Fisiopatologia Resumo de Asma | Notas de aula Genética Humana

ASMA

• Doença inflamatória crônica, caracterizada por

hiperresponsividade das vias aéreas inferiores e por

limitação variável ao fluxo aéreo, reversível

espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se

clinicamente por episódios recorrentes de sibilância,

dispnéia, aperto no peito e tosse, particularmente à

noite e pela manhã ao despertar

• Resulta de uma interação entre genética, exposição

ambiental a alérgenos e irritantes, e outros fatores

específicos que levam ao desenvolvimento e

manutenção dos sintomas

EPIDEMIOLOGIA

• Anualmente ocorrem cerca de 350.000 internações por

asma no Brasil

→quarta causa de hospitalizações pelo Sistema Único de

Saúde (2,3% do total) e sendo a terceira causa entre crianças

e adultos jovens

• Dados da Organização Mundial da Saúde sugerem que

existam 250.000 óbitos relacionados com asma a cada ano no

mundo todo

FISIOPATOLOGIA

• A principal característica fisiopatogênica da asma é a

inflamação brônquica

• A resposta imune Th2 nas vias aéreas inferiores é a

anormalidade imunológica central na asma

• As células CD4+ Th2 se caracterizam por alta expressão dos

fatores de transcrição específicos das células T transatuantes

GATA-3 e por secreção de citocinas do tipo 2 (interleucina

[IL]-4, IL-5, IL-9 e IL-13)

• Um excesso de citocinas tipo 2 nas vias aéreas inferiores

promove hipersensibilidade mediada por IgE, ativa células

epiteliais, medeia influxo de células inflamatórias às vias

aéreas e causa reações de remodelação no epitélio e na

matriz subepitelial

→essa cascata de eventos inflamatórios distais das

citocinas tipo 2 explica grande parte da patologia subjacente

às características clínicas básicas da asma (hiper-reatividade

das vias aéreas, obstrução do fluxo de ar e secreção de muco)

INÍCIO DA RESPOSTA ALÉRGICA

• As células epiteliais das vias aéreas expressam múltiplos

receptores de reconhecimento de padrão para detectar e

reagir a sinais de perigo, como os padrões moleculares

associados a patógenos (PAMP) nos micróbios ou padrões

moleculares associados a dano (DAMP) liberados por células

endógenas durante períodos de inflamação ou estresse

celular

→outros receptores de reconhecimento de padrões nas

células epiteliais das vias aéreas incluem receptores Toll-like e

receptores para alarminas, como o ácido úrico e a adenosina

trifosfato, que são moléculas endógenas que sinalizam dano.

• A ativação dos receptores de reconhecimento de padrões

nas células epiteliais das vias aéreas pode desencadear a

liberação de várias citocinas, quimiocinas, peptídeos

antimicrobianos, mediadores lipídicos, óxido nítrico e

espécies reativas de oxigênio

• Esses mediadores inflamatórios têm múltiplas

consequências, inclusive o recrutamento de leucócitos

circulantes para as vias aéreas, regulação do tono das vias

aéreas, regulação das secreções das vias aéreas e promoção

de atividade antimicrobiana e antiviral

• A liberação de citocinas epiteliais, particularmente IL-25,

IL-33 e linfopoietina estromal tímica (TSLP), parece ser o

evento proximal básico que inicia as reações imunes tipo 2 e

o ambiente inflamatório alérgico na asma

→especificamente, IL-25, IL-33 e TSLP liberadas das células

epiteliais por estímulos alergênicos têm como alvo as células

hematopoiéticas residentes para induzir o influxo de células

inflamatórias e a ativação e mobilização de células dendríticas

→as DCs usam o sistema do MHC II para mediar as

reações dos linfócitos auxiliares T a proteínas estranhas,

como os aeroalérgenos

→também são necessárias para a diferenciação de

linfócitos T naive em subgrupos T auxiliares, incluindo células

Th2

• As células dendríticas imaturas da medula óssea se dirigem

para as vias aéreas sob a influência de sinais de células

epiteliais

→uma vez na mucosa das vias aéreas, as projeções das DCs

interdigitam-se entre células epiteliais e formam junções

oclusivas com elas, mantendo a integridade da barreira

epitelial

→nesse local, as DCs tomam amostra dos antígenos

inalados e os apresentam em sua superfície celular como

parte do MHC II

• Citocinas epiteliais, especialmente a TSLP, promovem

mobilização das células dendríticas para linfonodos que

drenam localmente, onde ativam linfócitos T CD4+ naive a um

estado competente para IL-4

→esses linfócitos T competentes para IL-4 em linfonodos

migram para zonas de linfócitos B, onde se diferenciam em

células T auxiliares foliculares (TFH)

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ASMA

• Doença inflamatória crônica, caracterizada por

hiperresponsividade das vias aéreas inferiores e por

limitação variável ao fluxo aéreo, reversível

espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se

clinicamente por episódios recorrentes de sibilância,

dispnéia, aperto no peito e tosse, particularmente à

noite e pela manhã ao despertar

• Resulta de uma interação entre genética, exposição

ambiental a alérgenos e irritantes, e outros fatores

específicos que levam ao desenvolvimento e

manutenção dos sintomas

EPIDEMIOLOGIA

Anualmente ocorrem cerca de 350.000 internações por asma no Brasil → quarta causa de hospitalizações pelo Sistema Único de Saúde (2,3% do total) e sendo a terceira causa entre crianças e adultos jovens
Dados da Organização Mundial da Saúde sugerem que existam 250.000 óbitos relacionados com asma a cada ano no mundo todo FISIOPATOLOGIA
A principal característica fisiopatogênica da asma é a inflamação brônquica
A resposta imune Th2 nas vias aéreas inferiores é a anormalidade imunológica central na asma
As células CD4+ Th2 se caracterizam por alta expressão dos fatores de transcrição específicos das células T transatuantes GATA-3 e por secreção de citocinas do tipo 2 (interleucina [IL]-4, IL-5, IL-9 e IL-13)
Um excesso de citocinas tipo 2 nas vias aéreas inferiores promove hipersensibilidade mediada por IgE, ativa células epiteliais, medeia influxo de células inflamatórias às vias aéreas e causa reações de remodelação no epitélio e na matriz subepitelial → essa cascata de eventos inflamatórios distais das citocinas tipo 2 explica grande parte da patologia subjacente às características clínicas básicas da asma (hiper-reatividade das vias aéreas, obstrução do fluxo de ar e secreção de muco) INÍCIO DA RESPOSTA ALÉRGICA
As células epiteliais das vias aéreas expressam múltiplos receptores de reconhecimento de padrão para detectar e reagir a sinais de perigo, como os padrões moleculares associados a patógenos (PAMP) nos micróbios ou padrões moleculares associados a dano (DAMP) liberados por células endógenas durante períodos de inflamação ou estresse celular → outros receptores de reconhecimento de padrões nas células epiteliais das vias aéreas incluem receptores Toll-like e receptores para alarminas, como o ácido úrico e a adenosina trifosfato, que são moléculas endógenas que sinalizam dano.
A ativação dos receptores de reconhecimento de padrões nas células epiteliais das vias aéreas pode desencadear a liberação de várias citocinas, quimiocinas, peptídeos antimicrobianos, mediadores lipídicos, óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio
Esses mediadores inflamatórios têm múltiplas consequências, inclusive o recrutamento de leucócitos circulantes para as vias aéreas, regulação do tono das vias aéreas, regulação das secreções das vias aéreas e promoção de atividade antimicrobiana e antiviral
A liberação de citocinas epiteliais, particularmente IL-25, IL-33 e linfopoietina estromal tímica (TSLP), parece ser o evento proximal básico que inicia as reações imunes tipo 2 e o ambiente inflamatório alérgico na asma → especificamente, IL-25, IL-33 e TSLP liberadas das células epiteliais por estímulos alergênicos têm como alvo as células hematopoiéticas residentes para induzir o influxo de células inflamatórias e a ativação e mobilização de células dendríticas → as DCs usam o sistema do MHC II para mediar as reações dos linfócitos auxiliares T a proteínas estranhas, como os aeroalérgenos → também são necessárias para a diferenciação de linfócitos T naive em subgrupos T auxiliares, incluindo células Th
As células dendríticas imaturas da medula óssea se dirigem para as vias aéreas sob a influência de sinais de células epiteliais → uma vez na mucosa das vias aéreas, as projeções das DCs interdigitam-se entre células epiteliais e formam junções oclusivas com elas, mantendo a integridade da barreira epitelial → nesse local, as DCs tomam amostra dos antígenos inalados e os apresentam em sua superfície celular como parte do MHC II
Citocinas epiteliais, especialmente a TSLP, promovem mobilização das células dendríticas para linfonodos que drenam localmente, onde ativam linfócitos T CD4+ naive a um estado competente para IL- → esses linfócitos T competentes para IL-4 em linfonodos migram para zonas de linfócitos B, onde se diferenciam em células T auxiliares foliculares (TFH)

→ além disso, vão até a circulação para completar a maturação como células Th → conquanto as células TFH em desenvolvimento secretoras de IL-4 nas áreas dos linfócitos B parafoliculares e nos centros germinativos medeiam a troca de IgE nos linfócitos B, as células Th2 que migram para o epitélio das vias aéreas e para a mucosa subepitelial secretam IL-5 e IL-13 para mediar as características patológicas da asma, incluindo inflamação eosinofílica e alterações de remodelação no epitélio e na submucosa

A ruptura da tolerância que tem lugar nas vias aéreas dos asmáticos ainda não foi completamente entendida → alguns aeroalérgenos têm propriedades físicas que lhes permitem ser aerossolizados e chegar às vias aéreas de condução → alguns também têm atividade de proteases que os capacita a entrarem nas barreiras de muco das vias aéreas → ainda outros têm propriedades de mimetismo molecular que desencadeiam receptores de reconhecimento de padrões inatos nas células epiteliais das vias aéreas e em outras células apresentadoras de antígenos → a quebra de tolerância também pode envolver um comportamento patológico cooperativo entre células epiteliais e dendríticas
As DCs nem sempre reconhecem alérgenos inalatórios → ao invés disso, as células epiteliais ativadas usam uma molécula de reconhecimento de padrões, como a TRL4, para coletar amostra de alérgenos, e depois orquestrar reações de DCs (recrutamento, ativação, migração para os linfonodos)
A tolerância normal das vias aéreas também pode ser quebrada porque a função da Treg está comprometida → faltam evidências específicas para comprovar
A IL-33 é uma citocina de células epiteliais considerada um mediador-chave das reações imunes tipo 2 na asma → se localiza principalmente nos núcleos das células epiteliais basais → sua principal atividade de citocina da IL-33 é promover a inflamação Th2 por meio da liberação de citocinas Th2 pelas células portadoras de ST → ST2 se expressa em ampla variedade de células imunes inatas e adaptativas, incluindo os linfócitos T CD4+, mastócitos, basófilos e células linfoides inatas tipo 2 (ILC2) MECANISMOS INFLAMATÓRIOS
As células Th2 secretam citocinas que promovem uma inflamação e estimulam a produção de IgE e outros anticorpos pelas células B → IL-4: estimula produção de IgE → IL-5: ativa os eosinófilos recrutados localmente → IL-9: promove hiperplasia de mastócitos → IL-13: estimula secreção de muco pelas glândulas submucosas brônquicas e também promove a produção de IgE pelas células B
As células T e células epiteliais secretam quimiocinas que recrutam mais células T e eosinófilos, exacerbando a reação
A IgE se liga aos receptores nos mastócitos submucosos, e a exposição repetida ao alérgeno faz com que os mastócitos liberem o conteúdo dos grânulos e produzam citocinas e outros mediadores, que coletivamente induzem a reação de fase inicial (hipersensibilidade imediata) e a reação de fase tardia → a reação de fase inicial é dominada por broncoconstrição, aumento da produção de muco, graus variáveis de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular → a broncoconstrição é desencadeada pelo estímulo direto de receptores vagais subepteliais parassimpáticos através de reflexos centrais e locais desencadeados por mediadores produzidos por mastócitos e outras células → a reação de fase tardia é dominada pelo recrutamento de leucócitos, notavelmente eosinófilos, neutrófilos e mais células T
Células Th17, produtoras de IL-17, recrutam neutrófilos
Os leucotrienos C4, D4 e E4 causam broncoconstrição prolongada, assim como aumento da permeabilidade vascular e aumento da secreção de muco
A ACh, liberada dos nervos parassimpáticos intrapulmonares, pode causar constrição da musculatura lisa das vias aéreas pelo estímulo direto aos receptores muscarínicos
Histamina é um potente broncoconstritor
Prostaglandina D2 estimula broncoconstrição e vasodilatação
Fator ativador de plaquetas causa agregação plaquetária e a liberação de 5-HT de seus grânulos MECANISMOS DA EXACERBAÇÃO
As exacerbações da asma representam uma piora agudizada da obstrução do fluxo aéreo que é consequência da piora da contração da musculatura lisa das vias aéreas, edema da parede das vias aéreas e obstrução luminal com muco
As exacerbações da asma representam uma piora agudizada da obstrução do fluxo aéreo que é consequência da piora da contração da musculatura lisa das vias aéreas, edema da parede das vias aéreas e obstrução luminal com muco

sistólica durante a inspiração) e assumir a famosa posição de tripé (posição sentada com os braços estendidos suportando o tórax, a fim de melhorar a mecânica da musculatura acessória) DIAGNÓSTICO

Os exames laboratoriais fora da crise podem mostrar eosinofilia e aumento da IgE sérica total → dependendo do caso, solicita-se a dosagem de IgE contra antígenos específicos, para determinação de alergia a estes
Radiografia de tórax pode ser solicitada, visando basicamente afastar complicações (pneumonia, pneumotórax) → no asmático leve, a radiografia é totalmente normal → no asmático moderado a grave, pode-se observar sinais de hiperinsuflação pulmonar → padrão semelhante à DPOC
O Exame de Escarro pode revelar alterações bastante sugestivas → cristais de Charcot-Leiden (precipitados cristalinos, contendo eosinófilos degenerados) → espirais de Curschmann (cilindros de muco formados nos bronquíolos, envoltos por fibrilas em forma de espiral) → corpúsculos de Creola (aglomerados de células epiteliais descamadas)
Espirometria → VEF → está caracteristicamente reduzido na crise asmática e frequentemente no período intercrítico → seu aumento após a prova broncodilatadora é um critério diagnóstico de asma → pico de fluxo expiratório → asma leve: > 80% do previsto → asma moderada: entre 60-80% do previsto → asma grave: < 60% do previsto → capacidade vital forçada → na asma moderada a grave pode haver aprisionamento de ar nos pulmões, devido à obstrução significativa das vias aéreas → na expiração forçada, a pressão intratorácica no asmático fica bastante positiva, colabando algumas vias aéreas terminais, impedindo assim a saída de parte do ar que normalmente seria expirado → CVF encontrar-se-á reduzida → VEF1 / CVF → o VEF1 pode estar reduzido nas doenças pulmonares restritivas → porém, nestas patologias, a CVF reduz-se proporcionalmente ao VEF1, não ocorrendo alteração do índice → já nas doenças obstrutivas, o VEF1 se reduz muito mais que a CVF → na asma, por definição, é < 75% (adultos) ou < 86% (crianças)
Prova broncodilatadora positiva → espirometria mostrando aumento do VEF1 ≥ 200 ml (valor absoluto) e ≥ 12% do valor pré-broncodilatação ou ≥ 200 ml (valor absoluto) e ≥ 7% do valor previsto DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Insuficiência cardíaca
Tromboembolismo pulmonar
Obstrução da laringe ou traqueia
Traqueomalácia
Corpo estranho
Esofagite de refluxo TRATAMENTO

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ASMA

• Doença inflamatória crônica, caracterizada por

hiperresponsividade das vias aéreas inferiores e por

limitação variável ao fluxo aéreo, reversível

espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se

clinicamente por episódios recorrentes de sibilância,

dispnéia, aperto no peito e tosse, particularmente à

noite e pela manhã ao despertar

• Resulta de uma interação entre genética, exposição

ambiental a alérgenos e irritantes, e outros fatores

específicos que levam ao desenvolvimento e

manutenção dos sintomas