fosfoglicerato. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 213.
Química de Biomoléculas
A via glicolítica centraliza o metabolismo de carboidratos, já que a glicose é de longe o carboidrato mais abundante. Os outros carboidratos então precisam se moldar para se encaixar. Vamos estudar agora como os monossacarídeos D-frutose, D-galactose, D-manose, os dissacarídeos trealose, lactose e sacarose, e os polissacarídeos amido e glicogênio se in- serem na via glicolítica (Figura 21). Figura 21 - Inserção de outros carboidratos na via glicolítica. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 543.
Metabolismo de Carboidratos (^) Aula 11 Os polissacarídeos que ingerimos, sejam eles amido ou glicogênio, são hidrolisados à glicose na boca e no estômago, pela enzima α-amilase pre- sente na saliva ou secretada pelo pâncreas, quebrando as ligações α1→4. As ligações α1→6 das ramificações são quebradas no intestino, sendo absor- vida apenas a glicose. Entretanto, os animais armazenam glicose na forma de glicogênio no fígado e musculatura esquelética, enquanto as plantas armazenam amido. Quando necessitamos de glicose, esses polissacarídeos armazenados são quebrados e ao mesmo tempo fosforilados pela enzima fosforilase. Os animais possuem a glicogênio-fosforilase e as plantas a amido-fosforilase. Ambas convertem o polissacarídeo em glicose-1-fosfato com gasto de ATP (Figura 22). Figura 22 - Reação promovida pela fosforilase. Fonte: NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 544.
Metabolismo de Carboidratos (^) Aula 11 Após serem hidrolisados em monossacarídeos, estes são absorvidos nas vilosidades da parede intestinal e entram na corrente sangüínea. Ao chegar às células cada monossacarídeo segue um caminho para se encaixar na via glicolítica. A frutose é fosforilada pela enzima frutoquinase, gerando frutose-1-fosfato (Figura 25). A frutose-1-fosfato é então quebrada em duas pela aldolase, numa reação idêntica a quebra da frutose-1,6-bifosfato (Figura 11), gerando diidroxiacetona-fosfato e gliceraldeído. Por fim o gliceraldeído é fosforilado pela enzima triosequinase dando gliceraldeído-3-fosfato (Figura 25). Se encaixando desta forma na via glicolítica. Figura 24 - Quebra dos dissacarídeos. Fonte: Desenhado pelo autor com o programa ChemWindows.
Química de Biomoléculas A galactose é fosforilada pela enzima galactoquinase, gerando galactose- 1-fosfato. Se liga então na UDP (uridina difosfato) que é transportadora de hexoses formando UDP-galactose. A enzima UDP-glicose-4-isomerase com a ajuda da coenzima NAD+^ oxida o álcool em C-4 à cetona, e logo em seguida utiliza o NADH para reduzir cetona em C-4 novamente à álcool, resultando na inversão de configuração do C-4. A UDP-glicose libera então a glicose-1-fosfato e se liga a outra galactose, continuando o ciclo (Figura 26). A glicose-1-fosfato é isomerizada a glicose-6-fosfato, entrando na via glicolítica (Figura 23). Figura 25 - Entrada da frutose na via glicolítica. Fonte: Desenhado pelo autor com o programa ChemWindows. NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 5ª. Ed. Artmed, Porto Alegre – RS, 2011. Pg. 545.
