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assunto sobre informação técnica da estrutura
Tipologia: Esquemas
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Não perca as partes importantes!
¹Discentes do curso de Farmácia da Faculdade Irecê- FAI ² Docente da Faculdade Irecê- FAI
Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) constituem-se em classe terapêutica para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS) amplamente estudada e com REA estabelecida, a classe dos iECA envolve série de fármacos utilizados na terapêutica, a exemplo têm-se o captopril, o enalapril e o ramipril. A história do desenvolvimento destes fármacos, abordada extensivamente nos livros didáticos da área de Química Farmacêutica Medicinal, ilustra com exatidão a importância de se explorar as interações entre o ligante e seu sítio de interação, bem como os benefícios obtidos ao explorar essas interações (TAVARES, Maurício Temotheo;2015).
Contemplar todos os aspectos moleculares envolvidos na interação entre um fármaco e seu receptor biológico é, certamente, um dos maiores desafios no ensino da Química Farmacêutica dos graduandos em Farmácia. Conhecer a importância dos fatores estereoquímicos e eletrônicos nas interações fármaco-receptor (F-R) faz com que o estudante adquira arsenal cognitivo suficiente para entender e propor relações entre a estrutura química do fármaco e sua atividade biológica (REA). Neste sentido, estratégias didáticas que fazem uso de recursos tecnológicos e audiovisuais podem contribuir para o processo de ensino-aprendizagem, tornando-o lúdico e permitindo ao aluno vivenciar as interações F-R de forma totalmente singular.
A existência de bancos de dados de estruturas proteicas e a disponibilidade de programas de química computacional, ambos gratuitos, permitem que estes recursos e ferramentas sejam explorados em prol do ensino químico-farmacêutico. Uma vez determinada a disposição espacial do complexo F-R, seja por cristalografia de raios-X, por ressonância magnética nuclear (RMN) ou crio-microscopia eletrônica (Cryo-EM), é possível identificar pontos de interação, a natureza destas interações e as regiões que são exploradas pelo ligante (fármaco). Assim, podem ser traçadas correlações (aos níveis molecular e eletrônico) de diferentes estruturas que exploram o mesmo ambiente molecular (TAVARES, Maurício Temotheo;2015).
O mecanismo de ação associado a esta classe de fármacos reside na habilidade destas moléculas em se ligar ao sítio catalítico da enzima, impedindo, assim, a conversão de angiotensina I em angiotensina II. A enzima conversora de angiotensina (ECA) é uma metaloproteinase responsável por hidrolisar a angiotensina I (um decapeptídeo inativo), convertendo-a em angiotensina II (um octapeptídeo ativo), gerando como principais respostas fisiológicas o aumento da resistência vascular periférica, a secreção renal de aldosterona e a redução dos níveis séricos de bradicinina, que culminam no aumento da pressão arterial do indivíduo (Brown, Nancy.,1938).
O captopril, protótipo do grupo, foi o primeiro a ser desenvolvido como uma base, onde se apresenta como metabólito ativo desde sua administração até sua metabolização, possuindo o maior EC e isso se deve principalmente pelo tipo de interação feita com o bolsão catalitico da ECA, que nesse caso é principalmente entre o grupo sulfidrila ou tiol (HS) do captopril com o Zn2+, que não é tão estável, além de interagir com uma menor quantidade de aminoácidos.
O enalapril e ramipril com EC50, comparados ao captopril encontram-se diminuídos, possuem mais receptores de interação, a função dessa redução é diminuir os efeitos adversos que o captopril pode causa no organismo do indivíduo. Ressalta-se que após a interação entre o substrato e a enzima, a ECA torna-se um sitio ativo, fazendo com que então o enalapril assuma a sua forma ativa tornando-se enalaprilato, e o ramipril se transforma em ramiprilato, esses dois fármacos possuem um número maior de interações com a enzima.
Uma das estratégias adotadas para se melhorar a afinidade de um fármaco com o seu receptor é através do uso de grupos funcionais em suas estruturas, o que faz com que eles possam influenciar em ligações enzimáticas, como no caso da ECA que é uma enzima que se encontra em células endoteliais pulmonares, sendo os inibidores de ECA os medicamentos utilizados.
O Captopril é um fármaco que tem a função de bloquear a enzima conversora de angiotensina. Fazendo com que não aconteça o processo de conversão da angiotensina I para angiotensina II. O captopril possui em sua estrutura o grupo funcional tiol que é
responsável por proporcionar uma ligação especifica a com a enzima conversora de angiotensina, onde é por esta ligação específica que irá se dar a inibição de ECA.
As subclasses dos iECA dicarboxílicos apresentam uma função carboxílica biosiostérica similares aos intermediários tetraédrico peptídico do ligante endógeno que permite mimetizar de forma similar, o estado de transição do substrato da enzima o que dispõe do aumento da afinidade entre o fármaco e o substrato nela. Na imagem a seguir está representado a função carboxílica que se encontra no fármaco ramiprilato fazendo ligação com a molécula de zinco, essa imagem foi obtida através do programa viewerLite 2.0, após exclusão de todos componentes exceto a molécula do fármaco de ramiprilato e a molécula de zinco.
Podemos observar nas figuras 01 e 02 representadas logo abaixo, a região da molécula do captopril que é responsável pela interação com o Zn2+ do bolsão catalíco, é o grupo tiol ou sufidril que está marcado pelo círculo branco. Já as figuras 03, 04, 05 e 06 obseva-se nas moléculas do enalaprilato e ramiprilato a presença das funções carboxila destacadas também pela marcação branca, sendo esta função a responsável por realizar uma interação química mais estável com o átomo de Zinco (Zn2+) da enzima.
Molécula do fármaco enalaprilato
FIGURA 05 FIGURA 06 Molécula do fármaco ramiprilato Molécula do fármaco ramiprilato interagindo com o bolsão (forma ativa do ramipril) catalíco da enzima conversora de angiotensina (ECA).
A diferença do grupo de aminoácidos presentes no bolsão catalítico da ECA está diretamente relacionada ao seu ligante envolvido, isso ocorre devido a capacidade de ligação do fármaco com os aminoácidos que a depender da característica conformacional das moléculas, podendo oferecer uma interação maior ou menor com a quantidade de aminoácidos do bolsão catalítico. Um outro fator que pode caracterizar essa diferença numérica é a origem da enzima estuda, como o exemplo do artigo sugerido para estudo que apresenta a interação do ligante (ramiprilato) com a enzima ECA derivada da drosophila melanogaster.
Para obtenção da imagem foi necessário abrir o Protein Data Bank (pdb) que descreve as estruturas tridimensionais de moléculas. O formato pdb fornece a descrição e anotação de proteínas e estruturas de ácido nucleico, incluindo coordenadas atômicas, atribuições de estrutura secundária, bem como conectividade atômica. Ele possui dados sobre
macromoléculas biológicas no formato de arquivo mmCIF mais recente. Em seguida foi realizado busca com seu código que é o 2X92, apareceu todos os dados, foi feito o download do mmCIF relacionada ao mesmo, foi aberto o arquivo com o programa VIEWERLITE, após isso foi ocultado todos os átomos, proteínas e células, em seguida procurou-se a parte em que se encontrava como forma de fármaco deixando somente ela, posteriormente foi adicionado um hidrogênio para que pudesse colocar o programa para analisar a quiralidade do remiprilato estando ele em sua função S.
Esta representado o complexo fármaco/enzima, neste caso o fármaco usado.
O Ramiprilato que está destacado na cor verde, a molécula de zinco está destacada na cor amarela, os demais são os aminoácidos que rodeiam o fármaco formando o complexo, para chegar a esse resultado foram feitos alguns procedimentos tais como: Gerar imagem do bolsão catalítico com os aminoácidos que através do site PDB sum, essa imagem (figura2) é apresentada em formato 2D e está logo a baixo e serve de comparativo. Para chegar a este complexo fármaco/ enzima (foi necessário abrir a molécula de ramiprilato no programa viewerLite 2.0 e excluir alguns compostos que não seriam necessários, após a exclusão foi deixado 17 aminoácidos, o fármaco e a molécula de zinco, obter esse resultado.
comparativa da disposição espacial dos fármacos, correlacionando-as com suas respectivas repostas biológicas.
Todo esse leque de informações causa receio, quando visto inicialmente, porém, quanto mais foi mostrado, mais foi facilitada a compreensão da interação, pois o experimento permitiu a visualização tridimensional do complexo micro-macro molécula, Dessa forma, observa-se que a integração das técnicas experimentais apresenta diversos benefícios.
A aplicação dessas técnicas como instrumento didático aprimora a compreensão dos aspectos inerentes à formação do complexo F-R pelo estudante, tornando o ensino atrativo e interessante e estimulando o processo de formação de um profissional com visão ampla do conteúdo.
TAVARES, Maurício Temotheo et al. Interações fármaco-receptor: aplicações de técnicas computacionais em aula prática sobre a evolução dos inibidores da enzima conversora de angiotensina. Química Nova , v. 38, p. 1117-1124, 2015. Disponível em: < https://www.scielo.br/j/qn/a/NcYMRfHgsj4TPWxSx6dLTxv/?format=pdf&lang=pt >
BARREIRO, Eliezer J. et al. Modelagem molecular: uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos em química medicinal. Química nova , v. 20, p. 300 - 310, 1997. Disponível em: https://www.scielo.br/j/qn/a/pWzK48Xxh965cnQkSFmnd3j/?format=pdf&lang=pt
BROWN, Nancy J.; VAUGHAN, Douglas E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation , v. 97, n. 14, p. 1411-1420, 1998.
LASKOWSKI, R. A. et al. ML Jones anf JM Thornton. Trends. Biochem. Sci , v. 22, n. 488, p. 23, 1997.
