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Puberdade precoce
Objetivos
1 - Revisara as fases de desenvolvimento e maturação sexual feminino e masculino 2 - Compreender a fisiopatologia, diagnóstico e tratamento da puberdade precoce 3 - Explicar os impactos da puberdade precoce na vida do adolescente 4 - Descrever os impactos do bullying
Desenvolvimento sexual
Os fenômenos do desenvolvimento sexual e puberal são eventos progressivos e coordenados. Dependem de fatores cromossômicos - gênicos, gonadais e hormonais. Tais eventos nos indivíduos do sexo masculino e feminino, sendo sincrônicos, permitirão um conveniente desenvolvimento sexual e puberal. Analisar tais fenômenos é o propósito deste estudo. Nos primórdios do embrião, este não tem testículos nem ovários. Na 6ª semana de vida embrionária, as gônadas são indiferenciadas e poderão evoluir num ou noutro sentido na dependência do padrão cromossômico-gênico herdado pelo embrião. O embrião é bipotencial, ou seja, tem a capacidade de formar órgãos genitais masculinos ou femininos. A primeira etapa do desenvolvimento dos órgãos genitais ocorre em resposta ao sexo genético do embrião. O sexo genético é estabelecido no momento da concepção pelo tipo de espermatozoide (carreador de cromossomo X ou Y) que fertiliza o oócito. Se um espermatozoide carreador de cromossomo X fertilizar o oócito, o embrião formado será geneticamente do sexo feminino (XX). Se um espermatozoide carreador de cromossomo Y fertilizar o oócito, o embrião formado será geneticamente do sexo masculino (XY). Se o embrião for geneticamente do sexo masculino, são desenvolvidos testículos; se o embrião for geneticamente do sexo feminino, se desenvolvem ovários. Após a formação dos testículos em um embrião do sexo masculino, eles começam a secretar androgênios (hormônios masculinizantes), que promovem o desenvolvimento de órgãos externos e internos do sistema genital masculino. Os embriões do sexo feminino, que apresentam ovários em vez de testículos, não produzem androgênios. A ausência de androgênios testiculares no embrião do sexo feminino resulta em órgãos externos e internos do sistema genital feminino por default. Diferenciação sexual é o processo pelo qual os órgãos genitais se desenvolvem segundo linhagens masculina ou feminina. Para compreender as etapas envolvidas na diferenciação sexual, é preciso examinar primeiro como os órgãos genitais internos são formados e, depois, descobrir como os órgãos genitais externos se desenvolvem. As gônadas se desenvolvem a partir das cristas gonadais derivadas do crescimento do mesoderma intermediário. Durante a quinta semana do desenvolvimento, as cristas gonadais são protrusões imediatamente mediais ao mesonefro (rim intermediário)
- Os ductos mesonéfricos , adjacentes às cristas gonadais, acabam se tornando estruturas do sistema genital masculino.
- Um segundo par de ductos, os ductos paramesonéfricos , desenvolve-se lateralmente aos ductos mesonéfricos e acabam formando estruturas do sistema genital feminino. Os ductos mesonéfricos e paramesonéfricos drenam para o seio urogenital. Um embrião tem o potencial de seguir um padrão masculino ou feminino de desenvolvimento porque contém ductos e cristas genitais que podem se diferenciar em testículos ou ovários. As células de um embrião do sexo masculino têm um cromossomo X e um cromossomo Y. O padrão masculino de desenvolvimento é deflagrado por um gene “chave mestra” no cromossomo Y denominado SRY, que significa região determinante do sexo do cromossomo Y. Quando o gene SRY é expresso durante o desenvolvimento, a proteína produzida faz com que as células de sustentação primitivas comecem a se diferenciar em testículos durante a sétima semana. As células de sustentação em
desenvolvimento secretam um hormônio denominado substância inibidora mülleriana (MIS, sigla do inglês Müllerian inhibiting substance), que provoca apoptose das células nos ductos paramesonéfricos. Como resultado, essas células não contribuem com estruturas funcionais para o sistema genital masculino. Células endócrinas intersticiais primitivas nos testículos, estimuladas pela hCG, começam a secretar o androgênio testosterona durante a oitava semana. A seguir, a testosterona estimula o desenvolvimento dos ductos mesonéfricos que se tornam epidídimo, ducto deferente, ducto ejaculatório e glândulas seminais. Os testículos se conectam ao ducto mesonéfrico por meio de túbulos que acabam se tornando os túbulos seminíferos. A próstata e as glândulas bulbouretrais são evaginações endodérmicas da uretra. As células de um embrião do sexo feminino têm dois cromossomos X e nenhum cromossomo Y. Como não existe SRY, as cristas gonadais se tornam os ovários e como não é produzida MIS, os ductos paramesonéfricos se desenvolvem. As extremidades distais dos ductos paramesonéfricos se fusionam e formam o útero e a vagina; as partes proximais não fusionadas dos ductos se tornam as tubas uterinas. Os ductos mesonéfricos degeneram sem contribuir para quaisquer estruturas funcionais do sistema genital feminino por causa da ausência de testosterona. As glândulas vestibulares maiores e menores se desenvolvem a partir de evaginações endodérmicas do vestíbulo da vagina. Os órgãos externos dos sistemas genitais dos embriões dos sexos masculino e feminino (pênis e escroto nos homens e clitóris, lábios do pudendo e óstio da vagina nas mulheres) também permanecem indiferenciados até aproximadamente a oitava semana. Antes da diferenciação, todos os embriões têm as seguintes estruturas externas: 1.Pregas uretrais (urogenitais). As pregas uretrais (urogenitais) pareadas se desenvolvem a partir do mesoderma na região cloacal. 2.Sulco uretral. O sulco uretral, uma endentação entre as pregas uretrais, é a abertura para o seio urogenital. 3.Tubérculo genital. O tubérculo genital é uma elevação arredondada imediatamente anterior às pregas uretrais. 4.Protuberância labioescrotal. A protuberância labioescrotal consiste em estruturas elevadas, pares e laterais às pregas uretrais. Nos embriões do sexo masculino, parte da testosterona é convertida em um segundo androgênio, denominado di- hidrotestosterona (DHT). DHT estimula o desenvolvimento da uretra, da próstata e dos órgãos genitais externos (escroto e pênis). Parte do tubérculo genital se alonga e se torna o pênis. A fusão das pregas uretrais forma a parte esponjosa da uretra e deixa uma abertura para o exterior do corpo apenas na extremidade distal do pênis, o óstio externo da uretra. As protuberâncias labioescrotais se tornam o escroto. Se não houver DHT, o tubérculo genital se torna o clitóris nos embriões do sexo feminino. As pregas uretrais permanecem abertas na forma de lábios menores do pudendo e as protuberâncias labioescrotais se tornam os lábios maiores do pudendo. O sulco uretral se torna o vestíbulo da vagina. Após o nascimento, os níveis de androgênio caem porque não há mais hCG para estimular a secreção de testosterona.
Desenvolvimento puberal
As três regiões anatômicas mais relevantes para o desenvolvimento puberal são o hipotálamo, a adenohipófise e as gônadas (ovários ou testículos), que juntos formam o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HHG) Quatro etapas decisivas do desenvolvimento na vida fetal dão origem à anatomia necessária para o eixo HHG e o desenvolvimento puberal normal.
- Primeira , neurônios produtores de GnRH têm de migrar da região olfatória para as posições apropriadas no hipotálamo, com dependência de produtos dos genes KAL- 1 (síndrome de Kallmann 1) e FGFR1 (receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos) para que o desenvolvimento anatô- mico seja normal.
epidemiológicos, os fatores genéticos são os mais importantes para a variabilidade do início da puberdade. Entre os fatores inibitórios, destacam-se o ácido gama aminobutírico (GABA), a maior molécula inibitória do hipotálamo, o neuropeptídeo Y (NPY) e opioides. O glutamato, junto com a kisspeptina/GPR45 (G Protein- Coupled Receptor 45), são neurotransmissores estimulatórios essenciais para a função neuronal do GnRH. Além dos fatores intrínsecos, outros fatores, como aspectos culturais, psicológicos, nutricionais e exposição a produtos químicos ambientais (disruptores endócrinos), desempenham papel substancial no desenvolvimento e progressão da puberdade. Variações culturais e experiências de vida podem estar relacionadas ao aparecimento mais precoce da puberdade. Outras situações que podem influenciar e antecipar o início da puberdade incluem crianças adotadas, baixa condição socioeconômica, conflitos familiares, maus-tratos e violência. Adolescentes provenientes de países desenvolvidos e de grandes áreas urbanas alcançam a puberdade mais cedo do que adolescentes de países menos desenvolvidos e áreas rurais. O início da puberdade no sexo feminino também é sensível ao estado nutricional e à quantidade de reservas energéticas do organismo. Essa informação metabólica é percebida e transmitida aos neurônios GnRH do hipotálamo, no entanto o mecanismo exato pelo qual o peso e o percentual de gordura corporal contribuem para o tempo e o ritmo dos eventos puberais ainda é incerto. Outro hormônio que participa do metabolismo energético é a grelina. A grelina plasmática está negativamente correlacionada com o índice de massa corporal (IMC) e percentual de gordura corporal, estando seus níveis diminuídos na obesidade humana. Os níveis baixos de grelina encontrados em pacientes obesas poderiam estar implicados na tendência de antecipação da puberdade e menarca em meninas obesas. Esse hormônio atua também sobre o eixo HHO, estimulando a síntese e secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) na hipófise anterior, ou indiretamente elevando o ACTH por meio da estimulação da síntese e secreção do hormônio liberador de corticotropina hipotalâmico. Os disruptores endócrinos (DE) são substâncias amplamente utilizadas pela indústria que parecem desempenhar papel importante na desregulação puberal por meio de ações centrais no hipotálamo ou ações periféricas nas mamas e gônadas. Entre os disruptores endócrinos, destacam-se os componentes dos plásticos como bisfenol A (BPA), plastificantes (ftalatos), solventes/lubrificantes, pesticidas, fungicidas, aditivos retardadores de chama dos materiais manufaturados e agentes farmacêuticos, além dos produzidos pela natureza, como os fitoestrógenos.12 Embora os DE possam afetar os processos subjacentes ao desenvolvimento puberal, ainda é necessário entender melhor em quais momentos da vida a exposição aos DE é crucial para determinar as mudanças na fisiologia puberal e como isso pode afetar a fertilidade em fases posteriores da vida. Alterações provocadas pela puberdade Artigo- Crescimento e desenvolvimento puberal na adolescência 2010 - Benito Lourenço Uma característica própria da puberdade é a sua variabilidade. A idade cronológica não se constitui como um bom indicador para a avaliação de adolescentes. É comum que adolescentes de diferentes grupos etários encontrem-se no mesmo estágio de desenvolvimento. Daí, a necessidade da utilização de critérios de maturidade fisiológica para o acompanhamento do desenvolvimento pubera.De forma didática, considera-se que a puberdade é caracterizada, fundamentalmente, pelos seguintes eventos:
- Crescimento esquelético linear
- Alterações da forma e composição corporal
- Desenvolvimento dos órgãos e sistemas;
- Desenvolvimento das gônadas e dos caracteres sexuais secundárias Forma e composição do corpo Na puberdade, são estabelecidas as distintas formas corporais masculinas e femininas, fenômeno denominado dimorfismo sexual, resultante do desenvolvimento esquelético, muscular e do tecido A composição corporal do adolescente oscila em função da maturação sexual. A idade da menarca representa o inicio da desaceleração do crescimento que ocorre no final do estirão puberal, e o maior acúmulo de tecido adiposo. Para os meninos, o pico de crescimento coincide com a fase adiantada do desenvolvimento dos genitais e pilosidade pubiana, momento em que também ocorre desenvolvimento acentuado de massa magra e muscular. Desenvolvimento de todos os órgãos e sistemas Com exceção do tecido linfoide, que apresenta involução progressiva a partir da adolescência, e do tecido nervoso (praticamente com todo o seu crescimento já estabelecido), todos os órgãos e sistemas se
desenvolvem durante a puberdade, sobretudo os sistemas cardiocirculatório e respiratório. O aumento da capacidade física observado na puberdade é mais marcante no sexo masculino, e é resultante do desenvolvimento do sistema cardiorrespiratório, das alterações hematológicas (aumento da eritropoiese) e do aumento da massa muscular, da força e da resistência física
Estirão de crescimento O crescimento normal é, em média, de 25 cm no primeiro ano de vida; 12 cm no segundo; e 8 cm no terceiro. Na infância, entre 3 e 12 anos de idade, ou até o início da puberdade, o crescimento estatural é, em média, de 5 a 6 cm por ano. A puberdade é um período de crescimento rápido. Nas meninas, o início do estirão ocorre logo no começo da puberdade, coincidindo com as fases iniciais da telarca, mas podendo iniciar-se pouco tempo antes do aparecimento do broto mamário. Nos meninos, o estirão é mais tardio, tem início nas fases mais avançadas do desenvolvimento puberal, coincide com volume testicular entre 10 e 12 mℓ e o pico na velocidade de crescimento (VC) é atingido em média aos 14 anos de idade, com volume testicular de 15 mℓ.9 Nas meninas, esse pico é alcançado 2 anos mais cedo em relação aos meninos. O estirão puberal dura, em média, 2 anos, com VC extremamente variável (em média, 8 cm/ano nas meninas e 10 cm/ano nos meninos). No sexo feminino, a menarca geralmente marca o final do estirão, o que, em geral, coincide com idade óssea por volta de 12 anos de idade. No sexo masculino, não há um marco fisiológico, porém a idade óssea de 15 anos geralmente coincide com o fim do estirão. Após essa fase de crescimento rápido, há um crescimento residual lento que dura cerca de 2 anos, com declínio progressivo. Marcos da puberdade Nas meninas, o primeiro sinal da puberdade é o aparecimento das mamas (telarca), que, em geral, ocorre entre 8 e 13 anos de idade; logo após surgem pelos pubianos (pubarca). A aceleração do crescimento linear ocorre no mesmo período do surgimento da telarca e antecede a primeira menstruação. Este fenômeno, conhecido como menarca, ocorre cerca de 2 anos após a telarca. A primeira revisão sistemática com metanálise que avaliou as mudanças seculares da telarca em todo o mundo, publicada em 2020, constatou que a idade de início da puberdade, com base na telarca avaliada por exame físico ou clínico da mama, diminuiu em média quase 3 meses por década, de 1977 a 2013. O início mais precoce foi nos Estados Unidos (8,8-10,3 anos), variando de 9,8 a 10, anos na Europa, de 9,7 a 10,3 anos no Oriente Médio, de 8,9 a 11,5 anos na Ásia e de 10,1 anos a 13,2 anos na África. A telarca parece estar diretamente relacionada ao IMC, com o desenvolvimento precoce da glândula mamária correlacionada a um IMC mais alto. A atual epidemia global de obesidade poderia explicar parcialmente a mudança observada na idade de início da puberdade avaliada pela idade da telarca. Nos meninos, a primeira manifestação clínica da puberdade é o aumento do volume testicular. Em geral, o comprimento longitudinal do testículo ≥ 2,5 cm (o que equivale ao volume de 3 mℓ) indica início da puberdade. A pubarca ocorre posteriormente e depende dos androgênios testiculares. Na prática clínica, a medida do volume testicular e o acompanhamento de seu desenvolvimento são realizados com auxílio de um orquidômetro. Classificação da maturidade sexual A classificação da maturidade sexual, também conhecida como desenvolvimento puberal de Tanner, é usada para descrever a progressão das características sexuais secundárias que ocorrem em adolescentes,
Puberdade precoce
É definida como o surgimento de caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos de idade no sexo feminino e antes dos 9 anos no sexo masculino (± 2,5 DP abaixo da média para idade e sexo). Essa faixa etária foi estabelecida a partir de estudos realizados na década de 60 do século passado, mostrando que a média de idade de início puberal era de 10,5 anos para meninas (telarca) e 11,5 e para meninos (aumento do volume testicular), com um desvio- padrão de aproximadamente 1 ano. Em 1999, o Comitê da Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society apontou novos limites para definição de puberdade precoce no sexo feminino, ou seja, idade < 7 anos em meninas brancas e < 6 anos nas afro-americanas. No entanto, tal estudo apresentou limitações metodológicas importantes; por exemplo, a amostra não era randomizada, e o estadiamento puberal foi baseado em inspeção, e não em palpação das mamas, o que poderia levar à difícil distinção entre lipomastia e telarca. Mais recentemente, a investigação da idade de início da puberdade em meninos americanos revelou antecipação de 6 meses a 2 anos em comparação com estudos anteriores. Semelhantemente aos estudos conduzidos no sexo feminino, a etnia também impactou o início mais precoce do desenvolvimento puberal nos meninos. Meninos afro- americanos apresentaram início de puberdade (volume testicular > 3 mℓ) significativamente mais cedo do que caucasianos (9,71 e 9,95 anos, respectivamente). Epidemiologia e fatores de risco Artigo- Puberdade precoce 2016 - Isabel R. Madeira A incidência de puberdade precoce é maior em meninas, e nestas, 95% dos casos são idiopáticos, ocorrendo provavelmente por disparo prematuro do mecanismo normal de puberdade. A alta prevalência neste sexo parece ser decorrente dos níveis mais altos de gonadotrofinas em mulheres. Meninos com puberdade precoce devem ser avaliados exaustivamente, uma vez que entre eles este quadro é mais raro do que em meninas, e em razão de muitos apresentarem causas subjacentes. A este respeito, De Sanctis e colaboradores 18 descreveram em sua casuística a presença de patologia intracraniana em 40% de meninos com puberdade precoce nos quais não se observavam alterações neurológicas ou neurofibromas ao exame físico. Artigo- A ASSOCIAÇÃO DA OBESIDADE INFANTIL COM O DESENVOLVIMENTO DA PUBERDADE PRECOCE: REVISÃO INTEGRATIVA 2023 - Isabella Santos No Brasil, o excesso de peso tem aumentado nas últimas quatro décadas, com uma taxa média de 9,4% ao ano 2. Segundo o Ministério da Saúde, 10% das crianças de até 5 anos estão com excesso de peso, são 7% com sobrepeso e 3% já com obesidade. Em 2021, estimou-se que 6, milhões de crianças tinham excesso de peso no Brasil e 3,1 milhões evoluiriam para obesidade. Os mecanismos exatos que associam a obesidade ao desenvolvimento de uma maturação puberal precoce não estão totalmente definidos. Sabe-se que, a obesidade é caracterizada por um processo de adipogênese, e este influencia diretamente na secreção de gonadotrofinas. Os adipócitos secretam leptina em proporção direta a massa de tecido adiposo, e esta possui efeito estimulador na secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRh). Acredita-se que a regulação do hormônio da leptina possui importante papel no início e/ou progressão da puberdade. O excesso de tecido adiposo propicia o aumento dos níveis de estrogênio, haja vista o papel essencial dos esteroides na maturação sexual. O aumento da produção total de testosterona e redução na concentração de proteínas ligadoras dos hormônios sexuais (SHBG), em meninas com obesidade. Esses fatores podem resultar no aumento da biodisponibilidade dos esteroides sexuais. Além disso, a adipogênese ocasiona uma conversão acelerada de andrógenos em estrogênios por meio do aumento da atividade da aromatase, enzima produzida pelo tecido adiposo. Desse modo, crianças pré-púberes, com sobrepeso e obesidade são expostas a uma maior carga de estrogênio na infância. No Brasil, um estudo de coorte retrospectivo Cavalcante et al. (2014) 27 , realizado no Hospital Universitário da Universidade Federal do Ceará, que observou 342 crianças diagnosticadas com puberdade precoce central, identificou que 333 (97,4%) eram do sexo feminino, e apenas 9 (2,6%) eram do sexo masculino, com uma razão de 37:1 entre os sexos. Com relação a avaliação nutricional, pode-se observar que 177 (52,2%) apresentavam algum nível de excesso de peso. Classificação A puberdade precoce (PP) é classificada como PP central (PPC), também chamada de puberdade precoce verdadeira ou dependente de gonadotrofinas, e PP periférica (PPP), também conhecida como pseudopuberdade precoce ou PP independente de gonadotrofinas.
1. Puberdade precoce verdadeira (GnRH--dependente, isossexual, central). Na grande maioria (80% dos casos),
deve-se ao amadurecimento precoce, idiopático, dos centros hipotalâmicos e hipofisário. Mais raramente, pode resultar de um tumor, infecção, anormalidade congênita ou lesão traumática, afetando o hipotálamo. Os tumores hipotalâmicos incluem os hamartomas e, menos frequentemente, os neurogliomas e pinealomas. Malformações congênitas do tipo hidrocefalia, microcefalia, cistos aracnóideos e displasias do septo óptico podem estar associadas a puberdade precoce (mas também a infantilismo sexual).
2. Pseudopuberdade precoce (GnRH independente, iso ou heterossexual). Nesses casos, a produção de estrogênios ou androgênios pelos ovários ou suprarrenais, ou mais raramente por tumores secretores de esteroides, é responsável pela precocidade sexual. Cistos funcionais ovarianos ou tumores de células da granulosa são os mais frequentes (11%), seguidos pela síndrome de McCune-Albright (displasia fibrosa poliostótica), que é caracterizada por múltiplas lesões ósseas císticas, tornando-os frágeis e suscetíveis a fraturas, manchas cutâneas tipo café com leite e precocidade sexual. Essa síndrome é responsável por cerca de 5% dos casos. Quadros prolongados de hipotireoidismo infantil podem provocar um adiantamento da puberdade. Níveis elevados de TSH estimulam a síntese de receptores de FSH, e a elevação do TRH estimula a liberação da prolactina, provocando a telarca e a galactorreia. A baixa estatura vista nesses casos não é acompanhada da aceleração da idade óssea. 3. Puberdade precoce mista (periférica + central) ou combinada : a puberdade precoce mista (PPM) é causada pelo avanço somático e da idade óssea em pacientes com puberdade precoce periférica (p. ex., hiperplasia adrenal congênita, testotoxicose, tumores ovarianos, testiculares ou adrenais, síndrome de McCune-Albright) que evoluem para puberdade precoce central. Geralmente tem início quando a idade óssea está entre 10 e 13 anos. A PPM pode surgir após o início do tratamento de PPP prolongada quando a interrupção da retroalimentação negativa dos esteroides sexuais leva à ativação do eixo hipotalâmico- hipofisário-gonadal; ou pode decorrer de um fenômeno de upregulation, no qual a estimulação continuada do mesmo eixo por níveis séricos elevados de esteroides sexuais leva à ativação precoce. A precocidade isossexual refere-se ao desenvolvimento sexual prematuro compatível com o sexo fenotípico e inclui características como desenvolvimento dos pelos faciais e crescimento fálico. A precocidade isossexual é dividida em causas de excesso de androgênio dependentes e independentes de gonadotrofinas. A precocidade heterossexual refere-se ao desenvolvimento prematuro de características estrogênicas em meninos, como o desenvolvimento mamário.
Puberdade precoce central.
A frequência de PPC varia de acordo com os registros populacionais. Registros dos anos 1980 mostraram uma incidência estimada em meninas americanas de 1:5.000 a 1:10.000. Nas últimas duas décadas, a prevalência estimada variou de 37 por 100.000 em meninas espanholas a 55 por 100.000 em meninas coreanas. Além disso, a incidência anual foi estimada em 2,68 por 10.000 em meninas francesas. Independentemente da coorte, a PPC é tipicamente mais frequente no sexo feminino, em uma proporção de 3 a 23:1, principalmente a forma idiopática, caracterizada por ausência de lesões orgânicas no sistema nervoso central (SNC). Em caso de lesões congênitas ou adquiridas do SNC, como hamartoma hipotalâmico, cistos aracnoides, hidrocefalia e tumores, a PPC é denominada orgânica. No sexo masculino, a prevalência das anomalias neurológicas varia entre 33 e 90% nos casos de PPC, ao passo que, no sexo feminino, essa frequência é de 8 a 30%. Etiopatogenia A PPC caracteriza-se por níveis de gonadotrofinas que são inadequadamente elevados para a idade. Pelo fato de já ter ocorrido a devida preparação da hipófise, o GnRH induz respostas do LH e FSH típicas daquelas observadas na puberdade ou nos adultos. Genética Os genes que codificam os neuropeptídeos e fatores hipotalâmicos, bem como os seus receptores, implicados na regulação da síntese e da secreção do GnRH, são potenciais candidatos na investigação da base genética dos distúrbios da puberdade, principalmente em pacientes com a forma familiar de PPC. A forma familiar de PPC é caracterizada pela existência de mais de um indivíduo afetado na mesma família (considerando parentes de 1o ou 2o grau), e sua ocorrência reforça a influência de fatores genéticos como moduladores da idade de início da puberdade. Raros defeitos gênicos na kisspeptina (KISS1) e no seu receptor (KISS1R) foram inicialmente implicados na patogênese da PPC. O sistema KISS1-KISS1R (kisspeptin-kisspeptin receptor
- desempenha papel fundamental no início da puberdade. O gene KISS1, localizado no cromossomo 1q32-q41, codifica a kisspeptina, um ligante para o receptor KISS1R. O peptídeo kisseptina ao se ligar a esse receptor forma o complexo KISS1-KISS1R, essencial para desencadear o início da puberdade estimulando a secreção do GnRH. Mutações ativadoras (ganho de função) do gene KISS1 ou do receptor KISSR1 podem causar puberdade precoce central estimulando a secreção do GnRH. O que não está claro é como uma secreção contínua do GnRH não produza
sexuais secundários, geralmente antes dos 4 anos de idade cronológica. Manifestações neurológicas podem estar associadas a esse tipo de PPC, sendo a mais comum a epilepsia gelástica, caracterizada por crises de riso imotivado. Podem ocorrer também crises convulsivas focais ou, mesmo, crises tônico-clônicas generalizadas de difícil controle. A localização, o tamanho e o tipo do hamartoma podem estar correlacionados à ocorrência de PPC e às manifestações neurológicas. Hamartomas para-hipotalâmicos com forma pedunculada são mais associados à PPC, ao passo que os hamartomas intra-hipotalâmicos e maiores de 10 mm apresentam maior risco de desenvolver manifestações neurológicas, principalmente no sexo masculino. Além das crises convulsivas, são descritas alterações comportamentais, alterações cognitivas de grau variável e deficiência intelectual. O diagnóstico de hamartoma hipotalâmico baseia-se nos achados obtidos na RM do SNC. Esse exame possibilita caracterizar os hamartomas como sésseis (intra- hipotalâmicos) ou pedunculados (para-hipotalâmicos). Os hamartomas apresentam-se como massa de intensidade semelhante ao hipotálamo normal, sem realce pós- contraste Exposição a desreguladores endócrinos Diversos desreguladores endócrinos (DE), como fitoestrógenos, pesticidas (diclorodifeniltricloretano [DDT]), produtos químicos industriais (bisfenol A) e ftalatos, foram identificados como possíveis agentes que afetam o desenvolvimento puberal em humanos. Os efeitos dos DE no sistema endócrino dependem da dose e da duração da exposição, bem como do estágio do desenvolvimento no qual o indivíduo foi exposto e da suscetibilidade individual. Os DE apresentam propriedades semelhantes aos hormônios e afetam o sistema endócrino por atuarem como agonistas ou antagonistas específicos.45 Desse modo, os DE influenciam a puberdade devido a seus efeitos estrogênicos, antiestrogênicos, androgênicos ou antiandrogênicos, ou por seus efeitos diretos no GnRH hipotalâmico. A exposição a DE com atividade estrogênica (DDT e seus metabólitos, dioxina, bisfenol A, endossulfan, fitoestrógenos, metoxicloro, metopreno e bifenilpoliclorado [BCP]) e antiandrogênica (dioxina, DDT, vinclozolin, ftalatos) pode resultar em puberdade precoce. Exposição crônica a esteroides sexuais PPC pode ser desencadeada pela exposição crônica prévia a esteroides sexuais, geralmente denominada PPC secundária, a qual resulta em aceleração do crescimento linear, avanço da idade óssea e maturação hipotalâmica. Ocorre geralmente quando a idade óssea situa-se entre 10 e 13 anos. O principal exemplo dessa condição é a PPC que ocorre após a supressão dos esteroides sexuais em virtude do tratamento tardio de formas virilizantes de hiperplasia adrenal congênita, testotoxicose ou síndrome de McCune- Albright, bem como após a ressecção de tumores secretores de esteroides sexuais.
Puberdade precoce periférica
A PPP, também denominada pseudopuberdade precoce ou independente de gonadotrofinas, é decorrente da secreção autônoma de esteroides sexuais de origem principalmente gonadal, adrenal ou exógena, independentemente da ativação do eixo gonadotrófico. A PPP é muito mais rara do que a PPC e pode decorrer de transtornos genéticos ou doenças adquiridas. Não há dados epidemiológicos de incidência e prevalência da PPP. Nos últimos anos, os avanços em biologia molecular têm contribuído notavelmente para a compreensão de algumas condições genéticas, e as técnicas de imagem e determinações hormonais possibilitam estabelecer o diagnóstico precoce, principalmente das causas tumorais de PPP. Etiopatogenia Etiologia da puberdade precoce periférica no sexo feminino. Isossexual
- Cistos ovarianos autônomos
- Tumor ovariano ou adrenal feminizante
- Iatrogênica
- Síndrome de McCune-Albright (mutações ativadoras no gene GNAS
- Síndrome do excesso de aromatase (mutações ativadoras no gene CYP19)
- Hipotireoidismo primário Heterossexual
- Hiperplasia adrenal congênita (mutações inativadoras nos genes CYP21A2, CYP11 e HSDB2)
- Tumor ovariano ou adrenal virilizante
- Síndrome de resistência ao cortisol (mutações inativadoras no gene do receptor do glicocorticoide)
- Iatrogênica Etiologia da puberdade precoce periférica no sexo masculino.
Isossexual
- Causas adquiridas ∘ Tumores adrenais∘ Tumores secretores de hCG (hepatomas, corioepiteliomagonádico, teratomas extragonádicos) ∘ Tumores testiculares ∘ Hipotireoidismo primário - Causas genéticas ∘ Hiperplasia adrenal congênita (mutações inativadoras nos genes CYP21A2, CYP11 e HSDB2) ∘ Testotoxicose (mutações ativadoras no gene do receptor do LH) ∘ Síndrome de McCune-Albright (mutações ativadoras no gene GNAS1) ∘ Hipoplasia adrenal congênita (mutações no gene NR0B1, antigo DAX-1) ∘ Síndrome de resistência ao cortisol (mutações inativadoras no gene do receptor do glicocorticoide) **Heterossexual
- Causas adquiridas** ∘ Tumor feminizante testicular ou adrenal - Causas genéticas ∘ Síndrome do excesso de aromatase (mutações ativadoras no gene do receptor da aromatase) ∘ Iatrogênica Causas adquiridas Tumores testiculares Os tumores de células de Leydig representam 1 a 3% de todos os tumores testiculares. São geralmente benignos, porém 10% deles podem apresentar comportamento maligno. Manifestam-se clinicamente com puberdade precoce e aumento unilateral do testículo, às vezes nodular. Concentrações elevadas de testosterona acompanhadas por valores pré-puberais ou suprimidos de gonadotrofinas indicam o diagnóstico de PPP. A US testicular é útil para detectar nodulação. A ressecção cirúrgica do tumor é o tratamento de escolha. Cistos foliculares autônomos Cistos ovarianos foliculares secretam estrógenos de modo transitório, causando desenvolvimento mamário ou até mesmo hemorragia vaginal. Cistos foliculares maiores podem determinar rotação sobre o pedículo e infarto, levando a um quadro de abdome agudo que requer intervenção cirúrgica. Tumores ovarianos Os tumores ovarianos são raros, porém de importância reconhecida na idade pediátrica. Dor abdominal é uma manifestação clínica frequente. O valor de estradiol pode ser muito elevado, seguido por concentrações suprimidas de gonadotrofinas. A US pélvica geralmente torna possível o diagnóstico Germinomas Tumores que secretam hCG podem causar PPP, principalmente no sexo masculino.78 Teratomas, corioepiteliomas ou tumores mistos de células germinativas localizados em hipotálamo, mediastino, pulmões, gônadas ou retroperitônio foram associados à precocidade sexual. A dosagem sérica de hCG é indicada em todos os casos de puberdade precoce no sexo masculino. Nos casos selecionados, a avaliação de hCG e alfafetoproteína no líquido cefalorraquidiano pode auxiliar o diagnóstico de germinoma de SNC. Uma extensa investigação radiológica para localizar a neoplasia é necessária. Neoplasias embrionárias secretoras de hCG, sobretudo as do mediastino, são particularmente comuns em meninos com a síndrome de Klinefelter pura ou em mosaico. Hepatomas e hepatoblastomas também podem secretar hCG. No sexo feminino, esses tumores raramente causam PPP, visto que a presença isolada de LH sem aumento concomitante de FSH não é suficiente para desencadear puberdade precoce. Hipotireoidismo primário Hipotireoidismo primário de longa duração, grave e não tratado, representa a única forma de PP em que se observam crescimento deficiente e retardo da idade óssea, caracterizando a síndrome de van Wyk-Grumbach. O quadro é reversível com a reposição de levotiroxina. Cistos ovarianos (solitários ou múltiplos) podem ser observados à US pélvica. Em meninos, os testículos estão aumentados devido ao incremento do tamanho dos túbulos seminíferos, mas sinais de virilização ou maturação das células de Leydig estão ausentes. A síndrome é causada pelo TSH elevado, que pode atuar sobre os receptores do FSH, causando efeitos gonadotróficos. Causas monogênicas Do ponto de vista etiológico, diversas causas genéticas foram identificadas para a PPP. Puberdade precoce familial limitada ao sexo masculino | Testotoxicose A testotoxicose é uma condição genética rara com herança autossômica dominante, causada por mutações ativadoras constitutivas do gene do receptor de LH (LHCGR). A doença geralmente apresenta-se em torno de 2 a 4 anos com virilização progressiva, aumento da velocidade de crescimento e avanço da idade óssea, levando à baixa estatura na idade adulta, devido ao fechamento prematuro das epífises ósseas. Os testículos encontram-se aumentados de volume, com testosterona bastante elevada, porém com resposta bloqueada de LH e FSH ao estímulo com GnRH. Contudo, o aumento do volume testicular é habitualmente discreto, uma vez que a mutação no receptor de LH ativa as células
A medida de volume testicular ≥ 4 mℓ ou de comprimento testicular > 2,5 cm indica estimulação testicular e caracteriza início do processo puberal nos meninos. Na PPC, ambos os testículos estão aumentados e simétricos. Embora um volume testicular reduzido seja o esperado na PPP, existem algumas situações em que ambos os testículos apresentam tamanho aumentado (testotoxicose, tumores produtores de hCG, restos adrenais testiculares e mutação no gene DAX-1). Assimetria testicular pode ocorrer em pacientes com tumores das células de Leydig. Os pelos pubianos devem ser avaliados em ambos os sexos e classificados de acordo com os critérios de Tanner (estágios de 1 a 5). Outros sinais físicos devem ser pesquisados, como acne, oleosidade excessiva da pele e do cabelo, pelos axilares, odor corporal, desenvolvimento muscular, palpação tireoidiana e abdominal, visando à detecção de bócio e massas abdominais ou pélvicas, respectivamente. Lesões cutâneas podem contribuir para o diagnóstico de condições específicas, como síndrome de McCune-Albright ou neurofibromatose tipo 1 Exames complementares A investigação complementar depende dos dados de história clínica e do exame físico que orientam as próximas etapas da avaliação dianóstica. Caso não seja possível, pode-se solicitar a seguinte investigação: O diagnóstico diferencial entre as formas de precocidade sexual baseia-se nas dosagens das gonadotrofinas em condição basal e/ou após estímulo com GnRH ( GnRH- teste ). Diferentes valores de corte de LH basal e após estímulo foram sugeridos, dependendo do método laboratorial empregado. Classicamente, o teste de estímulo consiste na administração de 100 μg de GnRH por via intravenosa, com coletas do LH e FSH nos tempos 0, 15, 30, 45 e 60 minutos. Com o método imunofluorométrico (IFMA), um pico de LH > 9,6 U/ℓ nos meninos e > 6,9 U/ℓ nas meninas representa resposta puberal e, consequentemente, confirma o diagnóstico de PPC. Já com o uso do método de quimioluminescência (ICMA), um pico de LH > 5 U/ℓ evidencia ativação do eixo gonadotrófico em ambos os sexos. O GnRH-teste pode ser simplificado, utilizando-se apenas as dosagens do LH após 30 a 120 minutos da primeira aplicação do análogo de GnRH de ação prolongada. Uma abordagem simplificada é a dosagem de LH 2 horas após a administração parenteral (por via subcutânea ou intramuscular) de 3,75 mg do acetato de leuprorrelina depot. Nesse contexto, estudos evidenciaram um teste indicativo de resposta puberal, sugerindo PPC, quando demonstra valores de LH > 10 U/ℓ pelo método IFMA ou > 8 U/ℓ pelo método de eletroquimioluminescência (ECLIA) em ambos os sexos. Com o desenvolvimento de métodos laboratoriais que utilizam anticorpos monoclonais, tais como IFMA, ICMA e ECLIA, de maior sensibilidade e especificidade, pode-se determinar a ativação do eixo gonadotrófico pelos valores basais de gonadotrofinas. Nesta conjuntura, uma concentração basal de LH > 0,6 U/ℓ pelo método IFMA ou ≥ 0,3 U/ℓ pelos métodos ICMA ou ECLIA é suficiente para estabelecer o diagnóstico de PPC em ambos os sexos, dispensando o GnRH-teste. Os valores de FSH , tanto em condição basal quanto após estímulo com GnRH, não são úteis para o diagnóstico diferencial das formas de precocidade sexual, exceto quando estão suprimidos, indicando PPP No sexo masculino, a testosterona é um excelente marcador de precocidade sexual, tanto na forma central quanto na periférica, uma vez que valores pré-púberes desse hormônio excluem o diagnóstico de puberdade precoce.2 Entretanto, meninos em estágios iniciais (Tanner
- de PPC podem se apresentar com valores de LH púberes e de testosterona ainda pré-púberes. No sexo feminino, concentrações pré-púberes de estradiol não afastam o diagnóstico de puberdade precoce. Concentrações elevadas de estradiol com valores suprimidos ou baixos de gonadotrofinas são sugestivas de PPP. A dosagem das concentrações de hCG em meninos deve ser realizada com o objetivo de diagnosticar tumores gonadais e extragonadais produtores de hCG.2 Outras dosagens importantes incluem hormônio tireoestimulante (TSH) e tiroxina (T4) livre, assim como os precursores dos andrógenos adrenais. Exames de imagem A radiografia de punho e mão não dominante, em ambos os sexos, torna possível a avaliação da idade óssea por meio de diferentes métodos disponíveis (Greulich-Pyle, Tanner-Withehouse e modelos computacionais). No sexo feminino, a US pélvica possibilita a verificação das dimensões do útero e dos ovários, além da detecção de cistos e processos neoplásicos ovarianos. Foi demonstrado que um diâmetro uterino > 3,1 cm em meninas com menos de 6 anos de idade e > 3,8 cm naquelas entre 6 e 8 anos de idade é uma ferramenta adicional no diagnóstico diferencial entre PPC e telarca precoce isolada. Volume ovariano > 1,5 cm3 sugere estímulo gonadotrófico. A avaliação anatômica do SNC, após a confirmação laboratorial de PPC, é indicada em todos os pacientes, sendo realizada preferencialmente por RM, que apresenta alta sensibilidade para detecção de lesões expansivas do SNC, bem como de hamartomas hipotalâmicos de pequenas dimensões. A RM deve, portanto, ser solicitada em todos os meninos com idade inferior a 9 anos e em meninas com menos de 6 anos de idade, em função da elevada possibilidade de lesões do SNC. Na ultima pagina tem um fluxograma de investigação clinicolaboratorial da puberdade precoce com estratégia para diagnóstico diferencial da puberdade precoce central
(PPC) E Investigação clinicolaboratorial e diagnóstico diferencial de puberdade precoce periférica no sexo masculino
Tratamento da puberdade precoce
Puberdade precoce central O tratamento da PPC tem como principais objetivos: ■Detectar e tratar as lesões expansivas intracranianas ■Interromper a maturação sexual até a idade normal para o desenvolvimento puberal ■Promover a regressão ou a estabilização dos caracteres sexuais secundários ■Desacelerar a maturação esquelética ■Preservar o potencial de estatura normal (dentro do intervalo da estatura-alvo) ■Evitar desproporções corporais ■Prevenir os problemas emocionais da criança e aliviar a ansiedade dos pais ■Reduzir o risco de abuso sexual e o início precoce da atividade sexual ■Prevenir a ocorrência de gestação em idade precoce ■Diminuir o risco de cânceres estrógeno-dependentes. Indicações de bloqueio puberal As formas progressivas de puberdade precoce exigem bloqueio puberal. As indicações de bloqueio puberal baseiam-se em parâmetros antropométricos e psicológicos: ■Desenvolvimento puberal acelerado (progressão de um estágio puberal para o seguinte em um período de tempo mais curto do que o normal) ■Potencial de altura final anormal •Predição de altura final abaixo do percentil •Predição de altura final abaixo da estatura-alvo •DP da altura para a idade óssea < – 2 •Perda de potencial de altura durante o acompanhamento ■Motivos psicossociais •Distúrbios comportamentais •Imaturidade emocional •Deficiência intelectual. O tratamento da PPC deve ser instituído em todos os meninos com início de PPC antes dos 9 anos de idade que apresentem potencial de estatura comprometido Artigo- Da etiologia ao tratamento: uma revisão bibliográfica da puberdade precoce 2024 - Olga Parente Mancini Os agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRHa) têm sido a terapia padrão ouro para PPC há mais de 30 anos. Estes compostos têm uma elevada afinidade para o receptor hipofisário de LHRH e são resistentes à degradação enzimática. Através da estimulação contínua, o GnRHa inibe a secreção pulsátil de gonadotrofina, resultando em supressão hormonal, cessação do desenvolvimento puberal e normalização das taxas de crescimento e maturação esquelética Em crianças, as evidências científicas disponíveis mostram que os GnRHa em geral são seguros e eficazes a longo prazo. No entanto, foram relatadas algumas reações a medicamentos significativas em crianças tratadas com GnRHa para PPC, como dor óssea, problemas de micção, hipersensibilidade (coceira, erupção cutânea, febre), ginecomastia, rubor, depressão, raiva fácil e rápida, dor de cabeça, náusea, dor muscular, dor nas articulações, suor excessivo, fadiga, distúrbios do sono, dor na injeção local, predisposição à hipertensão e trombose =------------- Em pacientes com PPC idiopática, o tratamento com análogos de GnRH de ação prolongada é indicado em meninos que apresentam progressão puberal rápida, que estão mais avançados no desenvolvimento puberal (p. ex., desenvolvimento genital estágio 3 de Tanner ou maior) e experimentam crescimento linear rápido aparente na primeira consulta. Análogos do GnRH suprimem as gonadotrofinas e a testosterona, interrompem o desenvolvimento puberal precoce, retardam a maturação óssea acelerada, previnem o fechamento epifisário precoce, promovem um ganho na estatura final e reduzem as consequências psicossociais do desenvolvimento puberal precoce sem causar osteoporose. O tratamento é mais eficaz para aumentar a estatura final adulta se for iniciado antes dos 6 anos de idade. A puberdade recomeça após a interrupção do análogo de GnRH. O aconselhamento constitui um aspecto importante da estratégia terapêutica global. Puberdade precoce periferica O tratamento clínico da PPP é constituído pela administração de medicamentos que bloqueiem a síntese ou a ação dos esteroides sexuais. As opções terapêuticas incluem: agentes progestacionais, antiandrogênicos (espironolactona e acetato de ciproterona), derivados imidazólicos (cetoconazol), moduladores seletivos do receptor de estrógeno (tamoxifeno) e inibidores da aromatase (anastrozol e letrozol).
- O(a) testemunha é quem que presencia as situações de bullying. Além dos papéis, há diferenças na forma como o bullying ocorre por gênero: o bullying físico é mais comum entre meninos, e o bullying relacional, em meninas As consequências dessa vitimização podem ser observadas ainda no ensino fundamental, com a prevalência de sentimentos negativos, tais como: a vontade de não ir para a escola, o medo, a tristeza, a vontade de mudar de escola e a vontade de machucar o colega que o agrediu, o que pode vir a causar um impacto considerável no âmbito psicológico, físico, social e da aprendizagem Além disso, em muitos adolescentes, o bullying desencadeia transtornos depressivos, ansiedade e correlação com a maior probabilidade de desenvolver ideação suicida e, até mesmo, tentativas de suicídio Considerado um problema de saúde pública, o bullying deve ser discutido em conjunto, pela escola e pela família dos adolescentes envolvidos, com ênfase na importância do respeito e da tolerância, para que se crie um ambiente de convívio saudável.
Artigo- Situações de Violência Interpessoal/Bullying na Universidade: Recortes do Cotidiano Acadêmico de Estudantes da Área da Saúde 2019 - Maria Paula Panúncio-Pinto No contexto da educação universitária, tais situações de violência interpares também são alvo de preocupação, não só pelo clima de insegurança que sugerem e pelas possíveis situações de inadaptação e insucesso acadêmico, bem como pelos custos para a saúde dos envolvidos É possível que a violência interpessoal no contexto da formação universitária seja um dos aspectos ligados ao fracasso acadêmico, à evasão e a dificuldades de ajustamento, sendo importante sua compreensão, com um olhar voltado para a formação integral, para os valores humanos e para a equidade. Considerando que a violência interpessoal pode se estender além do período de ingresso e interferir no ajustamento e desempenho dos estudantes, ampliar a compreensão sobre a percepção de estudantes e professores universitários sobre a VIP/bullying pode fornecer elementos enfrentar as dificuldades com as quais universitários se deparam ao longo de sua jornada na graduação. Quanto à violência na relação veterano-calouro, é possível perceber, em estudos recentes, uma preocupação crescente em identificar, compreender e evitar essas situações violentas. Embora este não seja um estudo sobre “trote”, os estudos sobre a violência na relação veterano-calouro podem fornecer elementos para a compreensão da violência interpares no cotidiano acadêmico, uma vez que o tipo de violência que começa no período de recepção aos novos estudantes pode continuar ao longo da jornada acadêmica, extrapolando o período de chegada dos calouros e se interseccionando com as questões de gênero, raça e classe social, temas das demais categorias que emergiram nesta investigação. É possível pensar que, se o calouro aceitou a “brincadeira” para fazer parte do grupo, ele deve continuar aceitando pelo mesmo motivo ao longo de sua jornada na graduação. Vale considerar ainda que muitos estudantes, ao entrarem na universidade, trazem uma história de vulnerabilidades emocionais e, ao serem vítimas de bullying, podem carregar um sofrimento significativo, necessitando muitas vezes de apoio psicológico para lidar com essa realidade. Nesse sentido, é imprescindível tomar atitudes para cuidar das relações interpessoais no contexto da formação universitária, a fim de garantir ao estudante estabilidade emocional, adaptação e ajustamento à graduação, bem como formação ética e política, para atuar na sociedade com responsabilidade em relação à garantia dos direitos humanos. Referencias Tortora, Gerard, J. e Bryan Derrickson. Princípios de Anatomia e Fisiologia. Disponível em: Minha Biblioteca, (16ª edição). Grupo GEN, 2023. Vilar, Lucio. Endocrinologia Clínica. Disponível em: Minha Biblioteca, (7th edição). Grupo GEN, 2020. Alves, Crésio de Aragão D. Endocrinologia pediátrica. Disponível em: Minha Biblioteca, Editora Manole, [Inserir ano de publicação]. Machado, Lucas V. Endocrinologia Ginecológica. Disponível em: Minha Biblioteca, (3ª edição). MedBook Editora, 2015. Loscalzo, Joseph, et al. Medicina Interna de Harrison. Disponível em: Minha Biblioteca, (21ª edição). Grupo A, 2024.
Fluxograma de investigação clinicolaboratorial da puberdade precoce com estratégia para diagnóstico diferencial da puberdade precoce central (PPC). Investigação clinicolaboratorial e diagnóstico diferencial de puberdade precoce periférica no sexo feminino
