Mecanismos fundamentais da lesão celular, Notas de aula de Patologia

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Adaptação e morte celular

Profa. Dra. Simone Gusmão Ramos Professora Associada de Patologia DPML FMRP USP

Mecanismos fundamentais da lesão celular

Embora nosso ambiente externo seja sujeito a amplas variações (extremos de temperatura, umidade do ar, pressão de O 2 , qualidade do ar), o ambiente interno onde estão as células sofre somente pequenas alterações. Isso porque somos dotados de mecanismos de proteção e regulação que, por exemplo, aquecimento do ar frio que inalamos, umedecimento do ar ao passar nas vv.aa. e manutenção do fluxo sanguíneo. Pequenas variações são toleradas sem prejuízo para as células, que permanecem integras funcional e morfologicamente.

HOMEOSTASE ADAPTAÇÃO

Homeostase / Adaptação

Lesão reversível Lesão irreversível

Degeneração hidrópica Degeneração gorda (esteatose) Degeneração hialina Degeneração mucoide

Acúmulo intracelular Calcificação patológica Envelhecimento

Necrose Apoptose

Necrose coagulativa Gangrena Necrose liquefativa Esteatonecrose Necrose caseosa

Fisiológica Patológica

 A lesão celular pode ser reversível ou irreversível.

 A lesão celular reversível ocorre quando a célula agredida pelo estímulo nocivo sofre alterações funcionais e morfológicas, porém mantém-se viva, recuperando-se quando o estímulo nocivo é retirado.

 A l esão celular é irreversíve l quando a célula torna-se incapaz de recuperar-se depois de cessada a agressão, caminhando para a morte celular.

 Acúmulos intracelulares e cell aging não necessariamente são cursam com morte celular mas são quase irreversíveis. Calcificação distrófica acontece em tecidos já previamente lesados.

Mecanismos de lesão celular

 Princípios :

1) A resposta celular depende do tipo da agressão , sua duração e sua intensidade.

2) As consequências da agressão à célula dependem do tipo celular, estado e

capacidade de adaptação da célula agredida.

3) As lesões celulares causam alterações bioquímicas e funcionais em um ou

mais componentes celulares.

a) respiração aeróbica

b) membranas celulares

c) síntese proteica

d) citoesqueleto

e) aparato genético da célula

Mecanismos

 1 - Depleção do ATP 2 - Lesão mitocondrial 3 - Influxo de cálcio para o citosol e perda da homeostase do cálcio 4 - Acúmulo de radicais livres do oxigênio 5 - Defeitos na permeabilidade das membranas

Depleção do ATP

Quando há depleção do ATP (por anoxia, isquemia, envenenamento), a falta de energia produz falha das bombas de sódio e potássio, que são localizadas na membrana celular. Com isto há entrada de Na e água e saída de K, produzindo edema intracelular.

A célula então inicia glicólise anaeróbica , que é menos eficiente, gerando menos energia, produzindo substâncias ácidas (ácido lático, fosfatos inorgânicos) e exaurindo os depósitos celulares de glicogênio.

Com isto há queda do pH intracelular.

A falha na bomba de Cálcio faz com que o cálcio comece a se acumular no citosol, ativando enzimas tais como as proteases, ATPases, endonucleases e outras, que causam destruição de componentes importantes da célula (proteínas, ATP, ácidos nucléicos, membranas), podendo levar à morte celular.

O retículo endoplasmático rugoso começa a perder os seus ribossomos, ocorrendo prejuízo ou parada da produção de proteínas (estruturais e funcionais), o que pode culminar na morte da célula.

 Acúmulo de radicais livres do oxigênio

Como consequência do metabolismo celular normalmente há formação de pequena quantidade de radicais livres, que tem potencial lesivo para as células. Estas possuem mecanismos de defesa que evitam danos por estes radicais livres ( vitamina C, catalase, super óxido-dismutases, glutation peroxidase, ferritina, ceruloplasmina ). Porém um desequilíbrio neste sistema (aumento da formação e/ou diminuição da inativação) pode levar a lesões celulares. Há diversos mecanismos para formação destes radicais livres: absorção de radiação ionizante, metabolismo de determinadas drogas, geração de óxido nítrico (NO) e outros. As consequências desta agressão por radicais livres são diversas, mas as principais são: peroxidação dos lipídios das membranas, oxidação de proteínas e lesões do DNA.

 Defeitos na permeabilidade das membranas

A perda da permeabilidade seletiva das membranas celular, mitocondrial, lisossomal, causa uma série de transtornos à célula, permitindo a entrada ou escape de substâncias. Esta lesão pode ser causada por falta de energia (isquemia) ou por lesão direta por toxinas, vírus, substâncias químicas, fragmentos do complemento , etc. Os mecanismos bioquímicos envolvidos são: disfunção mitocondrial, perda de fosfolipídios das membranas, anormalidades no citoesqueleto, radicais livres, subprodutos da fragmentação dos lipídios.

Degeneração Gordurosa (esteatose, lipidose)

 É o acúmulo excessivo de triglicerídeos no citoplasma de células parenquimatosas, formando vacúolos que

podem ser pequenos e múltiplos ou coalescentes e volumosos, deslocam o núcleo para a periferia, com limites nítidos, dando à célula um aspecto pálido e esponjoso, dependendo do órgão em que está localizada.

 Macroscopicamente, o órgão se apresenta amarelado e gorduroso. Deve ser diferenciado de degeneração

hidrópica, por métodos histoquímicos recomendados como as colorações Azul do Nilo e Sudan IV (necessitam fixação e processamento específicos), que não degradam a gordura presente nas células. Os vacúolos pequenos são por doenças metabólicas agudas, vacúolos grandes são por lesões tóxicas ou virais de desenvolvimento lento.

 Os órgãos acometidos são as musculaturas cardíaca e esquelética, rins e principalmente o fígado, pois é o órgão

que metaboliza a gordura.

LESÕES REVERSÍVEIS

Esteatose hepática (^) Fígado normal Fígado cirrótico

Esteatose microgoticular (^) Esteatose macrogoticular

Degeneração Hidrópica (balonosa)

 É o acúmulo de água nas células, devido a alterações na bomba de

sódio e potássio, retendo sódio na célula, e consequentemente,

retendo água. Suas principais causas são hipóxia, hipertermia,

intoxicação, infecção de caráter agudo, toxinas, hipopotassemia e

distúrbios circulatórios.

 No inicio, o líquido se acumula no citoplasma, causando aumento de

volume e aspecto de citoplasma diluído. Conforme o processo

degenerativo progride, há formação de vacúolos com contornos

imprecisos, deixando o citoplasma com aspecto rendilhado. O órgão

se apresenta pálido e com aumento de volume. É reversível desde que

seja retirada sua causa.

Degeneração Glicogênica

 Acúmulo anormal de glicogênio nas células, decorrente de distúrbios metabólicos. Nos hepatócitos, ocorre por hiperglicemia, doença metabólica induzida por fármacos (ex: corticosteróides), deficiência enzimática relacionada a doenças de armazenamento de glicogênio ou por tumores hepatocelulares.

 Macroscopicamente não há lesão aparente. Ao microscópio, apresenta vacúolos claros mal delimitados de diferentes tamanhos, levando ao aumento de volume celular e a um aspecto fosco, podendo estar dentro do núcleo; um exemplo clássico é o diabetes mellitus.

 Utiliza-se o método do ácido periódico de Schiff (PAS) de coloração para diferenciar glicogênio de água.

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