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A psicose é um estado mental caracterizado pela perda de contato com a realidade, resultando em dificuldades para diferenciar o que é real do que é imaginário. Os sintomas principais incluem alucinações (percepções sem estímulo real, como ouvir vozes) e delírios (crenças falsas e fixas, como acreditar que está sendo perseguido). Além disso, a psicose pode incluir pensamento desorganizado, alterações comportamentais e prejuízo no julgamento, afetando a capacidade de uma pessoa interagir adequadamente com o mundo ao seu redor. Ela pode ser causada por diferentes condições, como esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão grave, abuso de substâncias ou mesmo por doenças orgânicas como infecções ou lesões cerebrais. O tratamento da psicose depende da causa subjacente e geralmente envolve o uso de medicamentos antipsicóticos, suporte psicossocial e, em alguns casos, hospitalização.
Fisiopatologia da Esquizofrenia
A esquizofrenia é um transtorno mental complexo, com características fisiopatológicas associadas a alterações neuroquímicas e estruturais do cérebro. Ela é marcada por disfunções nos sistemas dopaminérgico, serotoninérgico e glutamatérgico, entre outros.
Antipsicóticos
- Dopamina: A hipótese dopaminérgica é central na fisiopatologia da esquizofrenia, que sugere hiperatividade da via mesolímbica (ligada aos sintomas positivos como
SINTOMAS DA ESQUIZOFRENIA
SINTOMAS POSITIVOS
Relacionados à Hiperatividade do Sistema Dopaminérgico da Via Mesolímbica.
SINTOMAS NEGATIVOS
Relacionados à Hipoatividade do Sistema Dopaminérgico da Via Mesocortical. VIAS DOPAMINÉRGICAS O sistema dopaminérgico do cérebro é composto por várias vias importantes para a regulação de diferentes funções. Existem quatro principais vias dopaminérgicas envolvidas em processos neuropsiquiátricos, especialmente relevantes para entender a esquizofrenia e os efeitos dos antipsicóticos:
1. Via Mesolímbica
2. Via Mesocortical
alucinações e delírios) e hipoatividade da via mesocortical (associada aos sintomas negativos e cognitivos).
- Serotonina: Alterações nos receptores serotoninérgicos (especialmente 5-HT2A) também desempenham um papel na modulação dos sintomas.
- Glutamato: A disfunção do sistema glutamatérgico, especialmente envolvendo o receptor NMDA, contribui para os déficits cognitivos e sintomas negativos. Delírio de controle : Crença de que forças externas controlam pensamentos ou ações. Alucinações : Percepções sensoriais sem base real (geralmente auditivas). Roubo do pensamento : Sensação de que pensamentos estão sendo retirados da mente por terceiros. Agressividade : Comportamento violento ou hostil. Comportamento desorganizado : Ações ou reações inapropriadas ou caóticas. Exageros na linguagem : Fala incoerente ou ilógica. Embotamento afetivo : Redução na expressão emocional. Retraimento social : Isolamento e distanciamento de interações sociais. Passividade : Falta de iniciativa e resposta aos estímulos. Pensamento desorganizado : Dificuldade em estruturar e conectar ideias. Perda da iniciativa : Falta de motivação para realizar atividades cotidianas. Alteração do aprendizado e da atenção : Dificuldade em se concentrar e processar novas informações. Função : Regula emoções e o sistema de recompensa. Relação com a Esquizofrenia : A hiperatividade dopaminérgica nesta via está associada aos sintomas positivos da esquizofrenia, como delírios e alucinações.
também processos hormonais, emocionais e metabólicos, que são cruciais para a manutenção desse equilíbrio.
**1. Sistema Nigroestriatal e Controle Motor
- Sistema Mesolímbico e Regulação Emocional
- Sistema Mesocortical e Funções Cognitivas
- Sistema Tuberoinfundibular e Regulação Hormonal
- Dopamina e Regulação Energética** Função na Homeostasia : A via nigroestriatal, que conecta a substância negra ao corpo estriado , regula os movimentos voluntários. A dopamina nesta via é essencial para o controle motor fino, garantindo que os movimentos sejam suaves e coordenados. Disfunções : A perda de dopamina na via nigroestriatal resulta em distúrbios do movimento, como na doença de Parkinson , onde há dificuldade em manter a coordenação motora e controle dos movimentos. Função na Homeostasia : O sistema mesolímbico, que conecta a área tegmental ventral (ATV) ao núcleo accumbens e outras áreas límbicas, é central para o sistema de recompensa e motivação. Ele regula as emoções, o prazer e o comportamento relacionado à recompensa, o que influencia o equilíbrio emocional. Disfunções : Alterações nesta via podem gerar distúrbios como depressão , dependência química e esquizofrenia , comprometendo o equilíbrio emocional e comportamental. Função na Homeostasia : A via mesocortical, que projeta a dopamina da área tegmental ventral para o córtex pré-frontal , desempenha um papel na regulação das funções cognitivas, como planejamento, tomada de decisão e controle de impulsos. Disfunções : A hipoatividade dopaminérgica nesta via está associada a distúrbios cognitivos e sintomas negativos da esquizofrenia, como apatia, perda de iniciativa e dificuldades de concentração, comprometendo o equilíbrio mental e cognitivo. Função na Homeostasia : A dopamina liberada no hipotálamo controla a secreção de prolactina pela hipófise anterior , desempenhando um papel essencial na regulação hormonal. A dopamina inibe a liberação de prolactina, que é crucial para a homeostasia reprodutiva e metabólica. Disfunções : O bloqueio dopaminérgico nesta via pode resultar em hiperprolactinemia , levando a distúrbios como galactorreia , amenorreia e disfunções sexuais, afetando o equilíbrio hormonal e reprodutivo. Função na Homeostasia : A dopamina também influencia a regulação energética e o comportamento alimentar, modulando o apetite e o gasto energético. Ela atua no hipotálamo para regular a ingestão alimentar e a homeostase metabólica. Disfunções : Alterações na sinalização dopaminérgica podem contribuir para distúrbios alimentares , como a obesidade e a anorexia , impactando o equilíbrio energético e o controle metabólico.
Resumo da Influência na Homeostasia Receptores de dopamina D1: ativação da adenilato ciclase, são os mais abundantes e disseminados nas regiões que recebem inervação dopaminérgica; D2: inibição da secreção de prolactina (inibe a mobilização de cálcio e abre canais de potássio) D3: são encontrados no sistema límbico, mas não no estriado; D4: presente fracamente no córtex e no sistema límbico, acredita-se numa possível relação com a dependência de drogas; Existe grande interesse no planejamento de antagonistas para os RECEPTORES D3 E D4, uma vez que os antagonistas dos receptores D2 (usados atualmente) possuem diversos efeitos colaterais motores por atuarem na região estriada. D5: presente fracamente nos gânglios da base e hipotálamo. Motor : Via nigroestriatal regula o movimento, essencial para a estabilidade física. Emocional e Comportamental : Via mesolímbica controla emoções e comportamento relacionado à recompensa, influenciando o equilíbrio emocional. Cognitivo : Via mesocortical afeta funções executivas e cognitivas, essenciais para a homeostasia mental. Hormonal : Via tuberoinfundibular regula a liberação de prolactina, crucial para o equilíbrio hormonal e reprodutivo. Energético : Dopamina no hipotálamo modula o apetite e o metabolismo, garantindo o equilíbrio energético.
Relação com a Hipótese Dopaminérgica
A hipótese dopaminérgica postula que os sintomas positivos da esquizofrenia decorrem de excesso de dopamina na via mesolímbica, enquanto os sintomas negativos e cognitivos estão relacionados a uma deficiência de dopamina na via mesocortical. Os tratamentos antipsicóticos buscam regular essa disfunção, bloqueando os receptores dopaminérgicos (especialmente os D2) na via mesolímbica para controlar os sintomas positivos. No entanto, o bloqueio em outras vias, como a nigroestriatal e tuberoinfundibular, pode causar efeitos colaterais significativos.
- NIGRO-ESTRIADA (D2): Controle do movimento e postura (via extrapiramidal)
- MESOLÍMBICA (D2, 3 e 4): Controle do comportamento afetivo
- MESOCORTICAL (D2): Controle do comportamento afetivo
- TÚBERO-INFUNDIBULAR (D2): Controle da secreção de prolactina
Evolução do Tratamento Farmacológico dos Transtornos Psicóticos
O tratamento farmacológico dos transtornos psicóticos, especialmente a esquizofrenia, passou por uma evolução significativa nas últimas décadas. A abordagem se transformou à medida que o entendimento sobre as vias neurotransmissoras envolvidas, especialmente o sistema dopaminérgico, avançou. Função normal : Regula a liberação de prolactina no hipotálamo. Na esquizofrenia : Assim como na via nigroestriatal, não está envolvida diretamente na fisiopatologia da esquizofrenia. No entanto, o bloqueio de receptores de dopamina por antipsicóticos pode resultar em aumento da prolactina (hiperprolactinemia), causando efeitos colaterais como galactorreia e amenorreia. Sintomas relacionados aos efeitos colaterais : Aumento da prolactina, disfunções sexuais, osteoporose a longo prazo.
- Primeira Geração de Antipsicóticos (Típicos) Os antipsicóticos de primeira geração, também chamados de antipsicóticos típicos , surgiram na década de 1950, sendo a clorpromazina o primeiro fármaco amplamente utilizado. Exemplos de fármacos típicos: Haloperidol , Clorpromazina , Flufenazina.
- Segunda Geração de Antipsicóticos (Atípicos) Na década de 1990, surgiram os antipsicóticos atípicos , considerados uma evolução devido ao perfil de efeitos adversos reduzidos e eficácia ampliada. Exemplos de fármacos atípicos: Risperidona , Olanzapina , Clozapina , Quetiapina , Aripiprazol.
- Terapias Recentes e Novos Fármacos Atualmente, o foco no desenvolvimento de novos antipsicóticos tem se voltado para alvos moleculares específicos e melhora na qualidade de vida dos pacientes. Novos mecanismos de ação têm sido explorados, buscando equilibrar melhor o tratamento dos sintomas positivos e negativos, além de reduzir os efeitos adversos. Mecanismo de Ação : Bloqueio dos receptores de dopamina D2, principalmente na via mesolímbica. Vantagens : Eficácia no controle dos sintomas positivos (alucinações, delírios). Desvantagens : Efeitos colaterais motores significativos, como síndrome parkinsoniana , discinesia tardia e acatisia , devido ao bloqueio da dopamina na via nigroestriatal. Pouco efeito sobre os sintomas negativos e cognitivos. Elevação da prolactina pela ação na via tuberoinfundibular , resultando em efeitos adversos como disfunção sexual e ginecomastia. Mecanismo de Ação : Bloqueio de receptores D2 e ação nos receptores de serotonina (5- HT2A). O aumento da serotonina modula o efeito da dopamina em diferentes áreas, especialmente na via mesocortical. Vantagens : Menor risco de efeitos motores extrapiramidais. Melhor resposta aos sintomas negativos e cognitivos, graças à modulação serotoninérgica. Redução na elevação de prolactina com alguns fármacos, como a aripiprazol. Desvantagens : Efeitos metabólicos, como ganho de peso, dislipidemia e resistência à insulina. Risco de sedação e hipotensão. Necessidade de monitoramento cuidadoso devido a potenciais efeitos adversos graves, como agranulocitose com a clozapina. Fármacos com ação parcial nos receptores de dopamina D2 : Esses fármacos atuam como agonistas parciais nos receptores D2, proporcionando uma modulação mais fina da atividade dopaminérgica, como o Aripiprazol.
Antipsicóticos Convencionais
Clozapina: Eficaz em casos refratários, mas com risco de agranulocitose. Risperidona: Possui ação balanceada entre D2 e 5-HT2A, mas pode aumentar a prolactina. Terceira geração: Aripiprazol (agonista parcial de D2), com perfil favorável de efeitos colaterais.
Os antipsicóticos típicos (ou convencionais) atuam principalmente através do bloqueio dos receptores dopaminérgicos no cérebro, especialmente os receptores D2. Aqui está uma descrição mais detalhada do mecanismo de ação desses medicamentos: Mecanismo de Ação dos Antipsicóticos Típicos
- Antagonismo dos Receptores D2: Os antipsicóticos típicos se ligam e bloqueiam os receptores D2 da dopamina, reduzindo a atividade dopaminérgica. Essa ação é fundamental para o tratamento de sintomas positivos da esquizofrenia, como delírios e alucinações. O bloqueio dos receptores D2 ocorre principalmente em áreas do cérebro associadas ao sistema de recompensa, controle motor e regulação emocional.
Bloqueio D2 mesocortical: piora dos sintomas negativos Bloqueio D2 tuberoinfundibular: aumento de prolactina Bloqueio D2 nigro estriado: efeitos extrapiramidais (SEP)
- Efeito sobre Outras Vias Neurotransmissoras:
As distonias induzidas por antipsicóticos típicos, conhecidas como Síndrome Extrapiramidal (SEP), são um dos efeitos colaterais mais comuns associados ao uso desses medicamentos, especialmente durante os primeiros dias de tratamento. Aqui está uma visão geral sobre as distonias e a SEP:
Distonias Induzidas por Antipsicóticos
Além do bloqueio dos receptores D2, muitos antipsicóticos típicos também têm ação sobre outros neurotransmissores: Receptores de serotonina (5-HT2A): Embora seja mais proeminente em antipsicóticos atípicos, o antagonismo leve de 5-HT2A pode contribuir para a eficácia geral e a redução de alguns efeitos colaterais. Receptores adrenérgicos: Podem causar sedação e efeitos hipotensores. Receptores colinérgicos: O bloqueio dos receptores muscarínicos pode levar a efeitos anticolinérgicos (como boca seca, constipação e retenção urinária).
- Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central (SNC): O bloqueio dos receptores D2 no estriado (parte do sistema motor) pode resultar em efeitos extrapiramidais (como parkinsonismo e discinesia tardia). O antagonismo na área mesolímbica é associado à redução de sintomas psicóticos, enquanto o bloqueio na área mesocortical pode contribuir para o agravamento de sintomas negativos (como apatia e anedonia).
- Impacto na Secreção de Prolactina: O bloqueio dos receptores D2 na glândula pituitária pode levar a um aumento na liberação de prolactina, resultando em efeitos colaterais como galactorreia e amenorreia. SEDATIVOS CLORPROMAZINA LEVOMEPROMAZINA SULPIRIDA TIORIDAZINA TRIFLUOPERAZINA INDICADOS EM AGITAÇÃO PSICOMOTORA INCISIVOS HALOPERIDOL PENFLURIDOL FLUFENZINA FENOTIAZINA. EFEITO ANTIDELÍRIO E ANTIALUCINAÇÃO
- Definição de Distonia: A distonia é uma condição caracterizada por contrações musculares involuntárias, resultando em movimentos anormais e posturas corporais anormais. Pode afetar uma ou várias partes do corpo.
- Incidência: As distonias podem ocorrer em 2% a 10% dos pacientes que usam antipsicóticos típicos, geralmente manifestando-se entre 1 a 5 dias após o início do tratamento.
- Tipos de Distonia:
Manejo das Síndromes Extrapiramidais
Parkinsonismo
Acatisia
- Sintomas: O paciente pode inclinar-se para frente ou para um lado, com a cabeça e o tronco flexionados. Essa condição pode ser bastante incapacitante.
- Tempo de Início: Geralmente ocorre após longos períodos de uso de antipsicóticos, podendo surgir meses após o início do tratamento. Tratamento: As síndromes extrapiramidais podem ser tratadas com medicamentos anticolinérgicos (como biperideno ou trihexifenidil) ou, em alguns casos, com betabloqueadores (como propranolol) para controle do tremor. Ajuste de Medicação: Em muitos casos, pode ser necessário ajustar a dosagem do antipsicótico ou considerar a troca para um antipsicótico atípico que tenha um perfil de efeitos colaterais mais favorável.
- Definição: O parkinsonismo induzido por medicamentos é uma condição que se assemelha à Doença de Parkinson, caracterizada por sintomas motores que incluem tremor, rigidez, bradicinesia (lentidão de movimento) e instabilidade postural.
- Incidência: O parkinsonismo pode ocorrer em cerca de 30% dos pacientes que utilizam antipsicóticos típicos, geralmente manifestando-se entre 5 e 30 dias após o início do tratamento.
- Sintomas: Tremores em repouso, rigidez muscular, dificuldade em iniciar movimentos, diminuição da expressão facial (hipomimia) e marcha arrastada.
- Mecanismo: O parkinsonismo resulta do bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2 no sistema nervoso central, especialmente nas vias motoras do estriado, levando a uma diminuição da dopamina disponível para a coordenação motora.
- Tratamento: O tratamento pode incluir anticolinérgicos (como biperideno ou trihexifenidil), que ajudam a aliviar os sintomas. Reduzir a dose do antipsicótico ou mudar para um antipsicótico atípico pode ser necessário.
- Definição: Acatisia é uma condição caracterizada por uma sensação de inquietação e a incapacidade de ficar parado, levando a movimentos repetitivos e inquietos.
- Incidência: A acatisia pode se manifestar entre 5 e 60 dias após o início do tratamento com antipsicóticos, sendo um efeito colateral relativamente comum.
- Sintomas:
Tratamento geral da SEP induzida por antipsicóticos
Discinesia Tardia
Sensação de agitação interna, necessidade constante de se mover, movimentos inquietos das pernas (como balançar ou chutar), e dificuldade em permanecer sentado ou em pé.
- Mecanismo: Acredita-se que a acatisia esteja relacionada ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos e a uma disfunção no equilíbrio da neurotransmissão, especialmente na via dopaminérgica.
- Tratamento: A acatisia pode ser tratada com beta-bloqueadores (como propranolol) ou benzodiazepínicos para aliviar a ansiedade e a inquietação. Ajustes na medicação antipsicótica, como a redução da dose ou a troca por um antipsicótico atípico, também são opções de manejo. Suspensão do antipsicótico ou redução da dose Antimuscarínicos: Benztropina 1-3 mg 2x/dia ou Triexifenidil 5-10 mg 2x/dia Anti-histamínicos: Difenidramina 25-50 mg 3x/dia Antiparkinsonianos: Amantadina-100mg vo 2x/dia Propranolol 20 mg 2x/dia (para acatisia)
- Definição: A discinesia tardia é caracterizada por movimentos involuntários repetitivos e anormais, que geralmente afetam a face, a língua e, em alguns casos, outras partes do corpo. Esses movimentos podem ser semelhantes a movimentos de dançar ou espasmos musculares.
- Incidência: A discinesia tardia pode ocorrer em até 20-30% dos pacientes que usam antipsicóticos típicos por longos períodos, muitas vezes após anos de tratamento.
- Sintomas: Movimentos involuntários da língua (como movimentos de protrusão), movimentos repetitivos da face (como grimaces ou piscadas), e movimentos involuntários de membros ou tronco. Os movimentos podem ser mais evidentes durante períodos de repouso e podem ser exacerbados por estresse ou ansiedade.
- Mecanismo: O mecanismo exato da discinesia tardia não é completamente compreendido, mas acredita-se que esteja relacionado a alterações na neurotransmissão dopaminérgica, especialmente no estriado, onde o bloqueio crônico dos receptores D2 leva a uma hipersensibilidade dos receptores.
- Fatores de Risco: Uso prolongado de antipsicóticos, especialmente em doses elevadas. Pacientes mais velhos e aqueles com histórico prévio de distúrbios do movimento são mais suscetíveis. Gênero: As mulheres podem ter um risco aumentado.
Hiperprolactina
Acredita-se que a SÍNDROME NEUROLÉOTICA MALIGNA surja, pelo menos em parte, das ações dos antipsicóticos sobre os sistemas dopaminérgicos no hipotálamo, que são essenciais para a capacidade do corpo de controlar a temperatura.
- Fatores de Risco: Uso de antipsicóticos típicos, especialmente em doses elevadas. Desidratação e febre pré-existente. Histórico de SNM ou outros distúrbios do movimento. Pacientes mais velhos e aqueles com doenças médicas concomitantes podem ter maior risco.
- Diagnóstico: O diagnóstico é clínico, baseado na apresentação dos sintomas. Não existem testes laboratoriais específicos, mas exames podem ser realizados para excluir outras causas de hipertermia e rigidez.
- Tratamento e Manejo: Interrupção do Antipsicótico: A primeira e mais crítica medida é interromper imediatamente o antipsicótico em uso. Cuidados Suporte: Manutenção da hidratação, controle da temperatura (utilizando métodos físicos e, se necessário, medicamentos antitérmicos). Medicações Específicas: Em alguns casos, medicamentos como a dantroleno (um relaxante muscular) ou a bromocriptina (um agonista dopaminérgico) podem ser utilizados para ajudar a aliviar os sintomas. Monitoramento: Monitoramento rigoroso em ambiente hospitalar é muitas vezes necessário, devido ao risco de complicações.
- Prognóstico: A SNM pode ser fatal se não tratada prontamente, mas a maioria dos pacientes se recupera completamente com tratamento adequado. O tempo de recuperação pode variar de dias a semanas. GALACTORRÉIA
Antipsicóticos convencionais outros efeitos
REDUÇÃO DA LIBIDO
GINECOMASTIA
