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INSUFICIÊNCIA ADRENAL OU ADRENOCORTICAL (IA)
CLASSIFICAÇÃO : primária ou secundária e clinicamente (aguda ou crônica) IA primária, doença de Addison (DA): resulta de doenças que determinam a destruição de 90% ou mais do córtex adrenal, como de condições que reduzem a síntese dos esteroides adrenais, levando à produção subnormal de cortisol, aldosterona e androgênios. A DA é rara. Predomina no sexo feminino, 2,6:1, entre a 3a e a 5a década de vida. Condição potencialmente fatal, cujos sintomas são geralmente inespecíficos e frequentemente encontrados em outras condições comuns, como infecções virais, fadiga crônica e depressão. IA secundária: comprometimento hipofisário, com deficiência da secreção da corticotrofina (hormônio adrenocorticotrófico, ACTH) ou hipotalâmico, com deficiência da secreção do hormônio liberador da corticotrofina (CRH). A deficiência crônica de ACTH decorre principalmente de sua supressão pelo uso continuado de corticosteroides, resultando em atrofia dos córtices adrenais, sobretudo das camadas fasciculada e reticulada. A camada glomerulosa, produtora de aldosterona, mantém-se preservada, uma vez que é controlada essencialmente pelo sistema reninaangiotensina-aldosterona.
RESUMO
Insuficiência adrenal (IA) é uma condição caracterizada por deficiente produção de cortisol pelo córtex adrenal. Se não tratada, mostra-se potencialmente letal. Pode ser primária (doença de Addison), cuja etiologia mais comum é uma adrenalite autoimune, ou, mais comumente, secundária, decorrente, sobretudo, de tumores hipofisários e seu tratamento com cirurgia ou radioterapia. A crise adrenal pode ser a manifestação inicial da IA e representa uma condição potencialmente fatal, se não prontamente diagnosticada e adequadamente tratada. O achado laboratorial mais característico da IA é um cortisol sérico baixo, associado a níveis plasmáticos do ACTH elevados na doença de Addison (DA), mostrando-se baixos ou inapropriadamente normais na IA secundária. Em muitos casos, todavia, observa-se um cortisol basal dentro da normalidade, mas que se eleva inadequadamente após a estimulação com Cortrosina® ou insulina. Anticorpos anticórtex adrenal apenas são encontrados na IA primária, quase que exclusivamente na forma autoimune. Níveis elevados dos ácidos graxos de cadeia muita longa são diagnósticos da adrenoleucodistrofia. O tratamento da IA primária consiste na reposição glico e mineralocorticoide. Na IA secundária, o sistema reninaangiotensina-aldosterona está íntegro; por isso, não é necessária a reposição mineralocorticoide.
ETIOLOGIA
QUADRO CLÍNICO
IA CRÔNICA PRIMÁRIA
Para que a DA manifeste-se clinicamente, é preciso que pelo menos 90% do tecido adrenocortical seja destruído. Nas formas autoimunes e infiltrativas, essa destruição habitualmente é gradual e progressiva. Na adrenalite autoimune, a zona glomerulosa é inicialmente afetada, levando ao aumento das concentrações de renina. Posteriormente, tanto nas formas autoimunes quanto nas infiltrativas, há um estágio de deficiência parcial de glicocor-ticoides que se expressa por aumento inadequado do cortisol em resposta ao estresse e, raramente, por hipoglicemia pós-prandial. Nos processos hemorrágicos e septicêmicos, a destruição do cór-tex adrenal geralmente é mais rápida e a sintomatologia se apre-senta de modo agudo, caracterizando a crise adrenal.
A hipoglicemia grave é mais comum em crianças e está relacionada com a disfunção da medula adrenal (menor síntese de epinefrina secundária ao hipocortisolismo), a qual leva à diminuição da gliconeogênese hepática. Em adultos, pode ser provocada por jejum prolongado, febre, infecção ou náuseas e vômitos. Hipoglicemias recorrentes ou protraídas em diabéticos tipo 1 podem ser a manifestação inicial da DA. A miocardiopatia reversível com a administração de glicocorticoides foi recentemente descrita em pacientes com DA. Também foi relatado tamponamento cardíaco precedendo a insuficiência adrenal. Hiperpigmentação, consequente ao conteúdo aumentado de melanina na pele, é o achado mais característico da DA. Decorre do excesso de ACTH, β-lipotrofina e, possivelmente, β-MSH (componentes da macromolécula pró-opiomelanocortina – POMC) e estímulo do receptor cutâneo de melanocortina (MC1R). A hiperpigmentação tende a ser generalizada, porém é mais facilmente percebida em áreas expostas ao sol, como face, pescoço e dorso das mãos, bem como em locais mais propensos a traumatismo, fricção ou pressão leve e crônica (dedos dos pés, cotovelos, joelhos, cintura, ombros etc.). A pigmentação também é proeminente nas linhas ou dobras das palmas da mão, aréola e mamilo, axila, períneo e cicatriz umbilical. Pode ser encontrada, também, na cavidade oral, de modo não uniforme, e na superfície interna dos lábios, mucosa bucal (ao longo da linha de oclusão dentária), língua, bordo gengival e palato. Pode-se também observar hiperpigmentação generalizada da mucosa bucal, perivaginal e
DIAGNÓSTICO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA
Deve-se excluir o diagnóstico de DA em todo paciente agudamente enfermo que apresente sinais ou sintomas sugestivos, tais como depleção de volume, hipotensão, hiponatremia, hipercalemia, febre, dor abdominal, hiperpigmentação e, especialmente em crianças, hipoglicemia. Também devem ser investigados para DA pacientes com certas doenças autoimunes (diabetes melito tipo 1, gastrite autoimune/anemia perniciosa, vitiligo) e infecciosas (tuberculose, AIDS, citomegalovirose, PCM e histoplasmose). A) Exames laboratoriais O diagnóstico da IA crônica pode ser estabelecido pela dosagem do cortisol (sérico ou plasmático) e ACTH plasmático basais, bem como por meio de testes de estímulo para avaliação de reserva funcional adrenocortical. Dosagem do cortisol sérico basal O cortisol sérico (CS), coletado entre 8 e 9h, deve ser o primeiro exame a ser solicitado; seu valor normal (VN), na maioria dos ensaios, é de 5 a 25 mg/dℓ. Nos indivíduos normais, geralmente situa-se entre 10 e 15 mg/dℓ. Enquanto níveis < 5 mg/dℓ são indicativos de insuficiência adrenal, valores ≥ 18 mg/dℓ virtualmente excluem esse diagnóstico. Da mesma forma, em um paciente com manifestações sugestivas de IA, níveis de CS < 3 mg/dℓ praticamente confirmam o diagnóstico. Os níveis basais do CS matinal podem, muitas vezes, encontrar-se na faixa da normalidade, particularmente em indivíduos com deficiência parcial de ACTH ou naqueles que tenham ainda alguma atividade residual
do córtex adrenal. Por isso, a confirmação diagnóstica dos casos suspeitos com CS matinal > 5 e < 18 μg/dℓ vai requerer a dosagem desse hormônio durante o teste de estimulação rápida com o ACTH g/dℓ vai requerer a dosagem desse hormônio durante o teste de estimulação rápida com o ACTH sintético ou outros testes dinâmicos. Em pacientes críticos, com doença aguda grave (p. ex., sepse), valores ao acaso de CS < 9 mg/dℓ e > 34 μg/dℓ vai requerer a dosagem desse hormônio durante o teste de estimulação rápida com o ACTH g/dℓ, respectivamente, indicam e excluem o diagnóstico de hipocortisolismo. Dosagem do ACTH plasmático Níveis reduzidos de cortisol sérico (< 5 μg/dℓ vai requerer a dosagem desse hormônio durante o teste de estimulação rápida com o ACTH g/dℓ), valor de ACTH plasmático acima de 2 vezes o limite superior da normalidade é altamente indicativo de DA. Na DA, os níveis do ACTH plasmático quase sempre excedem 100pg/mℓ (VN: < 46 pg/mℓ) e podem alcançar 4.000 pg/mℓ ou mais. Valores de ACTH superiores a 300 pg/mℓ representam um estímulo máximo para a secreção do cortisol. Concentração elevada de ACTH na presença de níveis normais de cortisol pode ser o primeiro sinal da fase precoce da IA primária. Na insuficiência adrenal secundária, os valores do ACTH são baixos (geralmente < 10 pg/mℓ ou no limite inferior da normalidade [entre 10 e 20 pg/mℓ]). Teste de estimulação rápida com ACTH Uma resposta normal à Cortrosina® (pico de cortisol > 18 mg/dℓ)1 exclui IA primária e franca e IA secundária com atrofia adrenal. Não descarta, contudo, a possibilidade de uma deficiência leve ou recente (até 4 semanas) de ACTH. Um pico de cortisol < 18 mg/dℓ confirma o diagnóstico de IA, mas não discrimina se o problema é adrenal ou hipotalâmicohipofisário, dilema esse facilmente resolvido pela dosagem do ACTH plasmático. Para os casos de IA secundária leve ou recente, o melhor exame confirmatório é o teste da hipoglicemia induzida pela insulina ou teste de tolerância à insulina (ITT). Se o ITT estiver contraindicado, pode-se administrar metirapona (não comercializada em nosso meio), glucagon ou CRH. Teste da hipoglicemia induzida pela insulina ou teste da tolerância à insulina (ITT) Indicação. O ITT está indicado para pacientes com suspeita de IA secundária franca ou parcial (baixa reserva hipofisária). Interpretação. A resposta normal do CS é um pico > 18 mg/dℓ. Sua detecção descarta IA e baixa reserva hipofisária; contudo, é necessário que a glicemia caia para menos de 40 mg/dℓ para que o teste possa ser interpretado corretamente. Complicações. O principal temor é o desencadeamento de uma hipoglicemia grave. Caso surjam sintomas ou sinais neurológicos graves, particularmente convulsões, duas a três ampolas de glicose a 50% devem ser administradas por via intravenosa de imediato. Ainda assim, a amostra de cortisol pós-estímulo deverá ser colhida, uma vez que a hipoglicemia já se manifestou. Este teste somente pode ser realizado sob estrita supervisão médica. Contraindicações. Pacientes idosos, doença cardiovascular ou cerebrovascular ou doenças que cursem com convulsões são contraindicações ao ITT. Para esses pacientes, deve-se optar pelo teste de estímulo com metirapona (não comercializada no Brasil), glucagon ou CRH. Teste do glucagon Indicação. Trata-se de um teste seguro, caso o ITT esteja contraindicado. Infelizmente, náuseas são um efeito colateral comum do glucagon. Interpretação. Os critérios para a resposta do cortisol são os mesmos esperados com o ITT. Entretanto, trata-se de um estímulo menos potente e mais sujeito a produzir resultados equívocos.
ACHADOS RADIOLÓGICOS
TC e RM pro diagnóstico diferencial da IA primária. Na doença autoimune, as glândulas adrenais têm tamanho normal ou diminuído, enquanto estão quase sempre aumentadas nos outros casos. Há calcificação das adrenais na tuberculose adrenal (presente em 50% dos casos), em outras doenças granulomatosas crônicas, e em pacientes com metástases ou hemorragia adrenal antiga. Tuberculose adrenal pode também se manifestar por massa adrenal unilateral. Biopsia adrenal guiada por TC pode ser realizada nos casos de adrenais aumentadas de volume, sendo que a análise anatomopatológica do material obtido pode ser útil na identificação do agente etiológico da IA, predominantemente no caso de doenças granulomatosas (tuberculose, paracoccidioidomicose, histoplasmose, criptococose). O achado de redução da área cardíaca (microcardia) é comum à radiografia simples do tórax. Além disso, nos casos crônicos não tratados ou inadequadamente tratados, pode-se também encontrar um aumento de volume da sela túrcica à radiografia do crânio, e da hipófise, à TC ou RM. Esse fato, em geral, se deve à hiperplasia dos corticotrofos, reversível com a reposição do glicocorticoide. Raramente um adenoma secretor de ACTH pode se desenvolver. Achados radiológicos na insuficiência adrenal secundária Lesões primárias ou metastáticas no hipotálamo, eminência média ou hipófise, causadoras da IA secundária, podem ser visualizadas por meio da TC e, sobretudo, da RM.
ALTERAÇÕES ELETROCARDIOGRÁFICAS
A hipercalemia é responsável pelo surgimento de ondas T em tenda, ondas P baixas, complexos QRS largos e, em casos extremos, assistolia atrial, bloqueio intraventricular e, por fim, assistolia ventricular. Outras
É uma condição potencialmente fatal que requer tratamento imediato e adequado. Diante de uma forte suspeita clínica, não se deve, portanto, protelar o tratamento para a realização de testes diagnósticos. O objetivo inicial da terapia é reverter a hipotensão e corrigir a desidratação, a hipoglicemia e os distúrbios eletrolíticos. Grandes volumes de solução fisiológica a 0,9% e solução glicosada a 10% devem ser infundidos tão rapidamente quanto possível. Solução fisiológica hipotônica deve ser evitada, pois pode agravar a hiponatremia. Os mineralocorticoides não são úteis, uma vez que seu efeito retentor de sódio leva vários dias para se manifestar. Além disso, a hidrocortisona tem um efeito mineralocorticoide significativo. O fator desencadeante da crise adrenal deve ser pesquisado e tratado.
FEOCROMOCITOMAS (FEO)
Feocromocitomas (FEO) são tumores de células cromafins da medula adrenal que produzem, armazenam, metabolizam e secretam catecolaminas. Paragangliomas (PGL) são tumores semelhantes, mas de origem extra-adrenal. A síndrome FEO/PGL é uma doença rara, com prevalência estimada entre 0,1 e 0,2% da população de indivíduos hipertensos. Entretanto, até 75% dos casos não são diagnosticados em vida. FEO podem ser familiares ou, mais comumente, esporádicos (em cerca de 80% dos casos). Nestes, a causa do processo neoplásico permanece obscura, mas a perda da heterozigosidade nos cromossomos 1p, 3p, 17p e 22q indica mutação por deleção em células somáticas de um alelo autossômico em loci supressores de tumor ainda não caracterizados. Desde 1990, e cada vez mais, os seguintes genes têm sido implicados na gênese de FEO/PGL: NF1, RET, VHL, SDH (D, C, B, A e AF2), EGLN1/PHD2, KIFbeta, IDH1, TMEM127, MAX e HIF2alfa. FEO familiares ocorrem de modo isolado ou como parte de distúrbios genéticos, como a síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN-2), a doença de von Hippel-Lindau (VHL), a neurofibromatose tipo 1 (NF1) e os PGL hereditários do pescoço. Estudos recentes mostraram que 4 a 12% dos FEO aparentemente esporádicos e até 50% dos FEO familiares têm mutações nos genes VHL, RET, SDHD e SDHB. FEO malignos e/ou extra-adrenais (PGL) estão fortemente associados a mutações do SDHB. Em contraste, tumores malignos são raros em pacientes com a doença de VHL ou MEN-2. Apesar de incomum, o diagnóstico de FEO deve sempre ser considerado na investigação de um paciente hipertenso: (1) trata-se de uma causa curável de hipertensão; (2) é potencialmente letal, e os pacientes não diagnosticados tendem a morrer prematuramente; (3) pode ser maligno; (4) pode ser hereditário; e (5) pode estar associado a outros tumores. Ocorrem em qualquer idade, com um pico entre a 4a e a 5a década, raros após os 60 anos. Igual frequência em ambos os sexos e apenas 10% dos casos manifestam-se na infância.
LOCALIZAÇÃO
Em adultos, cerca de 90% dos tumores localizam-se nas adrenais (70% em crianças), ao passo que em torno de 10% são extra-adrenais ou PGL. Os PGL são responsáveis pela maioria das lesões no grupo etário abaixo dos 20 anos e são incomuns após os 60 anos. Em 90% das vezes, os tumores adrenais são unilaterais e mais comuns na adrenal direita. Tumores adrenais múltiplos e extra-adrenais são mais comuns em crianças (25 a 40%) do que em adultos (8 a 10%). Lesões bilaterais são também mais frequentes nos FEO familiares (50 a 75% dos casos). Em pacientes com síndromes familiares, são raras a concomitância de lesões adrenais e a presença de PGL. Quanto mais jovem o paciente, maior a probabilidade de haver síndrome familiar, presença de tumores múltiplos e extra-adrenais, bem como hipertensão persistente.
Pseudofeocromocitoma (PF): hipertensão grave paroxística sintomática com concentrações
normais de catecolaminas e ausência de tumor adrenal nos estudos de imagem. Trata-se de
condição pouco frequente, cuja etiologia ainda é desconhecida. Acredita-se que o sistema
nervoso autônomo desempenhe um papel fundamental. PF já foi descrito durante a gravidez,
com resolução do quadro após o parto.
REGRA DOS 10%
Útil para lembrar as frequências aproximadas de algumas características clinicoepidemiológicas dos FEO
GENÉTICA
Razões para considerar testes genéticos em qualquer indivíduo com FEO/PGL: -Pelo menos 1/3 de todos os pacientes têm uma mutação germinativa -Mutações no SDHB podem produzir doença metastática em 40% ou mais dos indivíduos afetados -Possibilidade de diagnóstico e tratamento precoces dos FEO/ PGL e de outras manifestações relacionadas com as síndromes nos familiares.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Muito variável, a hipertensão arterial (HAs) é mais frequente. São os paroxismos (“crises” ou “ataques”) o achado mais característico, consequente à liberação de catecolaminas pelo tumor e subsequente estimulação dos receptores adrenérgicos. Cerca de 10% dos pacientes com FEO podem ser completamente assintomáticos, sobretudo aqueles com doença familiar ou tumores císticos grandes (> 50 g), as catecolaminas produzidas são metabolizadas dentro do tumor, e pouca ou nenhuma catecolamina livre é liberada para a circulação. Paroxismos Tríade clássica: cefaleia intensa (em 80%), palpitações (em 64%) e sudorese (em 57%), súbito. Elevação da pressão arterial, tremor, palidez, dor torácica ou abdominal e rubor facial. Os paroxismos não ocorrem em todos os pacientes. A tríade de cefaleia, ataques de sudorese e taquicardia em indivíduos hipertensos tem sensibilidade de 91% e especificidade de 94% para o diagnóstico de FEO. A frequência dos paroxismos é bastante variável e pode chegar a 30 vezes/dia, ou apenas a um único episódio a cada 2 a 3 meses; cerca de 75% dos pacientes apresentam um ou mais ataques semanais. A duração dos paroxismos varia de poucos minutos a dias (em geral, 15 a 60 minutos). Os paroxismos podem surgir espontaneamente ou ser precipitados por atividades que comprimam o tumor ou determinem aumento da secreção de catecolaminas pelo mesmo:
Alterações metabólicas Intolerância aos carboidratos é observada em cerca de 50% dos casos, e ocorre diabetes melito em 10 a 20%. São secundários à supressão da secreção de insulina e ao aumento do débito hepático de glicose, induzidos pelo excesso de cateco-laminas. Hipercalcemia pode também ocorrer, por concomitante hiperparatireoidismo ou produção tumoral da proteína relacionada ao paratormônio (PTH-rp). Hipocalcemia já foi descrita. Manifestações atípicas Predominam distúrbios endócrinos (síndrome de Cushing), metabólicos (diabetes melito, hipercalcemia, acidose láctica), cirúrgicos (abdome agudo), cardiovasculares (choque, miocardite, arritmias cardíacas, miocardiopatia dilatada, edema agudo de pulmão, insuficiência cardíaca) ou neurológicos (cefaleia, alteração do status mental, convulsões, acidente vascular cerebral e manifestações neurológicas focais). Perda de peso, febre de origem indeterminada, diarreia aquosa ou constipação intestinal que simula pseudo-obstrução ou íleo paralítico podem também ocorrer. Febre, atribuída à secreção de interleucina- 6, é bastante comum e pode ser leve ou intensa, alcançando até 41°C. Pigmentação generalizada é rara forma de apresentação dos FEO. Síndrome de Cushing pode se manifestar pela secreção tumoral de ACTH ou CRH (mais raramente), ao passo que a produção do peptídeo intestinal vasoativo (VIP) leva à síndrome de Verner-Morrison ou WHDA (diarreia aquosa, aclo-ridria e hipocalemia). Um PGL de cauda equina pode se manifestar por hipertensão intracraniana. Doenças associadas Colelitíase, por motivos obscuros, acontece em 15 a 20% dos pacientes com FEO. Uma rara associação do FEO é com os adenomas hipofisários (sobretudo os secretores de GH). Também muito raros são os casos de acromegalia decorrente de secreção de GHRH por um FEO. A concomitância de FEO (tumor na adrenal esquerda) e hiperaldosteronismo primário (hiperplasia na adrenal direita) já foi também relatada. Risco aumentado para o surgimento de outros tumores: no fígado/vias biliares e SNC, em homens, e carcinoma de colo uterino e melanoma, em mulheres.
QUEM DEVE SER RASTREADO PARA FEOCROMOCITOMA?
