Baixe Farmacologia de Antibioticos e outras Resumos em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!
BENZILPENICILINA - MECANISMO DE AÇÃO
- Agentes que inibem a síntese da parede celular A parede celular das bactérias é muito complexa, então, várias estruturas vão se interligando para que gere uma resistência maior. Uma vez que a parede celular é extremamente importante para a vida dessas bactérias. A parede celular é constituída de proteínas, mas também possui cadeia polipeptídica chamada de N-acetilmurâmico e outra cadeia chamada de N-acetilglicosamina. As estruturas dessas duas proteínas são intercaladas de forma horizontal, só que como há uma resistência na parede celular a região horizontal precisa ser conectada as outras porções e isso acontece através de cadeia polipeptídicas. O que dá a ligação dessas cadeias é uma proteína chamada proteína ligadora de penicilina que fica presente na parede celular, justamente com essa finalidade de ligação das cadeias polipeptídicas. A imagem a mostra a proteína ligadora de penicilina, é possível observar que está numa região mais interna. A penicilina ao ser administrada vai entrar nas bactérias pelas porinas que são estruturas que ficam na região da própria parede celular que permite tanto a entrada como a saída de substâncias, contudo, existe um controle para que isso aconteça. Quando a penicilina chega na região intracelular vai se ligar a proteína ligadora de penicilina (PBP) e a partir dessa ligação onde se observa da figura b para a c a ocorrência de uma atividade, que a partir dessa ligação do fármaco com a proteína ligadora de penicilina vai gerar a ativação da enzima lisina que é responsável por “quebrar” as pontes que foram ligadas anteriormente. Então, a penicilina além de inibir a PBP que é a proteína responsável por fazer a estabilização da parede celular também vai liberar lisinas que são enzimas de degradação de parede celular. Assim que as lisinas são liberadas vão degradando essas regiões das cadeias, chegando no resultado mostrado na imagem e gerando lises originados tanto pelas lisinas quanto pela inibição da atividade da PBP impedindo que novas pontes de ligação entre N-acetilmurâmico e N-acetilglicosamina sejam formadas, fazendo com que haja a desestruturação da parede celular e causando o rompimento.
1. Agentes que inibem a síntese da parede celular Na imagem A é possível observar a parede celular da bactéria bem formada e na imagem B é possível perceber que a parede celular foi degenerada e membrana celular ficou muito fina. É possível observar também vacúolos dentro das bactérias que são os halos de degradação (buracos), então, é possível perceber que essa bactéria sofre uma lise (rompimento). Acaba gerando por osmose a entrada de tantas substâncias (líquidos) que se rompe. RESISTÊNCIA ÀS PENICILINAS Enzimas chamadas de Beta-lactamases foram produzidas ao longo do tempo, essas enzimas estão presentes em maior quantidade nas bactérias gram-negativas fazem com que os antibióticos não tenham o efeito desejado. Então, as penicilinas têm a ação melhorada em gram-positivas embora também ajam em gram-negativas só que o grau de resistência é maior do que nas gram-positivas, justamente pela quantidade pronunciada de penicilinases (beta-lactamases). As beta-lactamases são enzimas que rompem o anel beta-lactâmico por ter alta afinidade consegue promover essa inativação a partir da abertura do anel. Lembrando que o anel beta-lactâmico é o grupo farmacofórico que é responsável pelo reconhecimento pelas PBP’s, ou seja, se o anel beta- lactâmico rompe consequentemente não conseguirá se ligar ao receptor, não vai causar a inativação da PBP que vai continuar agindo. Esse é o principal mecanismo de resistência que as bastérias desenvolveram ao longo do tempo para as penicilinas (beta-lactâmicos) pelo surgimento das beta-lactamases.
As cefalosporinas tem características muito parecidas com as penicilinas, tanto que se o indivíduo tem alergia a penicilina não pode fazer uso de cefalosporina. Por exemplo: se é alérgico a amoxicilina não pode fazer o uso de Cefalexina (Cefadroxil). Isso porque existe um tipo de reação chamada de reação cruzada, então, a mesma reação de hiper sensibilidade que acontece no indivíduo com a penicilina vai acontecer com a cefalosporina pelo fato da semelhança estrutural que essas moléculas apresentam. Reações adversas:
- Diarreia (por serem fármacos de espectro ampliado conseguem destruir bactérias comensais da região intestinal. Vão matar as bactérias dessa região impedindo que haja absorção de nutrientes nesse meio, tudo que é ingerido passa a ser eliminado).
- Reações alérgicas
- Nefrotoxicidade (deve-se ter muito cuidado, pois a maioria dos antibióticos são tóxicos para o ouvido, rins, fígado. Então a partir do momento que se faz associações de microbianos pode ser que potencialize o efeito colateral. Então, se a cefalosporina tem efeito nefrotóxico os aminoglicosídeos também apresentam esse efeito, ou seja, se o indivíduo administra os dois na mesma terapia isso pode acabar levando ao quadro de toxidade renal e levando a problemas piores posteriormente).
- Urticárias (podem fazer parte da reação alérgica).
As cefalosporinas de primeira geração tem um espectro muito curto, pois agem apenas sobre as gram-positivas. A maioria é administrada via intramuscular, mas algum tendem a serem utilizados via oral. De segunda geração em diante tem a ação também contra gram-negativas, ou seja, espectro ampliado. Quarta geração embora esteja em estudo final, já podem ser conhecidas na literatura onde apresentam menos efeitos tóxicos como também uma amplitude maior, atingindo um grupo populacional bacteriano maior. CARBAPENÊMICOS
- Ertapenem
- Imipenem
- Meropenem São ativos contra estreptococos, estafilococos, enterobactérias , P. aeruginosa (hoje é uma das principais bactérias que conseguem ter resistência maior a maioria dos antibióticos), Haemophilus e algumas bactérias anaeróbias. São particularmente úteis no tratamento de infecções por bactérias resistente a outros antibióticos. Utilizadas no tratamento de infecções polimicrobianas, pelo fato de ter um espectro de ação ampliado que apresentam. MONOBACTÂMICOS
- Aztreonam Não possui atividade contra bacztérias Gram positivas e nem micro-organismos anaeróbios, mas tem um excelente resultado em relação a bactérias gram-negativas. É essencialmente não alérgico, podendo ser utilizado em pacientes com alergia a cefalosporinas e penicilinas. 1 - ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA SINTESE DE PAREDE CELULAR:
- Glicopeptídeos (Vancomicina e Teicoplanina) Embora tenham ação impedindo a síntese da parede são celular não são classificados como beta-lactâmicos (beta-lactâmicos são quatro: penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos, pois tem o anel beta-lactâmico e os Glicopeptídeos não apresentam o anel beta-lactâmico). Características: ⎯ Bactericida ⎯ Espectro de ação restrito = Gram-positivas (isso porque há uma dificuldade de penetração na membrana externa gram-negativas já que é uma membrana mais extensa) ⎯ Baixa toxicidade; não absorvido via oral (administração via intramuscular) ⎯ Alternativa para pacientes alérgicos ao B-lactâmicos e para infecções causadas por estafilococos resistentes a oxacilina (penicilina). Ficam mais restritos ao ambiente hospitalar quando se tem alta resistência bacteriana. 2 - AGENTES QUE ATUAM DIRETAMENTE SOBRE A MEMBRANA CELULAR (PERMEABILIDADE) (bactericidas)
Tem características muito parecidas com detergente, o detergente quebra gordura. Esses antibióticos têm características muito parecidas justamente pela característica anfipática por ter uma região polar e apolar e por conseguirem se instaurar me meio a membrana plasmática. A polimixina entra pelas aquaporinas que são canais de transporte da parede celular das bactérias e ao entrar no meio intracelular onde encontra-se a membrana plasmática conseguem se instaurar no meio da membrana e a partir daí esses “buracos” que são formados permitem tanto a entrada como a saída causando inchaço e explosão da bactéria ou deixando-a desidratada perdendo todas as funções.
3. Agentes que afetam a função ribossomal/síntese proteica (bactericida/bacteriostática) maior número de antibióticos. Esses fármacos atuam na tradução, na síntese proteica, isso quer dizer que vão agir na função ribossomal (no ribossomo bacteriano). Por que afetam os ribossomos das bactérias e não afetam os ribossomos humanos? Porque os tamanhos dos ribossomos humanos são diferentes dos ribossomos das bactérias. Os ribossomos humanos apresentam duas subunidades uma maior 60s e uma menor 40s, o ribossomo da bactéria a maior subunidade é 50s e a menor 30s, então, devido a essa diferença de tamanho a quantidade proteica também varia, justamente por questão de afinidade esses antibióticos não agem diminuindo drasticamente a nossa síntese proteica. Interferência na síntese proteica
- Inibidores da tradução AMINOGLICOSÍDEOS Começamos essa classe com os aminoglicosídeos. Esses aminoglicosídeos têm alta taxa de toxicidade, são tóxicos para ouvido, fígado e rins. São tipos de antibióticos que devem ser utilizados com muita cautela e em caso de extrema necessidade. − Os aminoglicosídeos dentro dos que interferem a síntese proteica é a única classe que tem característica bactericida , todos os outros apresentam característica bacteriostática. − Ligação a subunidades 30s (que é a menor porção ribossomal) impedindo a junção da subunidade 50s (onde devem se emparelhar perfeitamente para “andar” na fita de RNAm e
a partir disso formar a cadeia polipeptídica. A função é impedir que haja a mobilidade de forma conjunta entre a porção 30s e 50s). (ouvidos, rins e fígado são os órgãos mais acometidos pela toxicidade de antibióticos). − Acúmulo de subunidades 30s aberrantes é tóxico para a célula bacteriana (como a síntese proteica não é finalizada há um acúmulo dessa porção na célula bacteriana que morre por toxicidade). − Apresentam um amplo aspecto de ação que são ativos contra bacilos gram-negativos, (principalmente enterobactérias) microbactérias, enterococos, P. aeruginosa e estafilococos. Dentro dos aminoglicosídeos temos as seguintes classes: Mecanismo de ação AMINOGLICOSÍDEOS Os aminoglicosídeos podem agir de três formas diferentes. É possível ver que a cadeia polipeptídica vai sendo produzida aos poucos a partir do momento em que os RNAt vão trazendo novas moléculas de aminoácidos sempre no sentido 5’ – 3’. Um dos mecanismos para impedir esse tipo de ação é bloqueando a iniciação da síntese proteica , então, se tem um códon de iniciação que é AUG, o aminoglicosídeo consegue atingir esse códon ligando- se a porção 30s impedindo que haja o reconhecimento pelo RNAt, esse é o primeiro mecanismo de ação impedir o reconhecimento do RNAt pelo códon de iniciação e consequentemente se esse códon está bloqueado vai impedir a iniciação de toda síntese proteica. O segundo mecanismo é bloquear a posterior tradução e estimular a terminação prematura , o aminoglicosídeo não vai conseguir bloquear sempre o início, porque já pode ter sido inicializado antes da administração, mas não é um problema, pois o aminoglicosídeo vai estimular para que haja a liberação prematura da cadeia polipeptídica. A proteína quando não finalizada não serve para nada, é chamada de proteína imatura. Mesmo que a síntese proteica já tenha se iniciado e que a proteína já tenha um tamanho considerável, a partir do momento que o antibiótico se liga a porção 30s impedindo a junção 50s e 30s andem conjuntamente vai impedir também que a formação proteica seja produzida.
- Novas tetraciclinas geram desestabilização da membrana, o que pode gerar maior toxicidade para humanos (altamente tóxicas para humanos). Mecanismo de ação TETRACICLINAS Porção 30s e 50s devem estar conectadas para que todo o processo aconteça de forma conjunta. As tetraciclinas agem na porção 30s. se tem uma porção A que é a porção de entrada onde o novo RNAt traz o novo aminoácido, sítio P onde a cadeia polipeptídica vai crescendo onde os aminoácidos vão juntando-se e o sítio E onde ocorre a saída do RNAt que vai percorrendo o ribossomo até que seja liberado. Quando as tetraciclinas se ligam na porção 30s mais especificamente no sítio A do ribossomo vai ocupar esse espaço e por esse motivo vai impedir que o sítio A seja ocupado pelo novo RNAt impedindo-o de trazer um novo aminoácido, mesmo que a proteína tenha começado sua produção não vai terminar, ou seja, vai ser liberada de forma imatura e não ter ação no organismo da bactéria. Indicações: Embora tenha menos utilidade do que outros antibióticos, ainda é muito usado na terapia de crianças principalmente.
- Infecções respiratórias
- Cólera
- Infecções por Rickettsias, Mycoplasmas e Chlamydias. Principalmente em casos de pneumonias causas por Mycoplasma pneumoniae ou por Chlamydia pneumoniae , são muito utilizados ainda como fármacos de primeira escolha.
Efeitos colaterais: Em relação aos efeitos colaterais apresentam efeitos bem caracteristicos e potenciais.
- Fototoxicidade que pode levar inclusive a manchas na pele (a maioria dos antibioticos tem esse efeito) para imperdir que isso aconteça é orientado o uso de protetor para os pacientes.
- Disturbios gastrointestinais
- Depósito do fármaco em ossos e dentes
- Vertigem
- Evitar durante a gestação (tem uma caracteristica de ter uma alta afinidade por cálcio por isso é contraindicado durante a gestação pois o bebê está em formação e precisa de cálcio, se toma a tetraciclina durante a gestação ela vai se unir a molécula de cálcio fazendo coom que o cálcio seja eliminado e o bebê vai sofre de má formação ou morte fetal). Interaçõs com as tetraciclinas: As tetraciclinas tem uma forte interação com o cálcio, isso porque o cálcio tem uma estrutura iônica divalente, ou seja, apresenta duas cargas positivas na sua superfície, isso quer dizer que a tetraciclina vai interagir com todo íon divalente como cálcio, magnésio, alumínio. Esses íons vão ser encontrados em leite e seus derivados (queijo, iogurte, etc.) que são riquíssimos em cálcio e também em antiácidos (O indivíduo está em uso de tetraciclina e começa a sentir desconforto gástrico normalmente o que é muito comum de acontecer é fazer a ingestão de antiácido como o cloreto de magnésio, cloreto de alumínio ou bicarbonato. O indivíduo toma o antiácido e alivia o desconforto estomacal, mas será que o antibiótico vai continuar tendo efeito? Não, o antibiótico deixa de promover ação, porque o alumínio, magnésio e o cálcio vão se ligar a molécula do antibiótico e quando essa ligação acontece o peso molecular da tetraciclina aumenta, a tetraciclina já tem um alto peso molecular e ao se unir com outras moléculas vai resultar na diminuição do poder de absorção. É inativada impedindo a absorção, formando quelatos (complexos não absorvíveis) que sofrem precipitação, então, quando a tetraciclina chega na região intestinal é eliminada. Isso propicia a ineficácia terapêutica e aumento da resistência bacteriana. Por isso, é falado que o leite bloqueia a ação do antibiótico, justamente pela formação de quelatos,
Mecanismo de ação dos MACROLÍDEOS Os macrolídeos ligam-se a porção 50s e não a 30s como as tetraciclinas e os aminoglicosídeos. Vão ligar a porção 50s impedindo o processo de translocação (translocação é a mobilidade que o RNAt tem do sítio P para o sítio E que é quando vai ser eliminado) como se fosse bloqueado naquela região impedindo consequentemente que o ribossomo consiga ter mobilidade na fita de RNA mensageiro, então, bloqueia o transporte do ribossomo através da ligação 50s. DICA: geralmente os nomes dos macrolídeos possuem a terminação TROMICINA. Os marcrolídeos têm boa tolerabilidade, boa absorção oral e atividades contra microrganismos resistentes a outras drogas (torna-se uma alternativa para pacientes resistentes a penicilina). Não causam efeitos adversos consideráveis. Indicações: Infecções do trato respiratório, pneumonia, infecções superficiais da pele, profilaxia de febre reumática. Nesse período de pandemia foi observado diferentes tipos de terapia, dentre elas a azitromicina dentro do protocolo de tratamento para pacientes com Covid internados em ambientes hospitalares. Por que a azitromicina está sendo utilizada? Nesse caso a azitromicina não está sendo utilizada com a finalidade de matar o vírus ou impedir a replicação viral (antibiótico não mata vírus) mas vem sendo utilizado para impedir que a pneumonia gerada pelo Sars-CoV-19 haja progressão. É um vírus que por ter alta afinidade por proteínas do sistema respiratório/cavidade pulmonar, acaba destruindo as células parenquimatosas da região pulmonar gerando uma grava deficiência respiratória. Quando há complicação os quadros de pneumonia grave causado pelo Covid pode levar o paciente ao óbito, então, para impedir a progressão da pneumonia e não da replicação viral é que a azitromicina estava sendo utilizada.
Fármacos: Efeitos indesejáveis e contraindicações:
- Náuseas, diarreia, dor abdominal (é aconselhável tomar depois da alimentação)
- Cefaleia e tonturas (pouco frequente)
- Fototoxicidade, evitar exposição à luz solar (uso de protetor) para evitar que aconteça o aparecimento de manchas na pele. 3 - Agentes que afetam a síntese proteica CLORANFENICOL Age interferindo a síntese proteica
- Bacteriostático
- Boa distribuição tecidual mesmo no cérebro e fluidos cérebro-espinhais (o que torna uma alternativa terapêutica para pacientes com quadros de meningite bacteriana, viral, parasitária)
- Toxicidade – uso clínico restrito - > tóxico para a medula óssea, gerando depressão de medula óssea, impedindo a formação das células sanguíneas (usado de forma crônica)
- Ligação a subunidade 50s no sítio P que é justamente a região onde vai ter a ligação do novo aminoácido com a cadeia polipeptídica já formada anteriormente, impedindo a elongação do peptídeo: peptidil-transferase. A proteína vai ser liberada de forma incompleta, imatura.
- Utilizado no tratamento de meningites (3 patógenos clássicos) Farmacocinética:
- Administração: oral, tópica e parenteral. Hoje está tendo uma grande utilidade via ocular, tem a pomada de cloranfenicol que é utilizada quando o indivíduo tem quadros infecciosos na região ocular.
- Boa absorção no trato gastrintestinal Reações com o álcool: Apresenta uma grave reação com o álcool. Todos os antibióticos vão interagir com o álcool, trazendo grandes efeito colaterais. Sendo que o cloranfenicol torna uma toxicidade potencial podendo levar o indivíduo ao óbito. Pode-se observar: ardência na face (o indivíduo fica com forte rubor na região facial), dificuldades respiratórias, náuseas, vômitos, transpiração, queda de pressão, vertigem e visão borrada e como falado dependendo da gravidade e concentração ingerida podendo levar ao óbito. Efeitos indesejáveis: − Síndrome cinzenta do recém-nascido (síndrome do bebê cinzento) ou hipoxemia, é um tipo de disfunção onde se tem uma grave depressão da medula óssea e o bebê deixa de produzir hemoglobina. O recém-nascido quando intoxicado pelo cloranfenicol pode ocasionar: distensão abdominal, vômitos, diarreia, flacidez, hipotermia (a pele fica bastante fria), pigmentação cinzenta (devido ao quadro de hipóxia), cianose (essa cor acinzentada/azulada devido a uma diminuição progressiva da oxigenação celular), colapso circulatório podendo levar a morte, se não for diagnosticada rapidamente. Isso acontece porque as nossas hemoglobinas têm uma estrutura de ferro onde vai ter quatro ligações pelo oxigênio, então, quando as hemoglobinas passarem para a região pulmonar vai ter troca gasosa, trocando Co2 por O2, é justamente o oxigênio que dá essa coloração avermelhada e acaba irrigando os órgãos. Com a ação do cloranfenicol e pela depressão da medula óssea vai impedir a
FLUOROQUINOLONAS
Efeitos adversos: São infrequentes, usualmente leves e desaparecem quando suspensos.
- Distúrbios gastrointestinais;
- Erupções cutâneas:
- Cefaleia e tonturas. Sulfonamidas Foi falado nos diuréticos tiazídicos que indivíduos que tem hipersensibilidade as sulfonamidas não podem fazer uso de hidroclorotiazidas, por ter reação cruzada. Dentro da classe das sulfonamidas a sulfacrisoidina foi o protótipo, descoberta em 1935. A partir de uma modificação estrutural vieram seus derivados, como é o caso da sulfadiazina e do sulfametoxazol. A classe das sulfonamidas apresentam semelhança estrutural com uma proteína chamada PABA )ácido para-aminobenzóico), essa proteína inicia a formação de ácido fólico que é essencial para formação de DNA, sem ácido fólico o material genético não é produzido pois não teria produção dos ácidos nucleicos. O ácido fólico também é útil durante o processo gestacional como pré gestacional para preparação para a gravidez que é para formação do tubo neural, garantindo que o bebê tenha formação de forma completa. 5. Agentes antimetabólitos
O PABA sobre uma ação pela dihydropteroate synthetase formando um folato que é uma molécula precursora para o ácido fólico, sendo que o folato posteriormente é reduzido pela duhydrofolate reductase gerando o tetrahidrofolato mais conhecido como ácido fólico. O ácido fólico é essencial para a formação das bases nucleotidicas que posteriormente vão formar os ácidos nucleicos, tanto DNA quanto RNA. É possível ver que esse processo é uma cascata e que o DNA e o RNA sejam produzidos o PABA tem que existir, o ácido para- aminobenzóico (PABA) tem que estar no organismo. Foi falado que as sufonamidas tem semelhança estrutural com o PABA, isso é bom pois o próprio antibiótico vai servir de substrato, de ‘isca”, para a enzima Dihydropteroate synthetase que vai estar agindo sobre a molécula do antibiótico o PABA não vai conseguir ser convertido e consequentemente a cadeia de produção das bases nucleotidicas vai ser estagnada. Sulfonamidas não podem ser utilizadas durante o período gestacional, porque embora possam atingir em menor grau a nossa síntese de ácido fólico, ainda atingem. Pode levar a má formação fetal, má formação do tubo neural do feto. A trimetoprima age na mesma cascata, só que em uma via abaixo. A trimetoprima inibe a Dihydrofolate reductase, ambas vão impedir a produção de ácido fólico. Hoje, na terapia tem a combinação de sulfametoxazol + trimetoprima para que haja interação de potencialização, então, quando se utiliza os dois fármacos vão agir na mesma cascata impedindo a mesma coisa, a formação de ácido fólico. Pode potencializar efeito terapêutico e reduzir efeito colateral. Uma que ao serem utilizados conjuntamente a concentração vai ser diminuída, por isso tende a ter menos efeitos colaterais. SULFONAMIDAS E SULFONAS Exemplos: Sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfassalazina. São bacteriostáticos. As sulfonamidas não devem ser utilizadas via tópica, pois o fator de fototoxicidade aumenta muito, com a exceção da sulfadizina de prata, pois a esse metal (prata) que é colocado na formulação junto a sulfadiazina diminui a absorção da luminosidade fluorescente (por esse motivo que pode ser utilizado via tópica). Efeitos adversos: Náuseas, vômitos, cefaleia e depressão mental; Quando alguns efeitos são notificados é preciso suspender o tratamento como é o caso hepatite, febre, depressão da medula ósseas e cristalúria. Em caso de se constatar qualquer efeito dessa magnitude o tratamento deve ser suspenso imediatamente. TRIMETROPIMA É bacteriostático. Efeitos adversos: Náuseas; Vômitos; Distúrbios sanguíneos; Rashes cutâneos (o próprio distúrbio sanguíneo que leva aos rashs cutâneos, que é formação de papilomas na pele como se fossem acnes, é uma ação dérmica onde o indivíduo sofre de forte urticaria).
