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I. VISÃO GERAL
O sistema nervoso é o que nos permite perceber e interagir com o nosso am- biente. O encéfalo regula a função voluntária e involuntária, permite-nos estar atentos e receptivos e possibilita que respondamos física e emocionalmente ao mundo. A função cerebral é o que nos torna a pessoa que somos.
O sistema nervoso pode ser dividido em sistema nervoso central ( SNC ), composto pelo encéfalo e pela medula espinal, e sistema nervoso perifé- rico ( SNP ), composto de todos os nervos e seus componentes fora do SNC
Introdução ao
Sistema Nervoso e à
Neurofisiologia Básica
Glândulas salivares
Neurônios eferentes
Neurônios aferentes
Inputs Outputs
Sistema nervoso periférico
Sistema nervoso periférico
Sistema nervoso central ( SNC )
SISTEMA NERVOSO
Gânglio autonômico
Encéfalo
Medula espinal
Nervo sensorial
Músculo liso
Pele, músculos, Músculo esquelético articulações, vísceras
Nariz Olho
Gânglios sensoriais
Orelha
Papilas gustativas
Nervos motores
Nervos e gânglios Encéfalo e medula espinal Nervos e gânglios
Transmitem informações geradas no SNC para a periferia
Recebem e transmitem informações do meio para o SNC
Figura 1. Visão geral dos inputs e outputs do sistema nervoso central.
2 Krebs, Weinberg & Akesson
(Fig. 1.1). A informação pode fluir em duas direções gerais: da periferia para o SNC ( aferente ) ou do SNC para a periferia ( eferente ). As informações afe- rentes, ou sensoriais, incluem inputs de órgãos sensoriais (olho, orelha, nariz e papilas gustativas), bem como da pele, dos músculos, das articulações e das vísceras. As informações eferentes, ou motoras, têm origem no sistema nervoso central e vão em direção às glândulas, ao músculo liso e ao músculo esquelético (Fig. 1.1).
II. COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA NERVOSO
As células do sistema nervoso são a base construtora para as complexas funções que ele desempenha. Uma visão geral desses componentes celu- lares é mostrada na Figura 1.2. Mais de 100 milhões de neurônios preen- chem o sistema nervoso humano. Cada neurônio tem contato com mais de mil outros neurônios. Os contatos neuronais são organizados em circuitos ou redes que se comunicam para o processamento de todas as informações conscientes e inconscientes do encéfalo e da medula espinal. A segunda população de células, as chamadas células gliais , tem a função de apoiar e proteger os neurônios. As células gliais, ou glia , têm processos mais curtos e são mais numerosas que os neurônios, em uma proporção de 10:1. A fun- ção da glia vai além de um simples papel de apoio. As células gliais também participam da atividade neuronal, formam um reservatório de células-tronco no interior do sistema nervoso e propiciam a resposta imunológica a inflama- ções e lesões.
A. Neurônios
Os neurônios são as células excitáveis do sistema nervoso. Os sinais são propagados por meio de potenciais de ação , ou impulsos elétricos, ao longo da superfície neuronal. Os neurônios comunicam-se uns com os outros por sinapses , formando redes funcionais para o processamento e armazenamento das informações. Uma sinapse tem três componen- tes: o terminal axonal de uma célula, o dendrito da célula receptora e um processo de célula glial. A fenda sináptica é o espaço entre esses componentes.
1. Organização funcional dos neurônios: Há muitos tipos de neu- rônios no interior do sistema nervoso, mas todos têm componentes estruturais que lhes permitem processar a informação. Uma visão geral desses componentes é ilustrada na Figura 1.3. Todos os neu- rônios têm um corpo celular, ou soma (também chamado de pericá- rio ), que contém o núcleo da célula, onde são produzidos todos os hormônios, as proteínas e os neurotransmissores. Um halo de retí- culo endoplasmático (RE) pode ser encontrado ao redor do núcleo, atestando a alta taxa metabólica dos neurônios. Esse RE colore-se intensamente de azul na coloração de Nissl e é comumente cha- mado de substância de Nissl. Moléculas produzidas no soma são transportadas para as sinapses periféricas por uma rede de micro- túbulos. O transporte do pericário ao longo do axônio até a sinapse é denominado transporte anterógrado , pelo qual são transporta- dos os neurotransmissores necessários à sinapse. O transporte ao longo dos microtúbulos também pode se dar do terminal sináptico ao pericário, o que se chama de transporte retrógrado. Ele é essen- cial para o vaivém dos fatores tróficos, em especial a neurotrofina,
4 Krebs, Weinberg & Akesson
onde se somam todos os inputs de um neurônio, tanto excitatórios quanto inibitórios, e onde se toma a decisão de propagar um poten- cial de ação para a próxima sinapse.
2. Tipos de neurônios: Existem diversos tipos de neurônios no SNC. Podem ser classificados de acordo com seu tamanho, sua morfologia ou conforme os neurotransmissores que utilizam. A classificação mais básica refere-se à morfologia, como mostrado na Figura 1.4.
a. Neurônios multipolares: Tipo mais abundante no sistema ner- voso central; são encontrados no encéfalo e na medula espinal. Os dendritos ramificam-se diretamente do corpo celular, e um axônio único surge a partir do cone axonal.
Núcleo da célula de Schwann
Núcleo da célula de Schwann
Núcleo
Dendritos
Dendrito
Espinha dendrítica
Axônio
Nucléolo
Corpo celular (soma)
Colateral
Axônio Axônio
Axônio
Junção neuromuscular
Fibra não mielinizada Fibra mielinizada
Fibra muscular
Região mielinizada
Bainha mielinizada
Região não mielinizada Nó neurofibroso
Substância de Nissl
Cone axonal
Figura 1. Histologia do neurônio.
Neurociências Ilustrada 5
b. Neurônios pseudounipolares: Os neurônios pseudounipolares são encontrados sobretudo nos gânglios espinais. Apresentam um ramo periférico do axônio que recebe a informação sensorial da periferia e a envia para a medula espinal, sem passar pelo cor- po celular. Os neurônios pseudounipolares retransmitem a infor- mação sensorial de um receptor periférico ao SNC sem modificar o sinal. Contudo, os neurônios bipolares na retina e no epitélio olfatório integram múltiplos inputs e, em seguida, passam essa informação modificada para o neurônio seguinte na cadeia.
c. Neurônios bipolares: Os neurônios bipolares são encontrados principalmente na retina e no epitélio olfatório. Apresentam um único dendrito principal, o qual recebe o input sináptico, que, por sua vez, é transportado para o corpo da célula e daí para a cama- da de células seguinte, via axônio. A diferença entre um neurônio pseudounipolar e um bipolar é a quantidade de processamento que ocorre em cada um deles.
3. Tipos de sinapses: Uma sinapse é o contato entre duas células neuronais. Os potenciais de ação codificam a informação, que é pro- cessada no sistema nervoso central; e é por meio das sinapses que essa informação é transmitida de um neurônio para outro (Fig. 1.5).
a. Sinapses axodendríticas: Os contatos sinápticos mais comuns no SNC ocorrem entre um axônio e um dendrito, as chamadas sinapses axodendríticas. A árvore dendrítica de um dado neurô- nio multipolar receberá milhares de inputs de sinapses axodendrí- ticas, o que fará com que esse neurônio alcance o limiar (ver a se- guir) e gere um sinal elétrico, ou potencial de ação. A arquitetura da árvore dendrítica é um fator-chave no cálculo da convergência de sinais elétricos no tempo e no espaço (chamado de somação temporoespacial , ver a seguir).
b. Sinapses axossomáticas: Um axônio também pode contatar outro neurônio diretamente na soma da célula, o que é chamado de sinapse axossomática. Esse tipo de sinapse é muito menos comum no sistema nervoso central e é um poderoso sinal muito mais próximo do cone axonal, no qual um novo potencial de ação pode se originar.
c. Sinapses axoaxônicas: Quando um axônio contata outro, ocor- re a chamada sinapse axoaxônica. Essas sinapses muitas vezes acontecem no cone axonal ou próximo a ele, onde podem causar efeitos muito poderosos, inclusive produzir um potencial de ação ou inibir um que, de outra forma, teria sido desencadeado.
B. Glia
Por muitos anos, as células da glia (grego para “cola”) foram considera- das apenas o andaime que mantém os neurônios unidos, sem uma fun- ção específica própria. No entanto, nossa compreensão da função dessas células cresceu consideravelmente nas últimas décadas. As células da glia superam os neurônios em número, e a proporção das primeiras em relação aos segundos é maior em vertebrados do que em invertebrados. Os seres humanos e os golfinhos têm uma proporção particularmente elevada de células gliais em relação aos neurônios (10:1 ou mais). Quan- do os cientistas estudaram o cérebro de Albert Einstein, uma das únicas
Corpo celular
Corpo celular
Ramo periférico
Ramo periférico do axônio Corpo celular
Axônio
Axônio
Axônio
Dendritos
Neurônio multipolar
Neurônio pseudounipolar
Neurônio bipolar
Neurônio mais abundante do SNC
Gânglio espinal
Retina
Figura 1. Tipos de neurônios. SNC sistema nervoso central.
Neurociências Ilustrada 7
de Schwann pode mielinizar apenas um único axônio. Também pode envolver vários axônios não mielinizados como uma camada prote- tora. Na junção neuromuscular – contato entre um nervo motor e uma fibra muscular –, a célula de Schwann irá captar o excesso de neurotransmissores e manter a homeostase de íons a fim de facilitar a transdução eficiente do sinal.
4. Microglia: Essas células gliais são derivadas da linhagem monóci- tos-macrófagos e migram para o SNC durante o desenvolvimento. As microglias são as células imunes do SNC. São pequenas, apresen- tam numerosos processos e estão distribuídas por todo o SNC. A mi- croglia é ativada pela liberação de moléculas inflamatórias, como as citocinas, de modo semelhante às vias de ativação dos macrófagos transportados pelo sangue. Quando ativadas, as microglias são re- crutadas para as áreas de lesão neuronal, onde fagocitam os detritos celulares e estão envolvidas na apresentação do antígeno, novamen- te de modo semelhante aos macrófagos de sangue. 5. Células NG2 (polidendritos): Essa população de células gliais foi descoberta muito recentemente. Uma de suas funções principais é atuar como as células-tronco dentro do encéfalo; podendo gerar tan- to glias quanto neurônios. São de particular interesse nas doenças desmielinizantes, pois seu recrutamento e sua ativação como células precursoras de oligodendroglias são o primeiro passo na remieliniza- ção. As células NG2 também podem receber inputs sinápticos diretos dos neurônios, o que as faz ser uma ligação direta entre a rede de sinalização neuronal e a rede glial. A descoberta de que as células gliais recebem inputs sinápticos diretos revolucionou nossa com- preensão de como as redes são organizadas no SNC. Parece que há comunicações cruzadas importantes entre as redes neuronais e as redes gliais paralelas. As implicações funcionais disso permanecem sendo especulações. 6. Células ependimárias: Essas células do epitélio revestem os ventrí- culos e separam o líquido cerebrospinal (LCS) do tecido nervoso, ou neurópilo. Na sua superfície apical, têm numerosos cílios. Algumas células ependimárias têm uma função especializada dentro dos ven- trículos como parte do plexo coroide. O plexo coroide produz LCS. Ver o Capítulo 2, “Visão Geral do Sistema Nervoso Central”, para ob- ter detalhes.
C. Barreira hematencefálica
O SNC precisa de um ambiente perfeitamente regulado para funcionar do modo correto. Essa homeostase deve ser preservada e não pode ser in- fluenciada por flutuações em nutrientes, metabólitos ou outras substâncias transportadas pelo sangue. A barreira hematencefálica, ilustrada na Figura 1.7, isola e protege de forma eficaz o enféfalo do restante do corpo. As células endoteliais no SNC são ligadas umas às outras por junções aper- tadas. Além disso, os processos dos astrócitos (pés-terminais) contatam o vaso pelo lado do neurópilo. Isso efetivamente separa o compartimento de sangue do compartimento do neurópilo. O transporte através da barreira hematencefálica pode se dar por difusão de pequenas moléculas lipofí- licas, água e gás. Todas as outras substâncias devem usar o transporte ativo. Isso é relevante do ponto de vista clínico, pois limita os fármacos que
Axônio: Axolema Neurofibrila
Bainha de mielina
Nó neurofi- broso
Bainha de mielina
Neurolema
Astrócitos fibrosos
Células de Schwann:
Citoplasma
Núcleo
Oligodendroglias e células de Schwann
Astrócitos
Epêndima Microglia
Axônio cortado
Processo da oligodendroglia
Figura 1. Tipos de células gliais.
8 Krebs, Weinberg & Akesson
podem ser administrados para tratamento de distúrbios encefálicos a aque- les que podem atravessar a barreira hematencefálica.
III. NEUROFISIOLOGIA BÁSICA
Neurofisiologia é o estudo dos movimentos de íons através de uma mem- brana. Esses movimentos podem iniciar a transdução de sinal e a geração de potenciais de ação. O estudo da neurofisiologia também inclui a ação dos neu- rotransmissores.
A. Movimentos de íons
Um neurônio é rodeado por uma membrana com bicamada fosfolípidica, que mantém concentrações diferenciais de íons entre o espaço intra e extracelular, como mostrado na Figura 1.8. O movimento de íons através dessa membrana gera um gradiente elétrico para cada íon. A soma de todos esses gradientes é o potencial de membrana , também chamado de potencial elétrico. É importante notar que todas as células estão rode- adas por uma bicamada fosfolípidica e que todas as células mantêm uma concentração de íons diferente no espaço intra e extracelular. Entretanto, os neurônios e músculos são as únicas células capazes de enviar sinais ao longo de sua superfície ou de explorar essas diferenças iônicas para gerar sinais elétricos (Tab. 1.1).
1. Potencial de equilíbrio – equação de Nernst: As concentrações di- ferenciais de íons intra e extracelulares são mantidas pela membrana celular. A Figura 1.8 ilustra o movimento de íons até atingirem um es- tado estacionário. Eles se movem a favor de um gradiente de concen- tração. Partículas não carregadas se moverão através da membra- na até que a mesma concentração seja atingida em ambos os lados ( difusão ). Uma vez que os íons são carregados eletricamente, seu movimento provoca um gradiente elétrico. Os íons carregados re- pelem aqueles com a mesma carga na membrana. Conforme se mo- vem através da membrana a favor de um gradiente de concentração, ocorre um acúmulo de carga, o que impede que mais íons se movam através da membrana. Por exemplo, a concentração de K^ intracelular (i) (120 mM) é maior do que a extracelular (e) (3,5 mM). O íon K^ se moverá a favor do gradiente de concentração através da membrana para o exterior da célula e levará com ele a carga positiva. O potencial intracelular torna-se negativo devido à perda constante de K^ para o meio extracelular. O fluxo líquido é que o meio intracelular está per- dendo íons. Conforme esses íons K^ se movem, geram um gradiente do potencial elétrico , ou gradiente elétrico, através da membrana. Em algum ponto, esse gradiente impedirá o movimento adicional do K, assim como a carga positiva que se acumula no outro lado da membrana repelirá as cargas positivas, impedindo-as de atravessá- -la. Atinge-se, então, o potencial de equilíbrio (também chamado
Gradiente de concentração 120 mM a 3,5 mM
Gradiente elétrico Movimento de íons através da membrana
K
K K ^ K ^ K ^ K
K
K K K
K K K K
K K K
K K K K
K
K K
K^ intracelular 120 mM
Este movimento de íons provoca um gradiente elétrico, porque os íons em movimento estão carregados. O acúmulo de cargas positivas no meio extracelular impedirá que mais cargas positivas deixem o meio intracelular.
K^ extracelular 3,5 mM
1
Íons passam do meio mais concentrado para o menos concentrado através de uma membrana. As cargas positivas estão deixando o meio intracelular, causando uma perda líquida de íons positivos.
3 O potencial de equilíbrio ou equilíbrioeletroquímico é alcançado quando existe um equilíbrio entre o gradiente de concentração e o elétrico.
Figura 1. Movimentos de íons.
Membrana basal contínua
Junções apertadas entre as células justapostas do endotélio capilar
Pés-terminais astrocitários
Cobertura dos pés-terminais astrocitários
Figura 1. Barreira hematencefálica.
Tabela 1. Concentrações de íons intra e extracelular
Íon Extracelular (mM) Intracelular (mM)
Potencial de equilíbrio (mV) Na ^^140 15 K ^ 3,5 120 95 Ca^2 ^ 2,5 0,0001 (Ca 2 ^ livre) 136 Cl ^ 120 5 86
10 Krebs, Weinberg & Akesson
d. Canais iônicos termo-dependentes: Esses canais são regulados pela temperatura. A proteína do canal atua como um termômetro, e uma mudança na temperatura abre o poro do canal (ver Fig. 1.12D).
B. Potencial de ação
Os potenciais de ação (PAs) são impulsos elétricos, ou alterações no po- tencial da membrana, que percorrem a superfície de um neurônio. O me- canismo subjacente ao PA é a alteração na permeabilidade da membrana para diferentes íons, primeiramente para o Na, quando se inicia um PA, e, em seguida, para o K^ na fase de recuperação. Os PAs são o meio de comunicação entre os neurônios.
1. Geração de um potencial de ação: As alterações sequenciais na permeabilidade da membrana ao Na^ e K^ que causam as modifica- ções no potencial de membrana e constituem a base dos PAs estão ilustradas na Figura 1.13. Uma alteração no potencial de membrana durante um PA é decorrente de um aumento da permeabilidade da membrana ao Na. Esse aumento temporário é decorrente da aber- tura dos canais de Na^ e causa uma despolarização da membrana celular. Quando os canais de Na^ se abrem, o Na^ flui para dentro do neurônio, e o potencial de repouso da membrana muda de pró- ximo do equilíbrio para o K^ para próximo do equilíbrio para o Na, ou seja, na faixa positiva. Essa permeabilidade ao Na^ é de curta duração, já que os canais de Na^ se fecham novamente e a mem- brana se torna mais permeável ao K, ainda mais do que quando em repouso (fenômeno conhecido como undershoot ou pós-potencial hiperpolarizante ).
Os canais de Na^ que se abrem quando um PA é gerado são de- pendentes de voltagem, abrindo apenas quando a membrana des- polariza a um potencial limiar. Uma vez atingido, esse limiar, o PA é gerado como uma resposta de tudo ou nada. Em função de não haver nenhuma gradação no PA, ele só pode ser “presente” ou “ausente”. A transdução do sinal via potencial de ação é como o sistema binário que os computadores usam para codificar informações (1 ou 0). To- dos os PAs em uma determinada população de neurônios apresen- tam as mesmas magnitude e duração.
Depois de cada PA, os canais de Na^ entram em um período refratá- rio. Isso corresponde à fase do pós-potencial hiperpolarizante (PPH)* (aumento da permeabilidade ao K) e tem dois efeitos principais: o número de PAs que pode percorrer um axônio é limitado e a direção do potencial de ação é determinada. O PA não irá em direção a canais refratários (“para trás”), mas para frente, para o próximo conjunto de canais. O próximo PA é gerado quando os canais estiverem prontos ou “recompostos”.
A geração de potenciais de ação tem um custo energético: é neces- sário ATP para restaurar a homeostase iônica. Ao final de um poten- cial de ação, as bombas iônicas (p. ex., Na /K ^ ATPase ) restauram a homeostase de íons pelo transporte ativo. A atividade dessas bombas depende da hidrólise de ATP em ADP para liberar energia.
A Canais voltagem-dependentes
Íons
Membrana plasmática
Citosol
Poro
Ligante
B Receptores ligante-dependentes
Citosol
C Canais mecano-dependentes
Íons
Citosol
Poro
D Canais termo-dependentes
Íons
Citosol
Figura 1. Canais iônicos.
- N. de R. T.: Pós-potencial hiperpolarizante (PPH) – do inglês after hiperpolarization – ou undershoot.
Neurociências Ilustrada 11
2. Propagação dos potenciais de ação: A transmissão efetiva de um sinal elétrico ao longo de um axônio é limitada pelo fato de que os íons tendem a vazar através da membrana. O impulso se dissipa conforme a carga é perdida. O PA tem uma maneira de contornar o vazamento da membrana neuronal: Sinais elétricos ao longo de um axônio são propagados por fluxo de corrente tanto passiva quanto ativa, como ilustrado na Figura 1.14.
a. Corrente: A corrente é medida em ampères (A) e descreve o movimento da carga ou de íons. A quantidade de trabalho neces- sário para mover a carga é descrita como voltagem ( tensão ), sendo medida em volts (V). A dificuldade de se mover os íons é chamada de resistência , que é medida em ohms (). A condu- tância é a facilidade de movimentar íons e é medida em siemens (S). A corrente de um íon específico depende da permeabilidade da membrana ( condutância ) e da força de condução eletroquími- ca para aquele íon. Isso pode ser expresso pela lei de Ohm , que está resumida na Figura 1.15.
A corrente passiva é um vaivém de carga, parecido com o fluxo de eletricidade ao longo de um fio. Na corrente passiva, não há mo- vimento de íons Na. A corrente ativa , ao contrário, envolve fluxo de íons (Na) através dos canais iônicos (ver Fig. 1.14). A propaga- ção de um PA depende tanto do fluxo de corrente passiva quanto da abertura dos canais de Na. A corrente passiva irá causar uma alteração no potencial de membrana, que abrirá os canais de Na voltagem-dependentes. Isso causa a geração de outro PA. A cor- rente passiva gerada por esse PA viajará ao longo da membrana para o próximo conjunto de canais de Na. Ao regenerar constante- mente o PA, evita-se o vazamento da membrana neuronal.
b. Condução contínua: Em axônios não mielinizados , o fluxo de corrente passiva flui ao longo do axônio e abre continuamente os canais de Na^ (corrente ativa) que estão inseridos ao longo de todo o comprimento do axônio. A regeneração contínua dos PAs ao longo de todo o comprimento dos axônios é chamada de condução contínua e está ilustrada na Figura 1.16.
c. Condução saltatória: Em axônios mielinizados, os canais de Na^ estão acumulados nas lacunas da bainha de mielina (nós neurofibrosos). A corrente passiva é levada através de um longo segmento de axônios mielinizados. No nó neurofibroso, a altera- ção no potencial de membrana provoca a abertura dos canais de Na^ e, com isso, a regeneração do PA. O potencial de ação pare- ce “saltar” de nó em nó, o que é chamado de condução saltató- ria e pode ser visto na Figura 1.17.
3. Velocidade do potencial de ação: A velocidade de um potencial de ação é determinada pelo fluxo de corrente passiva e ativa. Para au- mentar a velocidade do PA, é necessário facilitar esse fluxo. Os dois principais obstáculos a serem ultrapassados são a resistência do axô- nio e a capacitância da membrana, resumidos na Figura 1.18.
a. Resistência: A resistência descreve a dificuldade de mover íons e é medida em ohms (). Os axônios de grande diâmetro têm baixa resistência e fluxo de corrente passiva rápido. Quanto maior o diâmetro de um axônio, mais fácil é mover os íons. Os axônios
0 mV
64 mV
A força de condução eletroquímica do Na^ diminui. Os canais de Na se fecham. Os canais de K^ se abrem, e este flui para fora da célula.
A permeabilidade ao K acionada por tensão é inter- rompida e volta ao potencial de repouso da membrana Influxode Na, cor- rente paradentro.
Efluxo deK, corren- te parafora.
O aumento da permeabilidade ao Na^ abre os canais de Na, que flui para dentro da célula.
A permeabilidade ao K^ está tempo- rariamente mais elevada do que a condição de repouso (PPH).
Figura 1. Potencial de ação.
Na^ Na
Na
Corrente ativa é o movimento de íons pelos canais iônicos.
Corrente passiva é o vaivém de carga ao longo de um processo neuronal.
Na
Figura 1. Correntes ativa e passiva.
Lei de Ohm
(VmEíon) descreve a força de condução eletroquímica para um íon.
Potencial de equilíbrio
Condutância ou permeabilidade da membrana
Potencial de membrana
Corrente iônica
A corrente depende da permeabilidade da membrana (condutância) e da força de condução eletroquímica.
Iíon g (^) íon (Vm Eíon )
Figura 1. Lei de Ohm.
Neurociências Ilustrada 13
d. Velocidade da corrente ativa: A velocidade do fluxo de corrente ativa depende da capacitância da membrana. Quanto mais fácil a superação da carga repelente acumulada na membrana celular, mais rápido os íons podem mover-se através dela. Uma redução no diâmetro do axônio reduziria a capacitância, pois diminuiria a área da superfície da membrana ou a área líquida total em que as taxas repelentes podem ser acumuladas. Diminuir o tamanho do axônio, no entanto, aumentaria a resistência para o fluxo de corrente passiva. Outro método para reduzir a capacitância é pela mielinização do axônio. A mielina é um isolante tão eficaz que, uma vez mielinizada, a membrana não é mais capaz de atuar como um capacitor, deixando de acumular carga. A desvantagem é que a membrana também não é mais permeável a íons; assim, os íons Na^ não podem passar através dela. A fim de ter um fluxo ativo, é necessário que haja intervalos (chamados de nós neuro- fibrosos ) na mielina, que permitam ao Na^ passar pela membra- na celular. Canais de Na^ voltagem-dependentes estão agrupa- dos nesses nós. A capacitância da membrana deve ser superada em cada um deles, mas trata-se apenas de uma pequena área se comparada com a superfície do axônio inteiro (ver Figs. 1.16 e 1.17). A corrente passiva percorre a distância entre os nós e abre os canais de Na^ voltagem-dependentes no intervalo seguinte na mielina. A distância entre os nós ( distância entrenó ) depende do diâmetro do axônio que determina a resistência encontrada pela corrente passiva.
Em resumo, os PAs são o meio de comunicação no sistema ner- voso central. Quando um PA percorre um axônio, deve ser:
- Unidirecional : Isso é alcançado pelo período refratário.
- Rápido : A diminuição na capacitância (pela mielina) e resistên- cia (pelo aumento no diâmetro do axônio) da membrana ajuda a acelerar o PA.
- Eficiente : Os PAs são gerados apenas nos nós neurofibrosos, não ao longo de todo o comprimento do axônio, poupando energia.
- Simples : O PA é uma resposta de tudo ou nada, um sistema binário.
C. Transmissão sináptica
A transmissão sináptica pode ocorrer tanto por sinapses elétricas quanto químicas. Todas elas contêm elementos pré e pós-sinápticos.
1. Sinapses elétricas: Dois neurônios podem ser acoplados eletrica- mente um ao outro por meio de junções comunicantes. Uma junção comunicante é um complexo de poro e proteína (conexina) que per- mite que os íons e outras moléculas pequenas se movam entre as células (Fig. 1.19A). Neurônios acoplados à junção comunicante são encontrados em áreas nas quais as populações neuronais precisam estar sincronizadas, como, por exemplo, no centro respiratório ou nas regiões secretoras de hormônio do hipotálamo. 2. Sinapses químicas: Uma sinapse química é composta de um termi- nal pré-sináptico, uma fenda sináptica e um terminal pós-sináptico (ver Fig. 1.19B). As cargas e os íons não se movem diretamente entre as células. A comunicação se dá por neurotransmissores (ver adiante).
Em axônios mais espessos, a resistência é menor, permitindo a propagação mais rápida da corrente.
(^1) Resistência
Em axônios mais espessos, a área de superfície da membrana é maior, aumentando a capacitância, ou a quantidade de carga acumulada na membrana.
Capacitância
(^)
2
Figura 1. Resistência e capacitância.
14 Krebs, Weinberg & Akesson
3. Transdução do sinal sináptico: A cascata de eventos que leva à transdução do sinal na sinapse é mostrada na Figura 1.20. Um PA chega ao terminal pré-sináptico, o que faz os canais de Ca 2 ^ (cálcio) voltagem-dependentes se abrirem. Esse influxo de Ca 2 ^ faz as vesí- culas cheias de neurotransmissores se fundirem com a membrana e difundirem o neurotransmissor para a fenda sináptica. O neurotrans- missor se liga aos receptores pós-sinápticos, e os canais iônicos se abrem. O tipo de canal iônico aberto determinará se é induzido um potencial pós-sináptico inibitório ( PPSI ) ou excitatório ( PPSE ). Um influxo de Na^ produz um PPSE e faz a membrana chegar mais perto do limiar, como visto na Figura 1.21A. Um influxo de Cl(cloreto) produz um PPSI e afasta o potencial de membrana do limiar, como ilustrado na Figura 1.21B. Os neurotransmissores são específicos para a produção de PPSIs ou PPSEs (ver Tab. 1.2).
a. Somação temporoespacial: O neurônio pós-sináptico disparará um PA quando o potencial limiar tiver sido atingido. Uma única si- napse não tem a capacidade de aproximar um neurônio pós-sináp- tico do limiar com um único potencial sinapticamente evocado. Apenas o efeito cumulativo de milhares de sinapses em um dado neurônio pós-sináptico provocará um PA. As sinapses que recebem o input devem estar próximas (Fig. 1.22A) e recebê-lo no mesmo momento (Fig. 1.22B), o que é denominado somação temporo- espacial. A Figura 1.22 mostra como potenciais evocados sinap- ticamente recebidos ao mesmo tempo e no mesmo local podem aproximar o neurônio do limiar, resultando na geração de um PA.
Um PA é uma resposta de tudo ou nada, mas um potencial evo- cado sinapticamente é graduado em magnitude. O aumento na
Citoplasma da célula 1
Citoplasma da célula 2
3,5 nm 20 nm
Conexinas Terminal axonal (elemento pré-sináptico) Vesículas secretoras
Fenda sináptica
Receptores e canais iônicos
Fusão e exocitose (neuro- transmissor liberado)
Dendrito pós-sináptico
Espaço pequenasÍons e intercelular moléculas
Membranas plasmáticas das células adjacentes
Canais formados por poros em cada membrana
A Sinapse elétrica acoplada por junções comunicantes B Sinapse química com neurônios pré e pós-sinápticos
Figura 1. Sinapses elétricas e químicas.
16 Krebs, Weinberg & Akesson
quantidade de neurotransmissores na fenda sináptica resulta em maior ativação do receptor; por sua vez, mais íons fluem para dentro do terminal pós-sináptico.
b. Receptores ionotrópicos: Os receptores pós-sinápticos podem ser ionotrópicos ou metabotrópicos. Nos primeiros, um recep- tor de neurotransmissor é acoplado a um canal iônico. Quando o neurotransmissor se liga ao receptor, uma alteração conformacio- nal permite que os íons fluam através do canal. O fluxo de íons pode alterar o potencial de membrana da célula pós-sináptica, aproximando-o (pela abertura dos canais de Na) ou afastando-o do limiar (pela abertura dos canais de Cl). Assim, os receptores ionotrópicos têm um efeito direto sobre os movimentos de íons, afetando diretamente um canal iônico (Fig. 1.23).
c. Receptores metabotrópicos: Nesses receptores, um receptor de neurotransmissor é acoplado a cascatas de sinalização intra- celulares, muitas vezes por mecanismos de acoplamento à pro- teína G (frequentemente envolvendo enzimas). Isso terá um efeito indireto sobre os movimentos de íons pela modulação dos canais pós-sinápticos ou abertura ou fechamento seletivo dos canais (ver Fig. 1.23).
D. Neurotransmissores
Os neurotransmissores são moléculas liberadas pelos neurônios pré- -sinápticos e são o meio de comunicação em uma sinapse química. Eles se ligam a receptores de neurotransmissores, podendo se acoplar a um canal iônico (receptores ionotrópicos) ou a um processo de sinalização intracelular (receptores metabotrópicos). Os neurotransmissores são es- pecíficos para o receptor em que se ligam e provocam uma resposta es- pecífica nos neurônios pós-sinápticos, resultando em um sinal excitatório ou inibitório (Tab. 1.2).
1. Glutamato: O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais co- mum no SNC. Ele pode se ligar a receptores ionotrópicos de glutama- to, que incluem os receptores NMDA ( N -metil-D-aspartato), recepto- res de AMPA (-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazole-propionato) e receptores de cainato. Esses receptores são nomeados de acordo com os agonistas (além do glutamato) que se ligam especificamente a eles. Todos esses receptores causam um influxo de cátions (carga positiva) nos neurônios pós-sinápticos. O receptor de NMDA é um pouco diferente do AMPA e do cainato, pois seu poro é bloqueado por um íon Mg 2 , a menos que a membrana pós-sináptica seja des- polarizada. Uma vez desbloqueado, o canal é permeável não só ao Na, mas também a grandes quantidades de Ca 2 . Um excesso de influxo de Ca 2 ^ pode resultar em uma cascata de eventos que pode levar à morte celular.
O glutamato também pode se ligar a uma família de receptores me- tabotrópicos de glutamato ( mGluRs ), que iniciam a sinalização in- tracelular capaz de modular os canais iônicos pós-sinápticos indi- retamente. Isso costuma aumentar a excitabilidade dos neurônios pós-sinápticos.
O glutamato é sintetizado nos neurônios pelos precursores da gluta- mina , a qual é fornecida pelos astrócitos, que a produzem a partir do glutamato captado na fenda sináptica.
Vm registrado
V (^) m
65 mV
A
Vm registrado
Vm
65 mV
B
Figura 1. Somação temporoespacial.
Neurociências Ilustrada 17
2. GABA e glicina: O ácido -aminobutírico ( GABA ) e a glicina são os neurotransmissores inibitórios mais importantes do SNC. Cerca de metade de todas as sinapses inibitórias na medula espinal utiliza gli- cina. A glicina se liga a um receptor ionotrópico, que permite o influxo de Cl.
A maioria das outras sinapses inibitórias do SNC utiliza GABA. O GABA pode se ligar a receptores ionotrópicos GABA (GABA (^) A e GA- BAC ), que induzem um influxo de Clquando ativados. Esse influxo leva a um acúmulo de carga negativa, que afasta o potencial de mem- brana de seu limiar (ou seja, o neurônio é inibido). O GABAB (receptor metabotrópico do GABA) ativa os canais de K^ e bloqueia os de Ca 2 , resultando em perda líquida da carga positiva, o que também conduz à hiperpolarização da célula pós-sináptica.
3. Acetilcolina: A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor utilizado no SNP (gânglios do sistema motor visceral) e SNC (cérebro). Também é utilizado na junção neuromuscular (ver Capítulo 3, “Visão Geral do Sistema Nervoso Periférico”).
Existem dois tipos de receptores de ACh: 1) Os receptores nicotí- nicos de ACh são receptores ionotrópicos e estão acoplados a um canal de cátion não seletivo; 2) os receptores muscarínicos de ACh compreendem uma família de receptores metabotrópicos ligada a vias mediadas pela proteína G.
Não há mecanismo de recaptação de ACh pela fenda sináptica. Sua depuração depende da enzima acetilcolinesterase , que hidrolisa o neurotransmissor e o desativa.
4. Aminas biogênicas: São um grupo de neurotransmissores com um grupo amina em sua estrutura. Compreendem as catecolami- nas dopamina, noradrenalina e adrenalina, bem como a histamina e a serotonina.
Tabela 1. Resumo de alguns neurotransmissores do SNC
Neurotransmissor Efeito pós-sináptico Acetilcolina (ACh) Excitatório Aminoácidos Glutamato Excitatório Ácido -aminobutírico (GABA) Inibitório Glicina Inibitório Aminas biogênicas Dopamina Excitatório (via receptores D1) Inibitório (via receptores D2) Noradrenalina Excitatório Adrenalina Excitatório Serotonina Excitatório ou inibitório Histamina Excitatório Purinas Trifosfato de adenosina (ATP) Excitatório/neuromodulador Neuropeptídeos Substância P Excitatório Metencefalina Inibitório Opioides Inibitório Adrenocorticotropina Excitatório
Receptor
Proteína G
Neurotransmissor
Canal iônico dependente de proteína G
Receptores metabotrópicos
Receptores ionotrópicos
Segundos mensageiros
Receptor
Proteína G
Enzima
Neurotransmissor
Íons
Neurotransmissor
Figura 1. Tipos de receptores.
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APLICAÇÃO CLÍNICA 1.
Esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença neurológica crônica que afeta adultos jovens. A lesão subjacente é a perda da bainha de mielina em torno dos axônios, um processo chamado de desmielinização , e a per- da de axônios ( neurodegeneração ). Observa-se inflamação grave nas áreas de desmielinização, e acredita-se que seja um mecanismo sub- jacente para a desmielinização e neurodegeneração. A desmielinização pode ser vista como pontos claros na ressonância magnética, conforme mostrado na figura.
Manchas hipodensas na RMN são indicativas das áreas desmielinizadas vistas na EM
Ressonância magnética (RMN) na esclerose múltipla (EM).
A desmielinização prejudica o funcionamento do sistema nervoso central (SNC). A perda da bainha de mielina leva a um bloqueio na condução no interior desse axônio. Um axônio mielinizado conduz os potenciais de ação (PAs) pela condução saltatória. Sem a bainha de mielina, os grupos de canais de Na^ (sódio) estão muito distantes, e a corrente passiva se dissipa antes que o próximo grupo de canais de Na^ possa ser ativado.
Uma forma que o SNC usa para responder ao bloqueio de condução é inserir canais de Na^ ao longo do axônio desmielinizado para permitir a condução contínua não saltatória. Os canais de Na^ que são inseridos, no entanto, têm uma dinâmica diferente e causam mais influxo de Na para o axônio. O trocador de Na/Ca^ (cálcio) não é mais capaz de man- ter a homeostase de Na; ativam-se proteases; e os axônios degeneram- -se. Em alguns casos, a inserção de canais de Na^ no axônio desmielini- zado é bem-sucedida; estabelece-se condutância contínua; e o PA pode ser propagado, embora em ritmo mais lento.
Outra forma utilizada pelo SNC para restaurar a função é pela remielini- zação do axônio. As oligodendroglias são as células mielinizadoras do
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SNC. A fim de iniciar a remielinização, as células NG2 (polidendrócitos) são recrutadas para a área afetada. Uma vez que se maturam em oligo- dendroglias, podem iniciar o processo de remielinização. Os macrófagos removem detritos de mielina da área afetada, pois, aparentemente, estes inibem a maturação das células NG2 em oligodendroglias. Uma vez que o axônio foi remielinizado, a função é restaurada, mesmo que a intrincada relação entre o axônio e sua bainha de mielina não tenha sido restabe- lecida. No encéfalo saudável, a espessura da bainha de mielina é rigida- mente correlacionada ao diâmetro do axônio e à distância entrenós para assegurar a propagação rápida e eficiente do PA. Contudo, depois da remielinização, a função é restaurada, mas não é tão rápida e eficiente. A perda de mielina na EM conduzirá a um bloqueio de condução nos axô- nios afetados e, com isso, a uma perda aguda da função. A perda de mie- lina também afetará o isolamento do axônio. Em circunstâncias normais, a corrente em um axônio não afeta a sinalização em um axônio adjacente devido aos efeitos de isolamento da mielina. Quando a bainha de mielina é perdida, pode ocorrer “comunicação cruzada” entre os axônios, o que pode resultar em parestesias ou sensações anormais. A perda funcional permanente da EM é causada pela perda axonal e pela morte neuronal. Essa perda axonal é devida ao prejuízo no papel de proteção da bainha de mielina, inserção de canais de Na^ deficientes e incapacidade de remielinizar.
Resumo do capítulo
- O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso periférico e central (SNC). Permite-nos perceber e interagir com o mundo que nos rodeia. Além disso, o SNC é a sede de todas as funções cognitivas superiores.
- Os componentes celulares do SNC podem ser divididos em neurônios e células gliais. Os neurônios são células excitáveis e estão organiza- dos em redes e vias que processam toda a informação consciente e inconsciente. As glias são as células de apoio do sistema nervoso e têm várias funções. Algumas são células mielinizantes, como as oligo- dendroglias no SNC e as células de Schwann no sistema nervoso pe- riférico. Os astrócitos têm vários papéis, que incluem a manutenção da homeostasia iônica e de neurotransmissores no espaço extracelular, bem como o transporte de nutrientes e de precursores de neurotrans- missores para os neurônios. As microglias são as células do sistema imune do SNC. Um grupo recém-identificado de células, as células NG2, são a população de células-tronco do SNC; curiosamente, re- cebem input sináptico dos neurônios. Parecem ser a ligação entre as redes neuronais e gliais. As células ependimárias são células epiteliais que revestem o sistema ventricular e formam o plexo coroide dentro dos ventrículos, que secreta líquido cerebrospinal.
- O SNC é separado do corpo pela barreira hematencefálica. Essa bar- reira compreende as células epiteliais justapostas nos vasos sanguí- neos e os processos astrocitários. Todas as substâncias que atraves- sam a barreira hematencefálica devem usar um transporte ativo.
- Toda comunicação no sistema nervoso se dá por sinais elétricos, os quais são mediados pelos movimentos de íons. Em repouso, o movi- mento de íons está em equilíbrio, sendo expresso pela equação de Nernst para um íon único e pela equação de Goldmann para a soma
