Baixe Doença de Parkinson: Mecanismos de Ação dos Fármacos e Abordagens Terapêuticas e outras Esquemas em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!
Introdução e Contexto
- Características e Sintomas
Farmacologia
do Parkinson
Descrita pela primeira vez em 1817 por James Parkinson como "paralisia agitante". Epidemiologia: Afeta 100-200 indivíduos por 100.000 habitantes. Incidência aumenta com a idade: 1% em pessoas acima de 65 anos e 3% em pessoas acima de 80 anos. Causa grande impacto social e financeiro, com custos anuais estimados em 11 bilhões de dólares. Motores: Tremor em repouso. Rigidez muscular. Bradicinesia (lentidão dos movimentos). Instabilidade postural. Não-motores: Disfunção autonômica. Alterações de humor e comportamento.
- Fisiopatologia Distúrbios do sono. Sintomas gastrointestinais. Degeneração neuronal: Morte de neurônios dopaminérgicos na substância negra (SN). Redução da dopamina no estriado, impactando o sistema extrapiramidal. Inclusões intracitoplasmáticas: Corpúsculos de Lewy formados por agregados de alfa-sinucleína.
Alterações nos gânglios da base: Via direta (facilita movimentos) e via indireta (dificulta movimentos) alteradas. Redução na modulação dopaminérgica leva a bradicinesia e rigidez.
Por que não usar a dopamina diretamente na DP?
A dopamina não é usada diretamente no tratamento da Doença de Parkinson (DP) por razões fisiológicas e farmacológicas, que envolvem sua estrutura química e a barreira hematoencefálica (BHE):
1. Incapacidade de atravessar a barreira hematoencefálica
2. Metabolização rápida na periferia
3. Efeitos adversos periféricos
Alternativa: Uso de levodopa
Para contornar essas limitações, a levodopa (um precursor da dopamina) é usada no tratamento da DP. A levodopa apresenta vantagens importantes: A dopamina é uma molécula polar e hidrofílica que não consegue atravessar a BHE, uma barreira seletiva que protege o sistema nervoso central (SNC) de substâncias potencialmente tóxicas presentes na circulação. Como resultado, a dopamina administrada sistemicamente não atinge o cérebro em quantidade suficiente para exercer efeitos terapêuticos nas áreas afetadas, como o estriado. Quando administrada diretamente, a dopamina é rapidamente metabolizada pelas enzimas periféricas, como: Monoamina oxidase (MAO): Degrada a dopamina em metabólitos inativos. Catecol-O-metiltransferase (COMT): Metaboliza a dopamina antes que ela possa atingir os receptores. Isso reduz ainda mais a quantidade de dopamina disponível para agir no SNC. A dopamina administrada sistemicamente pode causar efeitos colaterais graves no sistema cardiovascular e em outros sistemas periféricos: Efeitos cardiovasculares: Hipotensão, taquicardia e arritmias. Náuseas e vômitos: A dopamina estimula receptores no centro do vômito na área pósrema, que não é protegida pela BHE.
- Atravessa a barreira hematoencefálica: Como precursor, a levodopa entra no SNC onde é convertida em dopamina pela enzima L-aminoácido descarboxilase (DOPA descarboxilase).
- Administração combinada com inibidores periféricos: É administrada com carbidopa ou benserazida , que inibem a descarboxilação periférica, aumentando a quantidade de levodopa que chega ao SNC e reduzindo os
1. Levodopa
Mecanismo de Ação da Levodopa
A levodopa (L-DOPA) é o tratamento mais eficaz para a Doença de Parkinson (DP). Ela é um precursor da dopamina que atravessa a barreira hematoencefálica, corrigindo o déficit dopaminérgico característico da doença.
1. Deficiência de Dopamina na DP
2. Papel da Levodopa
efeitos adversos periféricos. Pró-fármaco convertido em dopamina no SNC. Primeiro tratamento eficaz. Reduz mortalidade e melhora sintomas motores. Efeitos colaterais: Gastrointestinais: náuseas e vômitos. Cardiovasculares: arritmias e hipotensão postural. Uso prolongado: discinesias e flutuações motoras. Na DP, ocorre degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra , que projetam para o estriado. A perda de dopamina causa desequilíbrio nas vias motoras diretas e indiretas, levando aos sintomas motores típicos (bradicinesia, tremor e rigidez). A dopamina não pode ser administrada diretamente porque:
- Não atravessa a barreira hematoencefálica (é hidrofílica).
- É rapidamente metabolizada no sistema periférico. A levodopa, por ser um precursor imediato da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica e é convertida em dopamina no cérebro.
Alterações psiquiátricas: Ansiedade, alucinações e confusão mental.
**2. Inibidores da DOPA-descarboxilase
- Agonistas Dopaminérgicos** Associados à levodopa para evitar sua metabolização periférica. Exemplos: carbidopa e benserazida. Estimulam diretamente receptores dopaminérgicos. Exemplos: pramipexol, ropinirol e bromocriptina. Benefícios: meia-vida longa e menor risco de discinesias.
4. Benefícios Clínicos:
5. Efeitos Colaterais:
- Ergóticos (derivados do ergot): Bromocriptina: Agonista parcial dos receptores D2. Cabergolina e Pergolida: Estimulam receptores D2 e, em menor grau, D1. Uso limitado devido ao risco de fibrose cardíaca e pulmonar.
- Não ergóticos (mais usados atualmente): Pramipexol: Alta afinidade pelos receptores D3 e moderada por D2. Ropinirol: Afinidade predominante por D2 e D3. Rotigotina: Administrada via adesivo transdérmico, com ação em D1, D2 e D3. Apomorfina: Agonista de ação rápida usado para episódios de "o " graves. Redução dos sintomas motores: Melhoram a bradicinesia, rigidez e tremor. Reduzem flutuações motoras (fenômenos "on-o ") e discinesias associadas à levodopa. Ação prolongada: Estimulação dopaminérgica mais estável devido à meia-vida maior em comparação à levodopa. Monoterapia ou adjuvante: Podem ser usados isoladamente em estágios iniciais ou combinados com levodopa em estágios avançados.
- Comuns: Náuseas, vômitos. Hipotensão ortostática. Sonolência e fadiga.
- Específicos: Distúrbios do controle de impulsos: Jogos, compulsão alimentar, compras ou hipersexualidade (mais comum em agonistas não ergóticos). Efeitos psiquiátricos: Alucinações, confusão, psicose. Edema periférico: Inchaço nos tornozelos e pés.
- Graves (agonistas ergóticos): Fibrose: Risco de fibrose cardíaca, pulmonar e retroperitoneal.
4. Inibidores da COMT (catecol-O-metiltransferase) Prolongam o efeito da levodopa ao reduzir sua metabolização periférica. Exemplos: entacapona e tolcapona.
Benefícios Clínicos
Efeitos Adversos
5. Inibidores da MAO-B (monoamina oxidase B) Atua na periferia e no CNS , inibindo a COMT em ambos os locais. Apresenta maior potência, mas seu uso é limitado devido ao risco de hepatotoxicidade.
- Opicapona: Atua na periferia , semelhante à entacapona. É uma inibidora mais potente e com posologia de dose única diária. Redução das flutuações motoras: Prolongam o estado "on" (período de melhora motora) em pacientes com DP avançada. Aumento da eficácia da levodopa: Reduz a necessidade de aumentar as doses de levodopa, minimizando efeitos colaterais. Diminuição da produção de 3-OMD: O acúmulo de 3-OMD pode competir com a levodopa pelo transporte através da barreira hematoencefálica, reduzindo sua eficácia.
- Relacionados ao aumento da dopamina: Náuseas, vômitos. Discinesias (movimentos involuntários exacerbados). Hipotensão postural.
- Específicos dos inibidores da COMT: Entacapona: Diarreia, urina de cor alaranjada (benigno). Tolcapona: Risco de hepatotoxicidade (necessita monitoramento da função hepática). Opicapona: Menor incidência de efeitos colaterais gastrointestinais.
- Outros: Insônia, confusão mental. Retardam a degradação da dopamina. Exemplos: selegilina e rasagilina.
Mecanismo de Ação dos Inibidores da MAO-B
Principais Fármacos
- Função da MAO-B: A monoamina oxidase B (MAO-B) é uma enzima localizada nas mitocôndrias dos neurônios e células da glia. Essa enzima é responsável por metabolizar neurotransmissores como a dopamina , convertendo-a em metabólitos inativos (como o ácido homovanílico - HVA). Na DP, como os níveis de dopamina já estão reduzidos devido à degeneração dos neurônios dopaminérgicos, a MAO-B exacerba essa deficiência ao degradar a dopamina remanescente.
- Inibição seletiva da MAO-B: Os inibidores da MAO-B (ex.: selegilina e rasagilina ) bloqueiam seletivamente a ação dessa enzima no cérebro. Como resultado, a degradação da dopamina é diminuída, prolongando a sua ação na fenda sináptica.
- Aumento da disponibilidade de dopamina: Com a redução do metabolismo da dopamina pela MAO-B, há um aumento dos níveis de dopamina disponível para atuar nos receptores dopaminérgicos (D1, D2, etc.) no estriado. Isso melhora a transmissão dopaminérgica nas vias afetadas pela DP, aliviando sintomas motores como bradicinesia, rigidez e tremor.
- Efeito antioxidante secundário: A inibição da MAO-B também reduz a produção de radicais livres derivados do metabolismo da dopamina (como o peróxido de hidrogênio), o que pode ter um efeito neuroprotetor, retardando a progressão da degeneração neuronal.
- Selegilina:
Mecanismo de Ação dos Antagonistas Muscarínicos na DP
Principais Receptores Muscarínicos Alvo
- Hiperatividade colinérgica na DP: Na Doença de Parkinson, ocorre uma redução significativa da dopamina nos núcleos da base devido à degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra. A dopamina normalmente atua inibindo a atividade colinérgica (acetilcolina) no estriado. Quando os níveis de dopamina diminuem, há um desequilíbrio entre os sistemas dopaminérgico e colinérgico , resultando em hiperatividade colinérgica. Esse excesso de atividade colinérgica contribui para o surgimento de sintomas motores, especialmente tremor e rigidez.
- Bloqueio dos receptores muscarínicos: Os antagonistas muscarínicos agem bloqueando os receptores muscarínicos (M1, M2, M3, etc.) no estriado e outras áreas do sistema nervoso central. Esse bloqueio reduz a ação excessiva da acetilcolina, restabelecendo o equilíbrio funcional entre acetilcolina e dopamina no estriado.
- Efeito sobre os sintomas motores: Tremor: É o sintoma motor mais responsivo aos antagonistas muscarínicos, pois o tremor está associado à hiperatividade colinérgica. Rigidez: Pode apresentar alguma melhora com o uso desses medicamentos. Bradicinesia: Geralmente, pouco responsiva aos antagonistas muscarínicos. Os receptores muscarínicos no cérebro (especialmente os do subtipo M1 ) são os principais alvos desses medicamentos. O bloqueio dos receptores muscarínicos também ocorre na periferia, o que explica muitos dos efeitos adversos.
Efeitos Terapêuticos e Adversos
Principais Fármacos
Indicação dos Antagonistas Muscarínicos na DP
7. Amantadina
Mecanismo de ação na Doença de Parkinson
A amantadina exerce seus efeitos antiparkinsonianos através de diferentes mecanismos, sendo o principal relacionado ao aumento da dopamina no sistema nervoso central: Efeitos terapêuticos: Redução do tremor parkinsoniano. Melhora da rigidez muscular em alguns casos. Efeitos adversos: Centrales: Sedação, confusão mental, déficit cognitivo e alucinações (especialmente em idosos). Periféricos (efeitos anticolinérgicos): Boca seca, constipação, retenção urinária, visão borrada, taquicardia. Trihexifenidil Biperideno Benztropina Indicados principalmente para pacientes jovens com predomínio de tremor. Em idosos ou pacientes com comprometimento cognitivo, seu uso é limitado devido ao risco elevado de efeitos adversos centrais, como delirium e deterioração cognitiva. Antiviral com propriedades antiparkinsonianas leves.
