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(GLICOCORTICOIDES )
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Mecanismo de ação dos glicocorticoides e regulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, Exercícios de Física Médica
Uma análise detalhada do mecanismo de ação dos glicocorticoides, incluindo a via de síntese, a regulação da secreção de acth pela hipófise anterior e a interação dos receptores de glicocorticoides com sequências específicas de dna. São abordados os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos glicocorticoides, bem como os mecanismos de transativação e transrepressão gênica. Além disso, o documento discute os fatores que modulam a sensibilidade aos glicocorticoides, como a atividade da enzima 11β-hsd, a afinidade do receptor, a densidade intracelular de receptores e a translocação nuclear do complexo receptor-hormônio. O texto também aborda a restauração do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal após a retirada prolongada de glicocorticoides. Com uma descrição abrangente dos mecanismos envolvidos na regulação do cortisol, este documento pode ser útil para estudantes de áreas como fisiologia, farmacologia e endocrinologia.
Tipologia: Exercícios
2022
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FISIOLOGIA DAS HORMONAS ADRENOCORTICAIS
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Campus Universitário de Viana (Criada pelo Decreto n 44 A 01 de Julho de 2001) Universidade Jean Piaget A N G O L A FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE INTEGRANTES DO GRUPO B Ano: 2º Curso: Medicina Geral Turno: Diurno Docente
Dr. Amílcar da Silva MD, MSc, Ph.D. i Adelaide Maria Kassoque Chambata
Alexandrina dos Santos Barbante
António Miguel Domingos Cassefo
Dominiane Kiami Francisco e Francisco
Néulia Carolina José Domingos
Rosa Caridade Ricardo Augusto
ABSTRACT
The endocrine system is a complex system, responsible for numerous functions in the human body. Its anatomy and histology are unique and suitable for its functioning, allowing this system to perform its functions normally when in compliance. e for regulating numerous physiological processes such as gluconeogenesis, vascular reactivity to catecholamines, suppression of inflammatory and immune responses and modulation of CNS function. Keywords: Glucocorticoids, Glucocorticoid receptor, Glucocorticoid resistance. SUMÁRI iii
O
AGRADECIMENTO....................................................................................................................II
RESUMO......................................................................................................................................IV
CONCLUSÃO............................................................................................................................... 40
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS....................................................................................... 41
vi
1. INTRODUÇÃO
6º Tutoria de F
O sistema endócrino é também um sistema de comunicação e coordenação, que funciona em conjunto com o sistema nervoso, segregando hormonas para a corrente sanguínea e controlando as necessidades fisiológicas do organismo. Neste sistema estão inseridas as glândulas suprarrenais ou adrenais (PEATE E HOLMES, 2014). As Glândulas Suprarrenais desempenham papel na regulação da resposta adaptativa do organismo ao estresse, na manutenção do equilíbrio da água corporal, do sódio e do potássio, bem como no controle da pressão arterial. Os principais hormônios produzidos pelas Glândulas Suprarrenais nos seres humanos pertencem a duas famílias diferentes, com base em sua estrutura: hormônios esteroides(Glicocorticoides, mineralocorticoides e androgênio) ; Catecolaminas (Noradrenalina e adrenalina). Quando as glândulas SR se encontram danificadas, ocorre um comprometimento das suas funções surgindo assim uma variedade de distúrbios patológicos. Os três distúrbios mais comuns são a síndrome de Cushing (ou hipercortisolismo), a doença de Addison (insuficiência adrenal ou hipocortisolismo) e a hiperplasia adrenal congénita. (CHESMANN, 2013).
6º Tutoria de
Funções IV
Hormônios
Adrenocorti
7
Explicar anatomia das glãndulas suprarrenais; Caracterizar a fisiologia do córtex suprarrenal; Descrever o mecanismo de acção dos glucocorticoides.
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 2.1. HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS 9
A glândula suprarrenal foi descrita anatomicamente por Bartholomeu Eustachius em 1563, mas somente em 1714 essa descrição foi publicada por Lancisius em Tabulae Anatomicae(ORTH; KOVACS, 1998). Entretanto, até o ano de 1855 a função fisiológica das glândulas suprarrenais permaneceu desconhecida.No homem,as glândulas suprarrenais estão situadas em posição retroperitonial, de cada lado da coluna vertebral no pólo superior dos rins. A fáscia renal reveste as glândulas juntamente com o respectivo rim (DANGELO;FATINI, 2007).A irrigação das glândulas é feita por três pedículos arteriais: as artérias suprarrenal superior, média e inferior. A drenagem venosa do córtex e da medula é feita por uma única veia suprarrenal. Enquanto a veia suprarrenal direita desemboca diretamente na veia cava inferior, a veia suprarrenal esquerda desembocana veia renal esquerda e então na veia cava inferior (DANGELO;FATINI, 2007).
As duas glândulas adrenais, cada uma pesando aproximadamente 4
gramas,se localizam nos polos superiores do rim, cada glândula é composta por duas
porções: o córtex adrenal e a medula adrenal. A medula adrenal está funcionalmente associada ao sistema nervoso simpático,ela secreta hormônios epinefrina e noraepinefrina em resposta aos estímulos simpáticos, pelo corpo todo. Já o córtex adrenal é responsável por liberar hormônios corticoesteroides, os quais são sintetizados a partir do colesterol esteroide.( Guyton & Hall,2017).. Ambas as partes são controladas pelo hipotálamo, por diferentes mecanismos (PEATE E HOLMES, 2014) Estas glândulas liberam diferentes hormonas essenciais para que ocorra o funcionamento normal do organismo. Estas hormonas controlam inúmeras funções vitais tais como o metabolismo diário (na regulação da glucose sanguínea), a regulação do balanço hídrico, a regulação da inflamação, o controlo da resposta das exposições a situações de stress ou o controlo do início da puberdade (CHESMANN, 2013). O córtex suprarrenal é composto por pequenas células que formam três camadas distintas: a zona glomerulosa, zona fasciculada e a zona reticulada. Essas três camadas são funcionalmente e estruturalmente especializadas. A zona glomerulosa, localizada imediatamente abaixo à capsula, é composta de pequenos grupos de células que secretam aldosterona. Abaixo dessa zona, está aparte mais grossa do córtex suprarrenal, a zona fasciculada, que secreta o cortisol. Nessa camada, as células formam longas colunas, ou fascículos, que se estendem da superfície para à medula da glândula. A camada mais profunda, a zona reticulada, secreta androgênios e é uma camada fina de cordões de células dispostas irregularmente( STEELEY, et al). 10
surtos secretores ao dia, sendo esta secreção menos intensa durante a noite e depois do adormecer. O principal surto de secreção de cortisol ocorre antes do despertar e é responsável por metade da secreção diária total. Uma vez que o ACTH tem padrão de secreção pulsátil e diurno, ele induz o padrão de secreção dos hormônios esteróides (Takahashi et al., 2008). Os mecanismos de feedback negativo que controlam este padrão de secreção incluem o cortisol, inibindo diretamente a secreção de CRH pelo hipotálamo ao atuar sobre os neurônios hipocampais. A inibição da secreção de CRH por sua vez, inibe a secreção de ACTH pela hipófise anterior (MUNCK ET AL., 1984). De forma geral, os níveis plasmáticos reduzidos de cortisol induzem a estimulação crônica do eixo CRH-ACTH e o aumento dos níveis de ACTH, ao passo que níveis plasmáticos aumentados levam a inibição do eixo CRH-ACTH e diminuição dos níveis de ACTH (CLARK E SCHRADER, 1992). Os hormônios glicocorticóides são importantes na regulação de processos fisiológicos como a gliconeogênese, reatividade vascular às catecolaminas, supressão da resposta inflamatória e imune e modulação da função do SNC, entre outros. 2.2.EIXO HIPOTALÁMICO-HIPÓFISE-SUPRARRENAL As glândulas suprarrenais tem como função básica manter a homeostase do organismo. Uma grande variedade de estímulos, fisiológicos e patológicos, provoca alteração do eixohipotálamo-hipófise-suprarrenal (eixo HPA em inglês "Hypothalamic- Pituitary-AdrenalAxis").Os estímulos provenientes de diversas áreas do sistema nervoso fazem com que as células dos núcleos hipotalâmicos paraventricular e supraóptico secretem vasopressina e o hormônio liberador de corticotropina (CRH) (ORTH; KOVACS, 1998). O CRH chega à hipófise por meio de um sistema porta hipotalâmico-hipofisárioe estimula oscorticotrófos,localizados na adeno-hipófise,a produzire liberarACTH. Este hormônio é reconhecido por receptores específicos presentes nas células do córtex adrenal, chamados de MC2R, que umavez ativados desencadeiam uma sinalização para a produção de corticosteróides. O eixo HPA é então inibido quando existem altas concentrações de cortisol na corrente sanguínea, de maneira que, por efeito de retroalimentação negativa, este esteroide chega ao hipotálamo e àadeno-hipófisee inibe, respectivamente, a produção de CRH e de ACTH (para revisão, PAPADIMITRIOU; PRIFTIS, 2009) 12
2.3.GLICOCORTICOIDES
Os glicocorticoides (GC) pertencem à classe dos hormônios esteroides, sintetizados no córtex da glândula adrenal com um núcleo básico. O representante natural é o cortisol ou hidrocortisona (DAMIANI et al., 2001, p. 72). Os GC sintéticos, desenvolvidos pela indústria farmacêutica, são muito semelhantes aos naturais, considerando-se a sua estrutura química. A diferença básica deve-se ao fato de que todos os GC sintéticos apresentam duas ligações duplas no anel “A” do ciclopentanoperhidrofenantreno núcleo básico dos hormônios glicocorticoides (BAVARESCO et al., 2005, p. 58). Os fármacos mais conhecidos são: cortisona, hidrocortisona, beclometasona, betametasona, dexametasona, metilpredinsolona, prednisolona e triancinolona. Os glucocorticóides atuam em inúmeros tecidos alvos, promovendo assim inúmeras respostas a nível metabólico. Estes aumentam o catabolismo das gorduras, diminuem a captação de glucose e de aminoácidos pelo músculo-esquelético, aumentam a gluconeogénese e aumentam a degradação de proteínas. A Figura 6 mostra como ocorre o processo de regulação do cortisol (SEELEY ET AL., 2011). 2.4.TIPOS DE GLICOCORTICOIDES Cortisol (muito potente; responsável por aproximadamente 95% do total da atividade glicocorticoide). Corticosterona (responsável por volta de 4% do total da atividade glicocorticoide, mas muito menos potente que o cortisol). Cortisona (sintética, quase tão potente quanto o cortisol). Prednisona (sintética, quatro vezes mais potente que o cortisol). Metilprednisona (sintética, cinco vezes mais potente que o cortisol). Dexametasona (sintética, 30 vezes mais potente que o cortisol). É evidente, por esta lista, que alguns desses hormônios e esteroides sintéticos apresentam tanto atividade glicocorticoide quanto mineralocorticoide. É especialmente significativo que o cortisol, nas condições normais, apresente alguma atividade mineralocorticoide, porque algumas síndromes de excesso de secreção de cortisol podem provocar efeitos mineralocorticoides significativos, junto com efeitos glicocorticoides 13
Os Hormônios Adrenocorticais São Esteroides Derivados do Colesterol.
Todos os hormônios esteroides humanos, incluindo os produzidos pelo córtex
adrenal, são sintetizados a partir do colesterol. Embora as células do córtex
adrenal possam apresentar síntese, de novo, de pequenas quantidades de
colesterol a partir do acetato, aproximadamente 80% do colesterol usado para a
síntese dos esteroides é fornecido por lipoproteínas de baixa densidade (LDL) no
plasma circulante. As LDLs, com alta concentração de colesterol, difundem-se
do plasma para o líquido intersticial e ligam-se a receptores específicos, contidos
em estruturas chamadas depressões revestidas na membrana das células
adrenocorticais. As depressões revestidas são, então, internalizadas por
endocitose, formando vesículas, que, por fim, fundem-se com lisossomos
celulares e liberam o colesterol que pode ser usado para sintetizar os hormônios
esteroides adrenais. Uma vez que o colesterol entra na célula, é transportado para
as mitocôndrias, onde é clivado pela enzima colesterol desmolase, formando
pregnenolona; essa é a etapa limitante na formação de esteroides
adrenais (guyton e Hall.13ª edição).
Para que a esteroidogênese ocorra, o colesterol deve ser transportado para a
membrana interna da mitocôndria. Aproteína StAR (steroidogenic acute regulato
ry protein) desempenha um papel essencial na esteroidogênese, facilitando o
transporte da molécula de colesterol para a membrana interna da mitocôndria. A
pós o seutransporte para a membrana interna da mitocôndria, a molécula de coles
terol sofre clivagem de sua cadeia lateral econversão para pregnenolona, pela en
zima CYP11A1 (P450scc). Este passo inicial na síntese de hormônios esteroides
envolve 3 reações: 20αhidroxilação, 22 hidroxilação e clivagem da cadeia
lateral. A clivagem da cadeia lateral da
molécula de colesterol constitui o passo limitante na esteroidogênese.
Os glicocorticoides são sintetizados na zona fasciculada do córtex
suprarrenal pela ação do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) .Na via de síntese dos glicocorticoides, a pregneno
lona sofre desidrogenação na posição 3 β pela ação da enzima 3βhidroxiesteroid
e desidrogenase (3βHSD) levando à formação de progesterona. Tanto a
pregnenolona quanto a progesterona são hidroxiladas na posição C17α pela
enzima microssomal 17αhidroxilase (CYP17), formando
17αhidroxipregnenolona (17αOHPreg) e 17αhidroxiprogesterona (17αOHP), res
pectivamente. Uma via alternativa para a síntese da 17α-
OHP pode ocorrer a partir da 17 OHPreg pela ação da 3βHSD. A seguir, ocorre u
ma 21 hidroxilação pela enzima 21 hidroxilase (CYP21A2), convertendo 17 -
OHP em 11 desoxicortisol. As reações que envolvem a formação de 11-
desoxicortisol a partir da pregnenolona ocorrem no retículo endoplasmático. O 1
1 desoxicortisol é, então, transportado
do retículo endoplasmático de volta para a membrana interna da mitocôndria, on
15
de sofre 11 hidroxilação pela enzima 11βhidroxilase (CYP11B1), dando origem a
o cortisol. .(/Fisiologia-Margarida Aires5ªed).
2.8.Mecanismo de ação dos glicocorticoides Os glicocorticoides exercem seus efeitos pela ligação a receptores citosólicos específicos pertencentes a uma superfamília de receptores nucleares, filogeneticamente bem conservada. Esta superfamília inclui não somente o receptor do glicocorticoide (GR), mas também o receptor dos mineralocorticoides, dos andrógenos, do hormônio tireoidiano, da vitamina D, do ácido retinoico, além de outros receptores órfãos, cujos ligantes ainda não f oram identificados. .(/Fisiologia-Margarida Aires5ªed). Os receptores da progesterona, dos mineralocorticoides, e dos glicocorticoides formam a subfamília dos receptores esteroidais. Todos os membros desta família, incluindo o GR, apresentam 5 a 6 regiões (A- F) com 3 domínios funcionais principais em sua estrutura A porção aminoterminal (região A/B) contém o domínio de transativação (τ1) e apresenta sequências responsáveis pela ativ ação dos genesalvo, além de, provavelmente, interagir com os componentes básicos da transcrição gênica. A ligação do glicocorticoide ao GR induz alterações na conformação da molécula do recep tor, sendo a mais importante a dissociação do receptor do complexo das hsp, tornando- o incapaz de reassociação. Após ligação com o agonista, ocorre hiperfosforilação do receptor, que facilita a translocação do complexo hormônioreceptor d o citoplasma para o núcleo. .(/Fisiologia-Margarida Aires5ªed). Dentro do núcleo, o receptor ativado pelo hormônio pode agir por três diferentes mecanism os:
- 1igação direta do GR em sua forma dimerizada à sequência específica presente nos genes- alvo
- ligação do GR ancorada a outros fatores de transcrição
- ligação do GR ao DNA composta com outras sequências O primeiro mecanismo é a forma clássica de ação e caracteriza- se pela interação direta do GR com sequências específicas de DNA (ver Figura 69.8), deno minadas elemento responsivo aos glicocorticoides (GRE).A ligação dos receptores ao DNA facilita o recrutamento de fatores coativadores da maquinaria de transcrição gênica ou, ain da, remodelam a cromatina, possibilitando aumento da transcrição gênica. Além da propriedade de ativar a transcrição gênica, o GR pode também reprimila. Esta rep ressão poderia ocorrer pela ligação do GR aos elementos responsivos negativos aos glicocorticoides (nGRE), localizad os na região promotora de genes específicos, onde causariam inibição da transcrição gênica. .(/Fisiologia-Margarida Aires5ªed). 16
Após a formação do complexo GR-hormônio, este se liga às regiões promotoras dos genes sensíveis aos esteróides, denominada elementos de resposta aos receptores glicocorticóides (GRE) (McNally et al., 2000). Isto leva a uma lenta indução (24-48 horas) da síntese de lipocortina e p11/calpactina, que inibem a enzima fosfolipase A2 do metabolismo do ácido araquidônico; receptores β2; inibidor da protease secretora de leucócitos; e CC-10 um antagonista do receptor de IL-1 (BOUMPAS ET AL., 1993; KINO E CHROUSOS 2001). 2.10.Caracterização geral e farmacologica dos glicocorticoides Os glicocorticóides (GC) são hormônios que podem ser produzidos pelo organismo humano, via endógena, mas também são amplamente sintetizados em laboratórios para uso no tratamento de patologias. Os GC endógenos são hormônios esteroides e tem como melhor representante no nosso organismo, o cortisol ou hidrocortisona. São sintetizados no córtex da glândula adrenal (DAMIANI et al, 2001 apud ANTONOW, 2007). Os órgãos classicamente responsáveis pela síntese dos glicocorticóides são as adrenais, ou supra-renais, que são glândulas endócrinas localizadas sobre os rins. Há evidências de que outros órgãos, incluindo pele, intestino, timo e coração, podem ser capazes de sintetizar glicocorticóides, uma vez que já foi detectada a presença de enzimas esteroidogênicas, bem como níveis significativos de glicocorticóides, mesmo após adrenalectomia, nestes órgãos (TAVES et al, 2011 apud TORRES et al, 2012). Sua síntese é regulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), secretado pela hipófise anterior em resposta à liberação, pelo hipotálamo, do neuropeptídio denominado fator liberador de corticotrofina (CRH) (ANTI et al, 2008). Na membrana interna da mitocôndria dá-se o início da síntese dos glicocorticóides, onde o citocromo CYP11A transforma enzimaticamente o colesterol em pregnenolona. Para tal, o colesterol é transportado a partir da membrana mitocondrial externa pela proteína reguladora esteroidogênica aguda. Em humanos, a pregnenolona é enviada ao retículo endoplasmático rugoso e convertida em progesterona e 17-α-hidroxipregnenolona pelas enzimas 3β-HSD e CYP17, respectivamente. Em seguida, através de hidroxilações subsequentes, essas moléculas originam os esteroides, incluindo mineralocorticoides, glicocorticóides e hormônios sexuais (TORRES et al, 2012). 2.11.Deficiência de Glicocorticoides 18
A perda da secreção de cortisol torna impossível aos pacientes com doença de Addison alcançar a normalização da concentração sanguínea de glicose entre as refeições, pois os pacientes não são capazes de sintetizar quantidades significativas de glicose pela gliconeogênese. Além disso, a falta de cortisol reduz a mobilização de proteínas e lipídios dos tecidos, deprimindo, assim, muitas outras funções metabólicas do organismo. Essa lentidão na mobilização de energia é um dos principais efeitos deletérios da ausência de cortisol. Mesmo quando existe disponibilidade de quantidades excessivas de glicose e de outros nutrientes, os músculos ficam fracos, indicando que os glicocorticoides são necessários para manter outras funções metabólicas dos tecidos, além do metabolismo energético. A ausência de secreção adequada de cortisol torna as pessoas com doença de Addison muito suscetíveis aos efeitos deletérios dos diferentes tipos de estresse, de modo que até mesmo uma infecção respiratória leve pode levar à morte (GUYTON E HALL, 2017). Tratamento de Pacientes com Doença de Addison. Um paciente com destruição adrenal total, que não seja tratado, morre em poucos dias ou semanas, devido a fraqueza e, em geral, choque circulatório. Entretanto, a pessoa pode viver por anos se uma pequena quantidade de mineralocorticoides e glicocorticoides for administrada diariamente (GUYTON E HALL, 2017). 2.12. Ritmo Circadiano da Secreção de Glicocorticoides As intensidades secretoras do FLC, do ACTH e do cortisol são altas no início da manhã, mas baixas no final da noite, conforme mostrado na Figura 78-8; o nível plasmático de cortisol varia de um máximo de aproximadamente 20 mg/dL, uma hora antes do despertar pela manhã, até o mínimo de cerca de 5 mg/dL, por volta da meia-noite. Esse efeito resulta de uma alteração cíclica de 24 horas nos sinais do hipotálamo que provocam a secreção de cortisol. Quando a pessoa altera seus hábitos de sono, o ciclo se altera de modo correspondente. Portanto, as medidas dos níveis sanguíneos de cortisol somente são significativas quando expressadas em relação ao momento do ciclo em que foram feitas (GUYTON E HALL, 2017). 2.13.Utilização clínica e mecanismo de ação dos glicocorticoides O uso clínico dos glicocorticóides é indicado em casos de deficiência da suprarrenal congênita ou adquirido, controle da inflamação em doenças reumáticas, renais, alérgicas, infecciosas, oftalmológicas, dermatológicas, gastrintestinais, hepáticas, 19