Imunologia: Sistema Imunológico e Resposta Imunológica | Notas de aula Imunologia

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Imunologia

o Imunidade: resistência a doenças infecciosas.

o Sistema imunológico: conjunto de células, tecidos e

moléculas que medeiam a resistência às infecções.

o Resposta imunológica: reação coordenada dessas células e

moléculas.

o Efeitos benéficos do sistema imune:

o Prevenir infecções

o Erradicar infecções já estabelecidas

o Impede o crescimento de alguns tumores

o Depuração de células mortas

o Inicialização do reparo tecidual

o Efeitos colaterais do sistema imune

o Desconforto – inflamação

o Dano próprio ao organismo – autoimunidade

o O nosso organismo possui 3 linhas de defesa:

 1ª linha de defesa: mantém os patógenos

fora do corpo ou os neutraliza antes que

uma infecção se inicie; pele, mucosas e

substancias microbianas.

 2ª linha de defesa: retarda/limita as

infecções quando a primeira linha falha;

proteínas inflamatórias, febre

(↑atividade das citocinas), fagócitos e

células NK.

 3ª linha de defesa: destruição de

patógenos específicos quando as duas

primeiras defesas falham; linfócitos.

o Granulócitos e circulantes

o Célula mais abundante dos glóbulos brancos (60-70%)

o Núcleo multilobulado: polimorfonucleares (PMN)

o Quanto mais lobulado, mais antiga é a célula

o Vida curta de 6-8h

o Produzidos na medula óssea

o Fazem fagocitose

o É a primeira linha de defesa a nível celular que vai chegar na

lesão quando há inflamação tecidual. Irá destruir o patógeno

e morrer.

o Quando a infecção é grave e não há tempo para a medula

óssea produzir novos neutrófilos, suas formas imaturas são

liberadas na corrente sanguínea – os bastonetes.

o Granulócitos circulantes

o Encontram-se também em tecidos periféricos: mucosas no

trato respiratório, gastrintestinal e geniturinário.

o Produzem enzimas parasiticidas, ou seja, são importantes

quando há doenças parasitárias.

o Também respondem a reações alérgicas e inflamatórias,

reação a medicamentos, doenças hematológicas e tumores

sólidos, rinite alérgica, pneumonias, asma, dermatite atópica

e angiodema.

o Para a maturação dessas células são necessárias as

seguintes citocinas: IL-3, IL-5 e GM-CSF. Principalmente a

iterleucina 5 aumenta a capacidade de os eosinófilos de

liberarem o conteúdo de seus grânulos.

o 2-3% dos glóbulos brancos

o Vida de 8-12 dias na corrente sanguínea

o O eosinófilo pode promover dois tipos de situações no nosso

corpo:

o Liberação de enzimas (como a peroxidase e a

eosinofílica) as quais causam danos teciduais.

o Liberação de proteínas catiônicas granulares, as

quais causam a morte de parasitas e também das

células do hospedeiro.

o Granulócitos circulantes

o Grânulos com heparina (anticoagulante) e histamina

(processo inflamatório)

o Similar funcionalmente e estruturalmente aos mastócitos

o Produzido na medula óssea

o 1% dos leucócitos

o Receptores para a IgE

o O aumento de basófilos ocorre em situações de asma,

sinusite, renite e anemia hemolítica.

o Quando o basófilo é ativado ele libera aminas biogênicas –

como a histamina – a qual tem um efeito vasodilatador e

pode ocorrer extravasamento celular.

o Os basófilos também podem liberar mediadores lipídicos, que

vão aumentar a motilidade intestinal, e citocinas (TNFs) que

causarão inflamações.

IMUNIDADE

INATA

IMUNIDADE

ADAPTATIVA

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Imunologia

o Imunidade: resistência a doenças infecciosas. o Sistema imunológico: conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência às infecções. o Resposta imunológica: reação coordenada dessas células e moléculas. o Efeitos benéficos do sistema imune: o Prevenir infecções o Erradicar infecções já estabelecidas o Impede o crescimento de alguns tumores o Depuração de células mortas o Inicialização do reparo tecidual o Efeitos colaterais do sistema imune o Desconforto – inflamação o Dano próprio ao organismo – autoimunidade o O nosso organismo possui 3 linhas de defesa:  1ª linha de defesa: mantém os patógenos fora do corpo ou os neutraliza antes que uma infecção se inicie; pele, mucosas e substancias microbianas.  2ª linha de defesa: retarda/limita as infecções quando a primeira linha falha; proteínas inflamatórias, febre (↑atividade das citocinas), fagócitos e células NK.  3ª linha de defesa: destruição de patógenos específicos quando as duas primeiras defesas falham ; linfócitos. o Granulócitos e circulantes o Célula mais abundante dos glóbulos brancos (60-70%) o Núcleo multilobulado: polimorfonucleares (PMN) o Quanto mais lobulado, mais antiga é a célula o Vida curta de 6-8h o Produzidos na medula óssea o Fazem fagocitose o É a primeira linha de defesa a nível celular que vai chegar na lesão quando há inflamação tecidual. Irá destruir o patógeno e morrer. o Quando a infecção é grave e não há tempo para a medula óssea produzir novos neutrófilos, suas formas imaturas são liberadas na corrente sanguínea – os bastonetes. o Granulócitos circulantes o Encontram-se também em tecidos periféricos: mucosas no trato respiratório, gastrintestinal e geniturinário. o Produzem enzimas parasiticidas, ou seja, são importantes quando há doenças parasitárias. o Também respondem a reações alérgicas e inflamatórias , reação a medicamentos, doenças hematológicas e tumores sólidos, rinite alérgica, pneumonias, asma, dermatite atópica e angiodema. o Para a maturação dessas células são necessárias as seguintes citocinas: IL-3, IL- 5 e GM-CSF. Principalmente a iterleucina 5 aumenta a capacidade de os eosinófilos de liberarem o conteúdo de seus grânulos. o 2 - 3% dos glóbulos brancos o Vida de 8-12 dias na corrente sanguínea o O eosinófilo pode promover dois tipos de situações no nosso corpo: o Liberação de enzimas (como a peroxidase e a eosinofílica) as quais causam danos teciduais. o Liberação de proteínas catiônicas granulares , as quais causam a morte de parasitas e também das células do hospedeiro. o Granulócitos circulantes o Grânulos com heparina (anticoagulante) e histamina (processo inflamatório) o Similar funcionalmente e estruturalmente aos mastócitos o Produzido na medula óssea o 1% dos leucócitos o Receptores para a IgE o O aumento de basófilos ocorre em situações de asma, sinusite, renite e anemia hemolítica. o Quando o basófilo é ativado ele libera aminas biogênicas – como a histamina – a qual tem um efeito vasodilatador e pode ocorrer extravasamento celular. o Os basófilos também podem liberar mediadores lipídicos, que vão aumentar a motilidade intestinal, e citocinas (TNFs) que causarão inflamações.

IMUNIDADE

INATA

IMUNIDADE

ADAPTATIVA

o Agranulócitos não circulantes o Torna-se macrófago nos tecidos o Faz fagocitose – mas não morre o São células residentes que tem diferentes nomeações nos diferentes tecidos: microgliócito no SNC, osteoclasto nos ossos, células de Hofbawer na placenta e histócitos no t. conjuntivo. o É uma célula faxineira, além de fagocitar patógenos, também fagocita células mortas promovendo a limpeza dos tecidos. o Agranulócitos não circulantes o Encontradas na pele e nas mucosas o Função: capturar patógenos e apresentar os antígenos aos linfócitos – são apresentadores de antígenos profissionais (APF) o Capturam os patógenos e os levam até os linfonodos, onde irão apresenta-los para os linfócitos T. o Origem: célula tronco hematopoiética o Alta expressão de TLR (receptor toll-like) o Altamente sensíveis a PAMPs e DAMPs – padrões moleculares associadas a patógenos e a danos, respectivamente. o Granulócitos e não circulantes o Contém grânulos de histamina e heparina o Semelhantes aos basófilos, porém não circulam no sangue o Tem papel na resposta inata e na adaptativa o Encontrado na pele e na mucosa epitelial o Alta afinidade para IgE – resposta alérgica o Em 5-15 minutos os grânulos serão ativados: libera histamina, heparina, tryptase, chymase, carboxipeptidade, catepsina G o Em 10-30 minutos são ativados os mediadores inflamatórios lipídicos: prostaglandinas, LTC4, S1P o Em minutos, horas ou dias, serão ativadas as citocinas, as quais sinalizarão outras células a produzirem resposta pró inflamatórias – IL-13, IL-5, IL-6, IL- 10 (anti-inflamatórias), IL- 16, IL-8, MCP-1, MIP-1, GM-CSF o Os mastócitos contem receptor para imunoglobulina G, a qual reconhecerá substancias que provocarão resposta alérgica. o 5 - 15% das células no sangue o É um tipo de linfócito, porem inespecífico o Causa a morte das células infectadas o Produção de IFN-y – recruta células para realizar a morte das células infectadas. o São células linfoides inatas o Atacam vírus intracelulares e bactérias o As células NK ativam moléculas de perofina, as quais facilitam a entrada de granzimas – responsáveis pelos eventos apoptóticos – no citosol da célula, causando sua destruição. o As NK fornecem tempo para que as células da imunidade específica se desenvolvam. o O macrófago vai fagocitar essas células infectadas e mortas pela ação da NK, havendo recrutamento de células dendríticas e imunidade adaptativa. o São as únicas células que possuem receptores específicos para antígenos diversos. o São diferenciadas pelas proteínas dispostas em sua superfície. A nomenclatura padrão dessas proteínas segue a designação “CD” (do inglês cluster of differenciation) o Origem: célula tronco hematopoiética – linhagem linfoide. o Possuem dois grandes grupos: o Linfócitos B: maturados na medula óssea o Linfócitos T: maturados no timo o Maturação: quando os linfócitos recebem seu receptor específico para responder a diferentes tipos de patógenos. o Os linfócitos são armazenados nos órgãos linfoides – linfócitos naive ou virgens – até entrarem em contato com o patógeno de sua especificidade. o Linfócitos virgens são aqueles que já estão com seus receptores especificados, mas ainda estão inativos, ou seja, não entraram em contato com o patógeno. o Quando ocorre o contato de um linfócito com o seu patógeno especifico, haverá a multiplicação de vários clones dessa célula para que se possa combater efetivamente o patógeno

seleção clonal. Essas células clones (B ou T), agora ativadas, irão se dividir em dois grupos, as células efetoras e as células de memória. o Efetoras: combaterão o patógeno e serão destruídas o De memória: ajudarão a combater o patógeno mas continuarão vivas e armazenadas nos órgãos linfoides – memória imunológica. o Origem da célula tronco hematopoiética o Começam o processo de maturação na medula óssea terminam no baço. o As células efetoras dos linfócitos B serão denominadas plasmócitos. o Funções efetoras: o Neutralização do microrganismo (anticorpo) o Fagocitose o Ativação do sistema complemento o O receptor de membrana do linfócito B é o próprio anticorpo, isso permite que ele reconheça diretamente o patógeno; não

o A fagocitose é dividida em 4 etapas: o Quimiotaxia: atração química entre fagócitos e microorganismos. o Aderência: fixação da membrana plasmática do fagócito à superfície do microorganismo; é facilitada pela fixação das PAMPs dos micróbios aos receptores TLRs dos fagócitos; o Ingestão : membrana plasmática do fagócito estende projeções, os pseudopodes, que englobam o microorganismo. Assim que o organismo é ingerido, ele forma uma vesícula fagocítica (fagossomo) e a membrana dessa vesícula bombeia prótons de H+ que diminuem o ph, ativando as enzimas hidroliticas. o Digestão : o fagossomo entra em contato com os lisossomos do citoplasma, os quais contém enzimas digestórias e substancias bactericidas. o Enzimas lisossômicas : lisozima (hirdrolisa o peptídeoglicano da parede celular da bactéria), lipases, proteases, ribonucleases e desoxirribonucleases. Os lisossomos também produzem produtos tóxicos do oxigênio (explosão oxidativa). o A habilidade de um patógeno de causar uma doença está relacionada com sua habilidade de escapar da fagocitose. o É constituído por cerca de 30 proteínas produzidas pelo fígado que circulam no soro sanguíneo e nos tecidos com a função de auxiliar as células do sistema imune na destruição dos micróbios. o O sistema complemento não é adaptável e nunca muda ao longo da vida de uma pessoa. o Pode ser recrutado e ativado pelo sistema imune adaptativo. o As proteínas do sistema complemento destroem os micróbios por citólise, opsonização e inflamação; e também impedem danos excessivos aos tecidos do hospedeiro. o Nomenclatura: são geralmente designadas por uma letra C maiúscula e são numeradas de C1 a C9; seus fragmentos ativos são indicados pela letra a e b minúsculas. o Essas proteínas ativam uma cascata de reações intracelulares – ativação do complemento. Esse processo pode ocorrer por meio de 3 vias, mas todas levam a ativação da C3. o Via clássica: inicia quando anticorpos se ligam aos antígenos. o Via alternativa : não é anticorpo-dependente; é ativada pelo contato direto de determinadas proteínas do complemento a um patógeno. o Via da lectina : quando os macrófagos ingerem microrganismos estranhos por fagocitose, eles liberam citocinas que estimulam o fígado a produzir lectinas, as quais se ligam a carboidratos. o Citólise: formação do complexo de ataque à membrana (MAC – membrane attack complex) o qual cria aberturas na membrana das células de um patógeno que permite o fluxo de líquido extracelular para o interior do patógeno, o que leva ao rompimento da célula. o A membrana plasmática das células hospedeiras contém proteínas que protegem contra a lise. o As bactérias não destruídas pelo MAC são conhecidas como MAC-resistentes. o Opsonização: promove a ligação de um fagócito ao micróbio, o que intensifica a fagocitose. o Inflamação: C3a e C5a ligam-se aos mastócitos e induzem a liberação de histamina e outras substâncias químicas que aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos. o Uma vez que o complemento é ativado, suas capacidades destrutivas cessam rapidamente para minimizar a destruição das células hospedeiras. o Isso é realizado por várias proteínas reguladoras, as quais provocam degradação ou inibição do complemento ativado. o Deficiência de C1, C2 e C4: distúrbios vasculares do colágeno – hipersensibilidade (anafilaxia); o Deficiência de C3: aumento na suscetibilidade de infecções recorrentes por micróbios piôgenicos (que produzem pus); o Deficiência de C5 a C9 : aumento na suscetibilidade a infecções por Nisseria meingitidis e N. gonorrhoeae. o O complemento também está associado a: lúpus eritematoso sistêmico, asma, artrite, esclerose múltipla, doença

inflamatória intestinal e algumas síndromes neurodegenerativas, como Alzheimer. o Algumas bactérias escapam do complemento devido as suas cápsulas, as quais, muitas vezes, possuem substâncias que inibem a opsonização. o Alguns vírus ligam-se aos receptores de complemento para iniciarem seu ciclo de vida. o É uma classe de proteínas produzidas por determinadas células animais, como os linfócitos e macrófagos, as quais se opõe a infecções virais. o São muito estáveis em baixo ph e são razoavelmente resistentes ao calor. o Tipos celulares diferentes produzem diferentes interferons. o Existem 3 principais interferons no ser humanos: interferon alfa (IFN-α), interferon beta (IFN-β) e interferon gama (IFN-γ). o IFN-α e IFN-β: impedem a multiplicação viral; são específicos para a célula hospedeira, mas não para o vírus; são produzidos por células infectadas para atuarem em células sadias, induzindo a expressão de mRNA para a síntese de proteínas antivirais (AVPs – antiviral proteins). o IFN-γ: aumenta a expressão de moléculas de classe I e II e intensifica a apresentação de antígenos. o Muitas bactérias patogênicas requerem o ferro para o seu crescimento e sua reprodução. Essas bactérias competem com as células hospedeiras pelo ferro disponível. o A maior parte do ferro encontra-se ligado a proteínas de ligação do ferro, tais como: transferrina, lactoferrina, ferritina e a hemoglobina. o As bactérias secretam proteínas chamadas sideróforos, que competem para retirar o ferro das proteínas de ligação do ferro e se ligarem mais avidamente à ele. o AMPs – antimicrobial peptides. o São pequenos peptídeos presentes nos neutrófilos humanos. o Possuem atividade contra bactérias, vírus, fungos e parasitos eucariotos. o Responsável por uma defesa mais especializada e eficaz contra as infecções. o Requer a expansão e a diferenciação de linfócitos em resposta a microrganismos, para que tenha uma defesa eficaz

se adapta à presença de invasores microbianos. o Evolução mais recente. o Mais demorada pois precisa ser “montada” o Apresenta memória imunológica o Antígeno dependente o Humoral: anticorpos o Celular: linfócitos T o É formado pelos linfócitos e seus produtos, como os anticorpos. o Os linfócitos expressam receptores que reconhecem especificamente uma variedade muito maior de moléculas produzidas pelos microrganismos, assim como substâncias não infecciosas. o Anticorpos – linfócitos B – reconhecem antígenos extracelulares. o Mediada por anticorpos produzidos pelos linfócitos B. o Os anticorpos são secretados na circulação e nos líquidos das mucosa3.s , neutralizando e eliminando os microrganismos e as toxinas microbianas presentes FORA da célula (extracelulares) do hospedeiro, no sangue e no lúmen dos órgãos mucosos – como os tratos respiratório e gastrintestinal. o Defesa contra microrganismos intracelulares. o Mediada por linfócitos T (helper e citotóxico) o Linfócito T helper : auxilia a célula a destruir o patógeno de dentro dela. o Quando um microrganismo é fagocitado pelo macrófago, ele ficará em vesículas no seu citoplasma, o que será um sinal para a ação do linfócito T helper, o qual se ligará a um receptor de membrana do macrófago e secretará uma citocina,

o Essa autoinsensibilidade refere-se à capacidade do sistema imunológico de coexistir com moléculas, células e tecidos próprios potencialmente antigênicos. o Quando há algum problema nessa tolerância imunológica, podem ocorrer doenças autoimunes – o próprio corpo ataca suas próprias células saudáveis. o Responsáveis pelo desenvolvimento e maturação dos linfócitos o Representados pelo fígado fetal, medula óssea pré e pós- natal e pelo timo. o Responsável pela hematopoese, maturação inicial dos linfócitos T e produção e maturação dos linfócitos B. o Linfócitos B: produzem imunoglobulinas IgM e IgD, as quais ficam em sua membrana plasmática aguardando a ligação com o antígeno. Assim que o linfócito B é ativado, sofrerá mitoses e formará plasmócitos e células B de memória. o Plasmócitos: são as células que produzem anticorpos, responsáveis pela resposta imune humoral. o Células B de memória: migram para órgãos linfoides secundários e aguardam um mesmo estímulo para o mesmo antígeno o qual já teve contato. o Localizado no mediastino superior; o Responsável pela maturação dos linfócitos T – processo que ocorre no córtex do timo – tornando-os células imunocompetentes. Esse processo de maturação tem o auxílio de macrófagos e células reticulares epiteliais, que: o Isolam os linfócitos T para que eles não entrem em contato com antígenos estranhos o Apresentam antígenos próprios, instruindo a auto tolerância dos linfócitos T. o Apresentam as moléculas de MHC classes I e II para que eles as reconheçam, quando necessário. o Os linfócitos aptos migram para a medula do timo como linfócitos T virgens, onde são armazenados. o Responsáveis por formar o ambiente adequado para que células imunocompetentes possam interagir umas com as outras, com antígenos e com outras células, a fim de montarem uma resposta imunológica. o São representados pelos linfonodos, baço e pelos tecidos associados as mucosas. o Tem a função de remover da circulação células sanguíneas velhas ou danificadas, e partículas imunocomplexas e organismos opsonizados. o Pode iniciar respostas imunes adaptativas aos antígenos da circulação. o Há cerca de 500-600 no corpo humano o Tanto linfócitos T como B se localizam no córtex, porém o T é mais interno e o B mais externo; são separados anatomicamente pelo estimulo de citocinas. o As células dendríticas expressam o receptor CCR7 e tem atração para o local das células T. o A célula B expressa pouco CCR o São polipeptídeos secretados pelas células a fim de gerar uma comunicação e uma sinalização celular. o Sua produção depende se a célula foi ativada, ou seja, não existe um armazenamento de citocinas, elas vão sendo produzidas conforme a necessidade – ação autolimitada. o Mecanismos de ação o Receptores: de membrana das células alvo; a expressão desses receptores também é regulada por citocinas. o Quimiocinas: aumento da afinidade por integrinas o TNF: induz a apoptose o As citocinas possuem 3 vias de ação: o Autócrina – a própria célula libera a citocina que vai agir sobre ela o Parácrina – uma célula libera citocinas que vão agir em outras células próximas a elas. o Endócrina – a célula libera a citocina, a qual vai para a circulação e age em um local distante. o Redundância – muitas citocinas exercendo a mesma função o Ação pleiotrópica – agir em vários sítios biológicos diferentes o Sinergismo – uma citocina amplifica a ação da outra o Antagonismo – uma citocina inibe a ação de outra como um mecanismo de feedback negativo. o Citocinas pró-inflamatórias: TNF, IL-1 e IL- 6 o Citocinas anti-inflamatórias: IL-4, IL- 10 e IL

o São as Moléculas de Histocompatibilidade o São derivadas do gene HLA o Vão apresentar peptídeos (pedaços dos antígenos) para os linfócitos T, ativando-os. o Existem dois grandes grupos de moléculas de MHC, do tipo I e do tipo II o MHC tipo I o Vão apresentar antígenos que estão livres no citoplasma da célula infectada o Eles estão presentes em todas as células nucleadas do nosso organismo o Possuem a função especifica de apresentar antígenos para os linfócitos TCD8+ o MHC tipo II: vão apresentar antígenos que estão em um fagolisossomo; estão presentes nas APCs, ou seja, nas células dendríticas, macrófagos e linfócitos B; vão apresentar antígenos para os linfócitos TCD4+ o São substâncias que provocam a produção de anticorpos o São proteínas ou grandes polissacarídeos o Os antígenos podem ser microbianos ou não: o Microbianos: cápsulas, parede celular, flagelos, fimbiras e toxinas, superfície de certos micróbios, etc. o Não microbianos: pólen, clara de ovo, moléculas de superfície de células do sangue, proteínas séricas de outros indivíduos, moléculas de superfície de órgãos e tecidos transplantados. o Induzem uma resposta imune altamente específica e por isso são chamados de imunógenos – qualquer componente que estimula o sistema imune. o Os antígenos possuem regiões especificas, os epítopos (ou determinantes antigênicos), as quais interagem com os anticorpos, com receptores de linfócitos B (BCRs) e de linfócitos T (TCRs) ou, ainda, com moléculas de MHC. o Os microrganismos possuem os PAMPs (antígenos) que são reconhecidos pelos receptores da célula hospedeira – receptores Toll-like são os mais conhecidos. o São proteínas globulinas – imunoglobulinas (Ig) o Teste para ver a quantidade de Ig no corpo: eletroforese o Afinidade de ligação: força de ligação entre um único sítio de ligação de um anticorpo com o epítopo de um antígeno. o Avidez da ligação: mede o quanto aquele anticorpo se liga a todos os locais possíveis do antígeno. Por ex, a IgM possui uma maior avidez, pois tem mais sítios de ligação para os antígenos. o Reação cruzada: ocorre quando um anticorpo é produzido especificamente para um antígeno, porém, a sequência desse antígeno é muito parecida com alguma do nosso organismo. Logo, o anticorpo acaba reagindo com antígenos do nosso corpo o qual ele não deveria agir. Ex.: febre reumática. o Neutralização: bloqueio da ligação de agentes invasores e suas toxinas aos receptores celulares. o Na corrente sanguínea: IgG o Nas mucosas: IgA o Opsonização: tem a função de fazer com que, a célula infectada ou o antígeno seja, melhor reconhecido pelas células do sistema imune para sua destruição. o ‘“Então, vai ter um monte de anticorpos colocando uma bandeirinha naquela célula, para sinalizar para as células citotóxicas que ali está o cara que elas têm de matar. ” o ** uma vacina ideal deverá responder uma imunidade humoral, formando anticorpos, e a uma imunidade celular, formando linfócitos T.

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