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Documento criado para o curso on-line "Imunopatologia e imunointervenção em rins nativos e transplantados" organizado por STALYC e SLANH em 2013, e cedido pelo seu autor para ser apresentado neste curso.
Imunidade Inata
H. Eduardo Chuluyan
Laboratório de Imunomoduladores, Centro de Estudos Farmacológicos e Botânicos, CONICET Faculdade de Medicina, Universidade de Buenos Aires. Argentina
Introdução
O sistema imune é um sistema principalmente especializado na proteção do organismo, mais do que no ataque e a destruição dos agentes agressores. Essa proteção inicial consiste em impedir o ingresso dos diversos patógenos dentro de um organismo. Consegue-se isso através das barreiras físicas e químicas. Exemplos das barreiras físicas: a pele e as mucosas. Enquanto que, como exemplo das barreiras químicas temos: as mucinas, os peptídeos antimicrobianos, a lisozima e lactoferrina presentes nas secreções mucosas.
Nessa primeira linha de defesa também é reconhecida a flora microbiana normal residente, que concorre com os micróbios patogênicos por nutrientes e por receptores, adquirindo recentemente grande relevância, já que também pensa-se que essa flora normal condiciona o desenvolvimento de um sistema imune apropriado. Por último, nessa primeira linha de defesa, reconhece-se também à IgA secretora, que tem um papel defensivo muito importante nas mucosas.
Uma vez ultrapassada essa primeira linha de defesa, o organismo põe em funcionamento mecanismos efetores pertencentes ao sistema imunitário, que acabam gerando um processo inflamatório. Os efetores dessa resposta inicial podem ser humorais e celulares, e formam parte do que se conhece como resposta imune inata.
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Reconhecem-se como componentes humorais da resposta imune inata: o complemento, as proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas; sendo os componentes celulares da resposta imune inata os leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), monócitos/macrófagos, mastócitos, as células dendríticas imaturas, os linfócitos B1, os linfócitos Tγδ e as células endoteliais. Por outro lado, os componentes humorais da resposta imune adaptativa compreendem os anticorpos produzidos pelos linfócitos B2. E os componentes celulares da resposta imune adaptativa são os linfócitos T CD4+^ (helper ou auxiliares) e os linfócitos CD8+^ (citotóxicos). Por último, as células que agem como nexo entre a resposta inata e a adaptativa são as células dendríticas, que começam um processo de maturação em nível periférico; processo de maturação que finaliza uma vez que as células chegam ao gânglio linfático e interagem com os linfócitos T, para iniciar a resposta imune adaptativa.
Componentes de la Respuesta Inmune Inmunidad Innata Nexo Adaptativa Humoral Celular Humoral Celular Linfocito B Anticuerpos Neutralizantes Opsonizantes Citotóxicos
Helper^ CD
Citotóxico^ CD
Th Th Th Th Thf Threg
Complemento Proteínas defase aguda
Neutrófilos Monocito/macrófago LB
(CDs)^ CPA
Quimiocinas^ Citocinas y LT &&&& Masto cito CD Inmadura
Figura 1. Componentes celulares e humorais da resposta imune inata e adaptativa
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Por outro lado, os RRP de membrana constituem um número importante e variado de moléculas que podem localizar-se na superfície ou no interior celular, sendo exemplos dos mesmos os receptores do tipo Toll o TLR, receptores do tipo NOD ou NLR, receptores de lectina tipo C (CLR), receptores scavenger e receptores do tipo RIG-I. É importante destacar que apesar da existência desses RRP, em muitas situações um agente patogênicos pode ser identificado uma vez que é opsonizado por anticorpos ou pelo complemento, sempre que existam anticorpos pré-formados para o agente ou tenha sido ativado o sistema de complemento.
Nesses casos, o reconhecimento é produzido através de receptores para o fragmento Fc da imunoglobulina e os receptores para fragmentos do complemento. Os receptores da porção Fc dos anticorpos podem reconhecer a porção Fc dos anticorpos IgG, IgE ou IgA. Existem pelo menos seis tipos diferentes de receptores Fc para a porção Fc da IgG, alguns são excitatórios (RFcMI, RFcMIIA, RFcMIIIA, RFCMIIIB) e outros são inibitórios (RFcMIIB1 e RFcMIIB2). Tanto para os anticorpos quanto para o complemento, uma vez reconhecida a partícula opsonizada pelas moléculas de imunoglobulinas ou pelos fragmentos do complemento, é produzida a fagocitose das partículas (Newton and Dixit 2012) e sua depuração do sistema.
As células do sistema imune inato, como os neutrófilos os macrófagos, apresentam um número importante de RRP, de tal modo que o reconhecimento pode ocorrer através de um ou de vários receptores. Em geral, independentemente de como tenha sido reconhecido o agente patogênicos, será produzida a ativação de uma cascata de sinalização intracelular que levará à expressão de citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão que participarão no processo inflamatório, ativando o endotélio vascular para que se inicie o recrutamento de populações leucocitárias.
Também é importante destacar, que os RRP da resposta imune inata, ao contrario dos receptores antigênicos dos linfócitos T e B, são receptores não clonais e estão codificados na linha germinal, isto é, estão totalmente determinados pelos genes que uma pessoa herda de seus pais. Em tanto,
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na resposta imune adaptativa, os receptores antigênicos T e B sofrem um processo de recombinação somática ou reordenamento gênico ao acaso, que acaba gerando um repertório de linfócitos T e B, específicos para um determinante antigênico. Essa é a maneira em que é considerada a resposta adaptativa “específica” e a resposta inata “inespecífica”. Porém, hoje sabemos que a inespecificidade da resposta inata não é completa, já que os RRP são capazes de reconhecer motivos conservados, como foi dito antes. Por exemplo, as células da resposta imune inata poderão reconhecer de maneira diferencial bactérias Gram-positivas de Gram-negativas por reconhecer especificamente componentes presentes na parede de cada uma dessas bactérias.
Uma descrição mais detalhada dos RRP expressados na membrana ou no citoplasma, permite reconhecer os receptores do tipo Toll (ou TLR), os receptores do tipo NOD (ou NLR), os receptores lectinas do tipo C (CLR), os receptores “scavenger” e os receptores do tipo RIG-1.
Até hoje, têm sido descritos 13 receptores do tipo TLR, alguns deles expressados em nível lisossomal e outros na membrana celular (Song and Lee 2012). Os TLR3, TLR7 e TLR9, expressam- se no compartimento lisossomal e respondem ao ADN bacteriano (TLR9) e viral (TLR3 e TLR7). Porém, TLR2 e TLR4 expressam-se na membrana e podem diferenciar bactérias Gram-positivas de Gram-negativas. Todos eles, uma vez que interagem com seus ligantes encaminham um sinal intracelular que conduz à ativação de genes pró-inflamatórios.
A família dos NLR compreende 23 receptores diferentes, localizados no citosol e que possuem a particularidade de reconhecer tanto PAMP quanto DAMP. Sua ativação conduz à formação de estruturas denominadas inflamassomas, que servem como estrutura para recrutar e ativar caspases, levando à ativação proteolítica de citocinas pró-inflamatórias como a IL-1M e IL-18. Entre os DAMP que têm a capacidade de ativar NLR reconhecemos o ATP, (liberado por células danificadas), os cristais de ácido úrico, a sílica, o amianto, a radiação ultravioleta e o peptídeo M- amilóide, entre outros. Um dado que revela a importância desses receptores nos processos
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receptores de IFN I provocando a expressão de uma série de genes, tendentes a favorecer a resposta imune antiviral.
Os receptores depuradores ou Scavenger, expressam-se em células de origem mieloide, em células endoteliais e epitélios. Esses receptores reconhecem LDL modificado, componentes microbianos e células apoptóticas. Esses receptores têm sido vinculados com a formação das placas de ateroma.
Como foi mencionado antes, muitos dos RRP podem reconhecer tanto PAMP quanto DAMP. Geralmente, os DAMP estão ocultos no interior celular e se a célula morrer por apoptose, os DAMPs não deveriam ser liberados. Porém, muitas vezes, existe um processo de necrose secundária à apoptose (particularmente nos lugares onde há uma resposta inflamatória importante). Nesses casos, os DAMPs ocultos ficarão expostos e serão reconhecidos pelos RRP, gerando a ativação de vias de sinalização intracelular que levam à ativação de genes pró- inflamatórios. Como exemplo de DAMP, mencionaremos a HMGB1. Depois de uma agressão celular, HMGB1 é liberada no meio extracelular e age sobre receptores (RAGE) pertencentes à superfamília de imunoglobulinas, potencializando o processo inflamatório (Sims, Rowe et al. 2010).
Por último é precioso esclarecer outros dois conceitos: i) que os RRP podem estar presentes sobre células mieloides, mas também aparecem em células epiteliais, por exemplo TLR2 e TLR4 em células tubulares renais e TLR4 em podócitos; ii) que sobre uma mesma célula podem se ativar diferentes RRP, junto com a ativação de receptores de citocinas e quimiocinas levando às exacerbação do processo inflamatório, através de uma maior produção de citocinas e quimiocinas, que favorecem o recrutamento de células.
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Mecanismos efetores da resposta Imune Inata
Não há dúvidas de que um dos mecanismos efetores mais importantes da resposta imune inata, uma vez produzido o reconhecimento do agente patogênico, será a ativação do complemento. Essa ativação levará à formação das partículas opsonizantes, as anafilotoxinas, os fatores quimioatractantes e o complexo de ataque lítico. Os detalhes da ativação do complemento e seus mecanismos efetores estão descritos em outro módulo do curso e, por tanto, no será desenvolvido nesse texto.
Independentemente de como tenha sido reconhecido o agente agressor, o resultado final é a produção de mediadores inflamatórios que gerarão fenômenos locais e sistêmicos. Entre os primeiros, reconhecem-se o recrutamento de leucócitos. Esse recrutamento será favorecido pela produção de fatores quimioatractantes e pela expressão de moléculas de adesão. Os mediadores inflamatórios serão produzidos inicialmente, e principalmente, pelos macrófagos tissulares e mastócitos perivasculares. Entre os mediadores inflamatórios iniciais reconhecem-se os neuropeptídeos liberados pelas terminações nervosas livres (substância P e taquininas) que agirão sobre receptores da membrana dos mastócitos, os que liberam serino proteases presentes nos seus grânulos (triptase), que ligando-se aos receptores ativados por protease (PAR), aumentarão a produção dos neuropeptídeos, como o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (Calcitonin gene related peptide) e a substância P. O primeiro irá favorecer a vasodilatação arteriolar e o segundo aumentará a permeabilidade das vênulas pós-capilares, provocando a geração do exsudato inflamatório ou edema (Mikami, Fukada et al. 2012).
É importante destacar, que essa ativação dos mastócitos, também pode ser induzida pela ação das anafilotoxinas (C3a e C5a), produzidas como consequência da ativação do complemento. Os mastócitos perivasculares, não liberarão apenas neuropeptídeos, mas também histamina, protease, TNF-M pré-formado, prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, citocinas e
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Dependendo da posição das cisteínas, as quimiocinas têm sido classificadas em quatro subfamílias: CXC, CC, CX3C e C. Esse sistema de quimiocinas é um sistema redundante e promíscuo, já que um ligante pode agir sobre vários receptores e um mesmo receptor pode ser encontrado sobre diferentes tipos celulares. Mas, tal vez um dos aspectos mais interessantes das quimiocinas é que essas moléculas não agem apenas atraído diferentes populações leucocitárias, elas também participam na organogênese, têm atividade angiogênica e angioestática, ativam certas moléculas de adesão leucocitárias (por exemplo integrinas) para favorecer a adesão celular, e facilitam funções efetoras dos leucócitos (Blanchet, Langer et al., 2012).
AdherenciaInestable Rodamiento Activación AdhesiónEstable Diapédesis Quimiotaxis
Selectinas y mucinas
Integrinas y superfamilia de inmunoglobulinas Quimiocinas Quimiocinas
Endotelio^ Sangre
Tejido
Ectoenzimas
Moléculas deAdhesión
Cascada
Cascada de Adhesión y Migración Leucocitaria
Figura 2. Cascata de adesão e migração leucocitária
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Em relação as moléculas de adesão celular, elas são múltiplas e têm sido classificadas em diversos grupos de acordo com semelhanças estruturais e funcionais (Smith 2008). Esses grupos são denominados famílias ou superfamílias, e podem ser reconhecidas as seguintes famílias e superfamílias: selectinas, integrinas, superfamília de imunoglobulinas, mucinas e caderinas. As interações dos diferentes componentes podem ser do tipo homotípicas ou heterotípicas, e variar segundo o tempo de interação, que vai das interações transitórias mediadas por selectinas e mucinas, até interações estáveis mediadas por membros da superfamília das imunoglobulinas (Smith 2008).
O inicio da migração dos leucócitos precisa de um endotélio ativado, sendo uma molécula de adesão endotelial, denominada P-selectina, a encarregada de iniciar a etapa de rolamento celular sobre o endotélio vascular. Essa P-selectina, junto com uma glicoproteína multimérica que participa no processo da hemostasia, denominada fator de von Willebrand, encontra-se pré- sintetizada nos grânulos de Weibel Palade nas células endoteliais. Por tanto, sua expressão superficial adquiri-se rapidamente induzida pela histamina liberada pelos mastócitos ativados pelas anafilotoxinas C3a e C5a. Outras selectinas que participam na etapa de rolamento são a L- selectina, presente na superfície dos leucócitos, e a E-selectina, na superfície do endotélio. Porém, a expressão dessa última é mais tardia. Devemos levar em conta que os leucócitos viajam no torrente sanguíneo a uma velocidade de 120 Mm/seg, e que as selectinas reduzem a velocidade a 20-40 Mm/seg (Williams, Azcutia et al. 2011).
As seguintes etapas na cascata de adesão estão mediadas por integrinas sobre a superfície leucocitária, sendo a integrina M2 (CD18), uma das mais importantes para a migração de neutrófilos e monócitos. Seus ligantes endoteliais pertencem à superfamília das imunoglobulinas,
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Uma vez no foco inflamatório, as células ativadas produzirão diferentes fatores que dependerão do tipo celular recrutado e do microambiente no qual estejam. Em relação ao tipo celular recrutado, os fatores presentes nos grânulos dos neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos, diferenciam-se em qualidade e quantidade. Mas, geralmente, os fatores liberados por degranulação celular, têm como objetivo a destruição dos agentes patogênicos de maneira inespecífica. Essa inespecificidade de ação, em muitas ocasiões, consegue a erradicação do agente patogênico, mas também, impacta sobre as células e tecidos do hóspede, provocando um prejuízo no órgão ou no sistema. Isso tem repercussões muito mais dramáticas, principalmente em parênquimas lábeis como o pulmão (Moraes, Zurawska et al., 2006). Existem muitas serino proteases, mas um dos principais fatores que contribuem à destruição do tecido conetivo é a elastase neutrofílica (Meyer-Hoffert and Wiedow, 2010).
As funções da elastase neutrofílica, e das outras serino proteases neutrofílicas, são amplias e variadas, como por exemplo a inativação de bactérias extracelulares, a degradação da matriz extracelular, a remodelação tissular, a facilitação do recrutamento de neutrófilos, a ativação de TLR4, a clivagem de moléculas de superfície (como CD14, CR1 e o receptor solúvel de IL-6), a indução de determinadas citocinas (IL6, IL-8, TGF-M, GM-CSF) e a degradação de outras (IL-1, TNF- M, IL-2, IL-18) (Meyer-Hoffert and Wiedow, 2010). Em nível plaquetário, aumenta a agregação, ativando a integrina alpha IIbM3. Além disso, foi descrito que induz à liberação de catepsina B e metaloproiteases (MMP2), e prejudica o reconhecimento das células apoptóticas (Geraghty, Rogan et al., 2007). Sendo esse reconhecimento das células apoptóticas um mecanismo de regulação do processo inflamatório.
As serino proteases também participam na formação dos NET (neutrophils extracellular traps). Os NET são estruturas geradas pela secreção do ADN que tem sido liberado pelos neutrófilos ativados, elas aderem-se em moléculas carregadas positivamente, como por exemplo serino proteases ou histonas. Essas NET reduzem a virulência do patógeno, degradando componentes
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essenciais do mesmo (Kaplan and Radic 2012). Em resumo, as serino proteases são enzimas que estão livres ou, inclusive, associadas à membrana das células. Ambas são ativas, e por tanto, ambas podem exercer efeitos imunomoduladores, regulando a atividade de quimocinas, citocinas, fatores de crescimento e receptores de superfície.
Em quanto a suas atividades sobre receptores celulares, foi observado que as serino proteases podem processar o domínio N-terminal do receptor ativado por proteases (PARs), gerando a auto- ativação do receptor. Esse efeito não é inespecífico, já que enquanto a trombina (outra serina protease) pode ativar PAR-1, PAR-3 e PAR-4, a catepsina G ativa PAR4 na superfície das plaquetas, iniciando o processo de agregação das mesmas. Por outro lado, a tripsina ativa PAR2 na superfície endotelial aumentando a produção e secreção de IL-8, e da quimiocina CCL2. Em tanto que a elastase aumenta a expressão de TLR4, incrementando o recrutamento de neutrófilos. Também foi descrito que a proteinase 3 (PR3) é captada pela célula endotelial e provoca a apoptose da mesma, aparentemente como um mecanismo de controle do processo inflamatório (Ossovskaya and Bunnett, 2004).
A elastase neutrofílica, presente dentro dos grânulos azurófilos dos neutrófilos, pode ser inibida por inibidores de serino protease, sistêmicos ou locais, como a M1-antitripsina e o inibidor de protease leucocitária secretória (SLPI). A função dos mesmos, é inibir os efeitos prejudiciais das proteases, sem reduzir a atividade microbicida. O que é conseguido, já que a maioria dos inibidores de serino proteases têm atividade microbicida e imunomoduladora.
As espécies reativas do oxigênio, também exercem efeitos nocivos sobre os tecidos. Porém, é importante destacar que os efeitos nocivos das espécies reativas do oxigênio unicamente serão vistas quando a concentração das mesmas sejam elevadas. Essas concentrações elevadas das espécies reativas do oxigênio induzirão à secreção ou liberação de DAMPs e a ativação dos receptores associados ao dano celular. Pelo contrário, com concentrações baixas as espécies
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