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Dor e Nocicepção
A dor é definida como sendo uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial dos tecidos, ou descrita em termos de tais lesões. A farmacologia da dor é o ramo da farmacologia que estuda os medicamentos utilizados para aliviar a dor, seus mecanismos de ação, efeitos colaterais e aplicações clínicas. A dor é uma experiência sensorial e emocional complexa, muitas vezes associada a lesões teciduais reais ou potenciais. A farmacologia da dor busca entender como os fármacos podem modular as vias da dor para proporcionar alívio aos pacientes, seja em casos de dor aguda ou crônica.
Dor aguda x dor crônica:
Fibras :
Farmacologia
dos Opioides
Nocicepção : da periferia à medula espinal Nocicepção : da medula espinal ao córtex
Somente quando esses dois aspectos de discriminação sensorial e de emoção se unem, e a percepção subjetiva final da dor é criada, é que podemos usar o termo dor para descrever a modalidade. Antes desse ponto, discutimos apenas a ação nas vias neurais, que deve ser descrita como atividade neuronal evocada por estímulos nocivos ou nociceptiva, mas não necessariamente como dor.
Via ascendente da dor
VIA EMOCIONAL/MOTIVACIONAL
Estímulos nocivos variáveis (químicos, mecânicos e/ou térmicos) sensibilizam neurônios aferentes primários presentes na periferia, causando abertura de canais de sódio e despolarização da membrana neuronal, resultando em um potencial de ação. O PA irá percorrer toda a membrana do neurônio primário ocasionando a abertura de canais de cálcio na região do corno dorsal da medula espinal. A entrada de cálcio na célula promove a fusão da membrana da vesícula sináptica com a membrana celular provocando a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica, especialmente o glutamato (neurotransmissor excitatório). O GLU por sua vez irá interagir com seus receptores presentes da membrana da célula pós-sináptica, neste caso, o neurônio de projeção ou de 2ª ordem. Desses receptores, os mais importantes são: AMPA E NMDA, que são ionotrópicos. Ao serem estimulados pelo GLU eles se abrem permitindo a entrada de íons sódio e cálcio, ocasionando uma despolarização pós-sináptica e, novamente a geração de um PA, que percorrerá toda a célula em direção ao córtex. Novamente, teremos liberação de GLU que excitará neurônios específicos no córtex. Assim se dá a via ascendente excitatória da dor, na qual o estímulo doloroso chega ao cérebro e será modulado pelo córtex.
Via descendente da dor
Os principais receptores opioides são:
Mecanismo de ação
Apresentam um mecanismo de ação triplo, ou seja, atuam em 3 níveis distintos: Supramedular Receptores Opioides no Cérebro : Modulação da Percepção da Dor : Cérebro : Especialmente no tálamo, hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal e sistema límbico, que estão envolvidos na percepção da dor e na resposta emocional à dor. Medula espinhal : Nos neurônios pré e pós-sinápticos do corno dorsal, onde modulam a transmissão do sinal nociceptivo (dor) para o cérebro. Terminações nervosas periféricas : Embora em menor grau, os opioides podem atuar diretamente nas terminações nervosas periféricas em tecidos inflamados. Receptores mu (μ) : Responsáveis pela maior parte dos efeitos analgésicos dos opioides, mas também pelos efeitos colaterais como depressão respiratória e euforia. Receptores delta (δ) : Envolvidos na modulação da analgesia e alguns efeitos emocionais. Receptores kappa (κ) : Associados à analgesia espinhal, mas também à disforia e efeitos psicotomiméticos. Os opioides exercem seus efeitos analgésicos ao se ligarem a receptores opioides localizados em diversas regiões do cérebro, particularmente no tálamo, hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal (PAG), e no sistema límbico. A ativação dos receptores mu (μ) no cérebro é especialmente importante para a modulação da percepção da dor. Esses receptores são responsáveis por muitos dos efeitos analgésicos centrais, além de outros efeitos como euforia e sedação. Quando os opioides se ligam aos receptores mu na substância cinzenta periaquedutal (PAG) e em outras áreas do cérebro, eles ativam sistemas inibitórios descendentes que regulam a resposta à dor.
Efeitos Psicoemocionais : Inibição da Reatividade a Estímulos Nocivos : Medular Ligação aos Receptores Opioides : Inibição Pré-Sináptica : A ativação desses sistemas inibitórios leva à liberação de neurotransmissores inibitórios, como serotonina e noradrenalina, que descem pela medula espinhal e inibem a transmissão dos sinais de dor nos neurônios de segunda ordem no corno dorsal da medula espinhal. No mecanismo supramedular ocorre aumento da ativação da PAG, ou seja, aumento da ativação da via descendente inibitória da dor. Os opioides também alteram a resposta emocional à dor, influenciando áreas do cérebro envolvidas na emoção e na recompensa, como o sistema límbico. Isso pode resultar em uma sensação de euforia, o que pode ajudar a aliviar a angústia associada à dor intensa, mas também contribui para o potencial de abuso e dependência. A ativação dos receptores opioides em regiões do cérebro envolvidas no processamento da dor reduz a reatividade do sistema nervoso central a estímulos dolorosos. Isso significa que o paciente pode perceber uma dor menos intensa ou ser menos perturbado pela dor que está experimentando. Os opioides se ligam a receptores específicos na medula espinhal, principalmente os receptores mu (μ) , mas também aos receptores delta (δ) e kappa (κ) , localizados nos neurônios do corno dorsal da medula espinhal. Esses receptores estão presentes tanto nas terminações pré-sinápticas quanto nas pós- sinápticas dos neurônios que transmitem sinais de dor. Quando os opioides se ligam aos receptores mu nas terminações pré-sinápticas, eles inibem a liberação de neurotransmissores excitadores como o glutamato e a substância
Redução da Liberação de Mediadores Inflamatórios :
Importância do Mecanismo Periférico:
O mecanismo periférico dos opioides é particularmente útil em condições onde a dor é localizada e associada à inflamação, como em casos de artrite, lesões teciduais ou cirurgia. A ação periférica permite que os opioides reduzam a dor diretamente no local da lesão, potencialmente minimizando os efeitos colaterais sistêmicos associados à ação central dos opioides.
Como os Opioides Promovem Analgesia e Seus Principais Efeitos Colaterais
Os opioides podem também inibir a liberação de mediadores inflamatórios, como as prostaglandinas e a bradicinina, que sensibilizam as terminações nervosas e amplificam a percepção da dor. Ao reduzir a sensibilização dessas terminações, os opioides diminuem a resposta dolorosa. Mecanismo de analgesia : Inibição da transmissão do sinal de dor : Os opioides ligam-se aos receptores opioides nos neurônios pré-sinápticos e pós-sinápticos na medula espinhal, inibindo a liberação de neurotransmissores como o glutamato e a substância P, que são responsáveis pela transmissão do sinal de dor. Modulação da resposta à dor no cérebro : Ao se ligarem aos receptores no cérebro, os opioides alteram a percepção da dor, reduzindo a sensação de desconforto e promovendo uma sensação de bem-estar. Ativação de sistemas inibitórios descendentes : Os opioides estimulam vias inibitórias descendentes no tronco cerebral, que diminuem a sensibilidade à dor na medula espinhal. Efeitos Centrais: Analgesia Euforia Recompensa Depressão respiratória Supressão do reflexo da tosse Sedação Náusea e vomito Redução da temperatura corporal Efeitos Periféricos: Hipotensão ortostática Constipação e diminuição do esvaziamento gástrico Retenção urinária Espasmo e cólica biliar Miose Diminuição da testosterona, FSH, LH, cortisol, ocitocina e ADH Supressão direta do sistema imune Aspectos Gerais:
Tolerância e dependência: Uso prolongado + Alterações neuro funcionais Dependência física → Síndrome de abstinência (Disforia, Agitação, Dor, Midríase, Cólicas e diarreia) Tratamento farmacológico: Metadona (agonista total) Administração por via oral Tempo de meia-vida maior Lenta depuração cerebral Menos variação na Cp Ação em receptores de galanina Buprenorfina (agonista parcial) Administração por via oral Lenta depuração cerebral Dependência psicológica
Principais Indicações e Contraindicações Clínicas dos Opioides
Via intratecal → morfina, buprenorfina, fentanil, sufentanil. Morfina → extenso metabolismo de primeira passagem (biodisponibilidade de 25%) ABSORÇÃO: Maioria bem absorvida: VO, IM, SC Exceção + importante: morfina DISTRIBUIÇÃO: Bem distribuídos Tec. muscular e adiposo: reservatórios (órgãos com grande volume) EXCREÇÃO: Predominantemente renal. METABOLISMO: Maioria convertida em glicuronídeos. MORFINA + ÁC. GLICURÔNICO = M3G ou M6G M3G: morfina-3-glicuronídeo (maior parte) → neuroexcitatório M6G: morfina-6-glicuronídeo (~10%) → potência analgésica 4 a 6x maior que a morfina M3G e M6G: Dificuldade em atravessar a BHE, mas quando acumulam gera: Insuficiência renal Administração de doses muito elevadas de morfina Administração de doses altas por período prolongado Administração associada à probenecida ou inibidores da glicoproteína-P. ACÚMULO DE M3G NO SNC PODE LEVAR A CONVULSÕES FENILPIPERIDINAS (fentanil, meperidina, sufentanila) = CYP3A CYP3A4 da mucosa intestinal: efeito de 1ª passagem fentanil por via oral Codeína, oxicodona e hidrocodona = CYP2D Produção de metabólitos de maior eficácia! Codeína → morfina → M3G/ M6G Hidrocodona → hidromorfona → H3G Oxicodona → oximorfona → O3G PROBLEMA PRINCIPAL: codeína (agonista parcial) originando a morfina Codeína: Metabolizadores rápidos = RISCO:Depressão respiratória e morte! Uso rotineiro deve ser evitado, especialmente na pediatria. Analgésico dores moderadas e antitussígeno (xarope) Pode ou não estar associado a dipirona e paracetamol Brasil: não associa com ibuprofeno Retenção da receita – “purple drink” Indicações : Dor aguda severa : Como a que ocorre após cirurgia, trauma ou em crises agudas de condições como a pancreatite. Dor crônica severa : Em condições como câncer, onde o alívio da dor é uma prioridade para o conforto do paciente. Dor associada a procedimentos invasivos : Como parte da sedação consciente ou anestesia. Dor relacionada a cuidados paliativos : Para melhorar a qualidade de vida em doenças terminais.
Usos clínicos: Supressão da diarréia : difenoxilato, loperamida Supressão da tosse : codeína, hidrocodona, diidrocodeína Adjuvantes anestésicos : fentanila Trat. Abstinência a opióides : Metadona, buprenorfina Contraindicações : Depressão respiratória significativa : Pacientes com doenças pulmonares graves, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), correm risco de depressão respiratória acentuada. Alergia conhecida a opioides : Embora rara, pode ocorrer. Traumatismo craniano : O uso de opioides pode aumentar a pressão intracraniana e mascarar sinais neurológicos importantes. Paralisia intestinal ou íleo : Devido ao efeito dos opioides sobre a motilidade gastrointestinal, que pode exacerbar essas condições. História de abuso de substâncias : Pacientes com histórico de abuso de substâncias podem ter maior risco de desenvolver dependência de opioides. Interações medicamentosas:
