Baixe Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS): Mecanismos e Aplicações e outras Esquemas em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!
Estudar profundamente mecanismo de ação dos ISRS: pq o paciente tem piora
nos 1 dias e depois melhora
Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) atuam no sistema serotoninérgico, aumentando a disponibilidade de serotonina (5-HT) na fenda sináptica e modulando a neurotransmissão. Em condições normais, sem o uso de ISRS, a serotonina liberada pelo neurônio pré-sináptico se liga a receptores pós-sinápticos, como os 5-HT1A e 5- HT2A, para exercer suas funções relacionadas ao humor, ansiedade e percepção emocional. Em seguida, a serotonina é recaptada pelo transportador de serotonina (SERT) e armazenada novamente em vesículas para reutilização. Os ISRS bloqueiam seletivamente o transportador SERT, impedindo a recaptação da serotonina. Isso resulta no aumento de sua concentração na fenda sináptica, intensificando a estimulação dos receptores serotoninérgicos no neurônio pós-sináptico. Inicialmente, a serotonina ativa os autoreceptores pré-sinápticos 5-HT1A, que atuam como um "freio" inibindo a liberação adicional de serotonina. Essa ativação inicial dos autoreceptores reduz temporariamente os níveis de serotonina disponíveis, o que pode explicar a piora inicial dos sintomas nas primeiras semanas de tratamento. Com o aumento sustentado de serotonina na fenda sináptica, ocorre a ativação dos receptores pós-sinápticos, como 5-HT1A, localizado no córtex pré-frontal e hipocampo, promovendo redução da ansiedade e melhora do humor, e 5-HT2A, relacionado à modulação emocional. Contudo, a ativação de receptores como o 5-HT3 no trato gastrointestinal pode causar náuseas e desconfortos gastrointestinais como efeito colateral inicial. Após 2 a 4 semanas de tratamento, ocorre a dessensibilização dos autoreceptores 5-HT1A, reduzindo sua inibição sobre a liberação de serotonina. Isso permite que o neurônio pré-sináptico libere serotonina de forma mais consistente, otimizando os efeitos terapêuticos do medicamento. O aumento sustentado de serotonina também leva à adaptação dos receptores pós- sinápticos. Os receptores 5-HT1A e 5-HT2A passam a promover estabilização emocional, redução da hiperatividade da amígdala (reduzindo o medo e estresse) e melhora da neuroplasticidade por meio da estimulação do BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), que contribui para a regeneração neuronal e maior conectividade sináptica.
Farmacologia
da Depressão
Por fim, os ISRS modulam circuitos cerebrais importantes. No córtex pré-frontal, promovem regulação emocional; no hipocampo, estimulam a neurogênese e aprimoram a memória; e na amígdala, diminuem a reatividade ao estresse. Esses efeitos sustentados explicam a eficácia dos ISRS após semanas de tratamento, garantindo melhora clínica significativa dos sintomas de transtornos psiquiátricos.
/entender os mecanismos de ação secundaris: cada farmaco apresenta
mecanismos de ação secundarios particulares
A depressão é complexa e suas causas não são totalmente compreendidas. Existem várias hipóteses que tentam explicar o quadro depressivo, sendo que nenhuma delas é mutuamente exclusiva. Hipótese Monoaminérgica: Sugere que a depressão é causada pela redução das monoaminas (serotonina, dopamina e noradrenalina). Cada sintoma pode estar relacionado a uma ou mais monoaminas específicas, o que justifica a variação no tratamento farmacológico. Hipótese dos Receptores de Monoamina: Foca na quantidade e na sinalização dos receptores, sugerindo que pode haver uma quantidade suficiente de neurotransmissores, mas a falta de receptores para interagir com eles pode levar à depressão. Hipótese Neurotrófica: Relaciona-se à sinalização celular e à liberação de fatores de crescimento, como o BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), que está associado à neuroplasticidade. A redução do BDNF pode comprometer a formação de conexões neuronais e a sobrevivência celular, contribuindo para a depressão. Tratamento Farmacológico O tratamento da depressão geralmente envolve o uso de antidepressivos, que atuam aumentando a disponibilidade de monoaminas na sinapse. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) são a classe mais utilizada. Mecanismo de Ação dos ISRS: Ao inibir a recaptação de serotonina, esses medicamentos aumentam a serotonina disponível na sinapse, o que leva à estimulação dos receptores pós- sinápticos. O protótipo dessa classe é a fluoxetina. Efeitos Colaterais: Inicialmente, o aumento da serotonina pode causar efeitos colaterais, como piora dos sintomas depressivos, devido à superestimulação dos receptores inibitórios na área somatodendrítica do neurônio. Desensibilização dos Receptores: Com o tempo, a superestimulação leva à dessensibilização dos receptores inibitórios, permitindo que o neurônio libere mais serotonina na sinapse, resultando no efeito antidepressivo desejado. Conexões entre Hipóteses e Tratamento
Mecanismos de ação secundários: é o que difere cada fármaco dentro da classe. Exemplo:
Vantagens clínicas:
Fluoxetina: Bloqueio de receptores 5-HT2c - ↑ NA e DA Pacientes apáticos, com fadiga, redução do afeto positivo Paroxetina: Ação anticolinérgica Pacientes com ansiedade e insônia Inibição da óxido nítrico sintetase – disfunção sexual
Síndrome Serotoninérgica
Vantagens dos ISRS
Limitações e Considerações
Ganho de peso : O uso prolongado pode estar associado a aumento de peso em alguns pacientes. Ocorre quando há um aumento excessivo da serotonina, geralmente devido ao uso concomitante de outros fármacos serotoninérgicos. Os sintomas incluem agitação, confusão mental, sudorese, tremores, hiperreflexia, febre e, em casos graves, pode evoluir para choque e morte. Perfil de segurança relativamente alto : Menor risco de toxicidade em overdose em comparação com antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase. Menor incidência de efeitos anticolinérgicos e cardiovasculares : Quando comparados com outras classes de antidepressivos. Disfunção sexual é um dos efeitos adversos mais persistentes e problemáticos.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSN) Os Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSN) são uma classe de antidepressivos que atuam aumentando a disponibilidade dos neurotransmissores serotonina e noradrenalina na fenda sináptica. Essa classe de fármacos é utilizada para tratar transtornos depressivos e alguns tipos de dor neuropática.
Mecanismo de Ação
Vantagens clínicas: Bloqueio de SERT e NET sem afinidade por outros receptores como os
ADTs
Exemplos de IRSN
Indicações Clínicas
Síndrome de descontinuação : Pode ocorrer ao interromper abruptamente o uso, especialmente com fármacos de meia-vida curta, como paroxetina. Resposta individual : Nem todos os pacientes respondem de forma adequada aos ISRS, e pode ser necessário ajustar a dose ou trocar de medicamento. Os IRSN inibem a recaptação dos neurotransmissores serotonina e noradrenalina por bloquear seus transportadores específicos (SERT e NET, respectivamente), aumentando assim suas concentrações na fenda sináptica. Com a maior disponibilidade desses neurotransmissores, ocorre uma amplificação da neurotransmissão serotoninérgica e noradrenérgica, o que é associado à melhora do humor e alívio dos sintomas depressivos. Venlafaxina (Efexor) Desvenlafaxina (Pristiq) Duloxetina (Cymbalta) Milnaciprano (Ixel) Levomilnaciprano (Fetzima) Transtorno Depressivo Maior (TDM) Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) Transtorno do Pânico
Vantagens dos IRSN
Limitações e Considerações
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADTs)
Os Antidepressivos Tricíclicos (ADTs) são uma classe de antidepressivos mais antiga, desenvolvida inicialmente na década de 1950. Eles são eficazes no tratamento de transtornos depressivos e outras condições, mas tendem a ser associados a uma ampla gama de efeitos colaterais devido à falta de seletividade em seus mecanismos de ação.
Mecanismo de Ação
usados em combinação com outros medicamentos que aumentam a serotonina. Eficácia aumentada em casos de depressão resistente aos ISRS : Devido ao duplo mecanismo de ação sobre serotonina e noradrenalina. Tratamento da dor crônica e neuropática : Alguns IRSN, como duloxetina, são eficazes no tratamento da dor, proporcionando uma opção para pacientes com depressão e dor associada. Perfil de segurança relativamente alto : Similar ao dos ISRS. Aumento da pressão arterial : Monitoramento é necessário em pacientes com hipertensão. Sintomas de descontinuação : Especialmente com venlafaxina, onde a interrupção abrupta pode levar a sintomas de abstinência. Disfunção sexual persistente : Pode ser um problema para alguns pacientes. Os ADTs atuam inibindo a recaptação de neurotransmissores como a noradrenalina e a serotonina , aumentando suas concentrações na fenda sináptica e, consequentemente, melhorando a neurotransmissão. Eles também interagem com outros receptores, como os receptores muscarínicos de acetilcolina , receptores de histamina (H1), e receptores alfa-adrenérgicos , o que contribui para os efeitos colaterais associados a essa classe de fármacos.
Protótipo: imipramina Diferenças químicas sutis = mudanças importantes no perfil farmacológico Ex.: Imipramina (muito anticolinérgico; Inibidor potente SERT e NET) X Desipramina (pouco anticolinérgico; Inibidor + seletivo para NET)
Exemplos de ADTs
Indicações Clínicas
Farmacocinética:
Efeitos Adversos
Os ADTs apresentam uma variedade de efeitos colaterais devido à sua ação em diferentes receptores: Amitriptilina (Tryptanol) Nortriptilina (Pamelor) Imipramina (Tofranil) Clomipramina (Anafranil) Desipramina (Norpramin) Doxepina (Sinequan) Transtorno Depressivo Maior (TDM) : Particularmente útil para casos de depressão grave. Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) Transtorno do Pânico Dor crônica e neuropática : Como dor associada à neuropatia diabética e fibromialgia. Enurese noturna em crianças : A imipramina é usada em casos de incontinência urinária. Longas meias-vidas Administração à noite (sedação) Substratos CYP2D6: interação com fluoxetina ADTs aminosecundários (desipramina; nortriptilina): Ampla janela terapêutica Efeitos anticolinérgicos : Boca seca, constipação, visão turva, retenção urinária, e confusão. Efeitos antihistamínicos : Sedação e ganho de peso. Efeitos cardiovasculares : Hipotensão ortostática, taquicardia, e risco aumentado de arritmias cardíacas. Efeitos sobre o sistema nervoso central : Sedação, tremores, e em alguns casos, crises convulsivas. Disfunção sexual : Pode incluir diminuição da libido, disfunção erétil e dificuldade para atingir o orgasmo.
modulando a atividade dos receptores de serotonina no cérebro, melhorando a neurotransmissão serotoninérgica e impactando positivamente os sintomas depressivos.
Mecanismo de Ação
Exemplos de Moduladores dos Receptores 5-HT
Indicações Clínicas
Farmacocinética:
Esses medicamentos funcionam como agonistas parciais, antagonistas ou moduladores alostéricos dos receptores de serotonina (5-HT), particularmente dos subtipos 5-HT1A, 5- HT2A e outros. Além de influenciar a transmissão serotoninérgica, alguns moduladores de 5-HT também podem inibir a recaptação de serotonina , aumentando sua disponibilidade na fenda sináptica. Trazodona : Atua como antagonista nos receptores 5-HT2A e como inibidor da recaptação de serotonina. Também possui propriedades sedativas, sendo útil para pacientes com insônia associada à depressão. Vortioxetina : Age como modulador multimodal, combinando inibição da recaptação de serotonina com ações agonistas parciais e antagonistas em vários receptores de 5-HT, o que pode melhorar a cognição em pacientes com depressão. Nefazodona : Semelhante à trazodona, é um antagonista dos receptores 5-HT2 e inibidor da recaptação de serotonina. Entretanto, seu uso foi reduzido devido ao risco de hepatotoxicidade. Transtorno Depressivo Maior (TDM) : São usados para tratar a depressão, especialmente quando outros antidepressivos não são eficazes ou causam muitos efeitos colaterais. Ansiedade : Podem ser usados em transtornos de ansiedade devido à sua capacidade de modular os receptores de serotonina. Insônia associada à depressão : Alguns moduladores, como a trazodona, têm propriedades sedativas que ajudam a melhorar o sono.
Efeitos Adversos
Os moduladores dos receptores 5-HT podem causar vários efeitos colaterais, que variam de acordo com o medicamento específico:
Vantagens dos Moduladores dos Receptores 5-HT
Limitações e Considerações
Trazodona e nefazodona: Extenso metabolismo de 1ª passagem: biodisponibilidade limitada t1/2 curto: adm + vezes/ dia (TDM) (150-600 mg) Metabólitos ativos antag. 5-HT Trazodona: 1x/dia (noite) como hipnótico – doses + baixas (25-100 mg) Sedação e sonolência : Especialmente com a trazodona, o que pode ser útil para pacientes com distúrbios do sono, mas limitante para outros. Distúrbios gastrointestinais : Náuseas, vômitos e diarreia são comuns devido ao aumento da atividade serotoninérgica. Tontura e hipotensão ortostática : Podem ocorrer, especialmente com a trazodona, devido ao bloqueio alfa-adrenérgico. Hepatotoxicidade : Associada à nefazodona, que levou a uma redução no uso clínico desse medicamento. Efeito sedativo útil para insônia : A trazodona é frequentemente usada para pacientes com depressão e distúrbios do sono. Ação multimodal : A vortioxetina, por exemplo, não apenas melhora os sintomas de depressão, mas também tem efeitos benéficos na função cognitiva. Alternativa para pacientes com intolerância aos ISRS ou IRSN : Podem ser uma opção quando outros antidepressivos causam muitos efeitos adversos ou não são eficazes. Risco de sedação excessiva : Pode ser uma limitação para o uso diurno, especialmente com a trazodona. Interações medicamentosas : Como outros antidepressivos, os moduladores de 5-HT podem interagir com múltiplos medicamentos, aumentando o risco de síndrome
Indicações Clínicas
Efeitos Adversos
- Inibidores reversíveis de MAO-A (RIMA) : Bloqueiam temporariamente a MAO-A, permitindo uma ação mais controlada e reduzindo o risco de interações alimentares. Exemplo: Moclobemida Transtorno depressivo maior : Especialmente em casos de depressão resistente a outros antidepressivos. Distúrbios de ansiedade : Como transtorno de ansiedade social e fobia. Doença de Parkinson : Os IMAOs seletivos de MAO-B, como a selegilina, são usados para aumentar os níveis de dopamina no cérebro. Crise hipertensiva : Pode ocorrer quando o paciente consome alimentos ricos em tiramina (como queijos envelhecidos, vinho tinto e carnes curadas), pois a inibição da MAO impede a degradação da tiramina, levando a um aumento acentuado da pressão arterial. Síndrome serotoninérgica : Risco aumentado quando combinado com outros medicamentos que aumentam os níveis de serotonina (como ISRSs e IRSNs). Efeitos colaterais comuns : Tontura Insônia Ganho de peso Disfunção sexual
Precauções e Contraindicações
Vantagens
Limitações
OUTROS ANTIDEPRESSIVOS
Interações medicamentosas : Devido ao risco de síndrome serotoninérgica e crise hipertensiva, os IMAOs apresentam muitas interações com medicamentos e alimentos. Período de washout : Deve ser respeitado ao trocar para ou de um IMAO para evitar interações perigosas. Por exemplo, ao mudar de um ISRS para um IMAO, é recomendável um intervalo de pelo menos 14 dias. Eficácia em depressão resistente : Os IMAOs podem ser eficazes em casos onde outros antidepressivos não tiveram sucesso. Benefícios para transtornos de ansiedade : Demonstram eficácia no tratamento de ansiedade social e fobias. Interações alimentares e medicamentosas : Requerem mudanças na dieta e atenção especial às combinações medicamentosas. Necessidade de monitoramento : Os pacientes precisam ser educados sobre os riscos de certos alimentos e medicamentos, e devem ser monitorados para sinais de crise hipertensiva. Representantes: bupropiona, mirtazapina, amoxapina, vilazodona e maprotilina Bupropiona: Efeitos colaterais distintos dos demais Ativação do SNC Estrutura semelhante às anfetaminas Mirtazapina: Introduzida em 1994 Não provoca disfunção sexual (assim como a bupropiona)
