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FARMACOLOGIA DA DOR E INFLAMAÇÃO
Os anti-inflamatórios podem ser reunidos em dois grandes grupos ● Não esteroidais; ● Esteroidais - corticosteroides.
AINEs
AINEs agem inibindo a enzima COX, diminuindo a produção de prostanoides. Tem ação: ● Anti-inflamatória; ● Analgésica; ● Antipirética. PROSTAGLANDINAS Mediadores lipídicos sintetizados a partir do ácido araquidônico, pela ação da COX com ação no processo inflamatório. Atuam como moléculas sinalizadoras em alguns processos biológicos (constitutiva). TIPOS DE COX COX 1 ◈ Estômago: regula secreção de HCl e induz o muco protetor; ◈ Rim: vasodilatação das artérias (FG); ◈ Plaqueta: ativa Txa2; ◈ Útero: contrações; ◈ SNC. COX 2 ◈ SNC, rim e coração (constitutiva). ◈ macrófagos, linfócitos, PMN, endotélio (induzida - inflamação). COX 3 ◈ produto do gene COX-1, apenas SNC.
CLASSES
AINEs são classificados de acordo com a sua estrutura farmacológica. ● Ácidos salicílicos: AAS, salicilato; ● Ácidos propiônicos: FENOs; ● Ácidos acético: cetorolaco, diclofenaco; ● Ácido mefenâmico; ● Ácidos enólicos: CAMs. FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO ● Excelente por VO; ● Biodisponibilidade pode ser afetada pela ingestão de alimentos e alguns medicamentos (antiácidos); ● Alguns compostos sofrem efeito de primeira passagem. DISTRIBUIÇÃO ● Baixa, ligam-se extensamente às proteínas plasmáticas (95-99%). ● Fica circulante o suficiente para chegar ao local de ação. METABOLISMO E EXCREÇÃO ● biotransformação hepática e excreção renal (maioria) e fecal (recirculação). MECANISMO DE AÇÃO Inibem a biossíntese de prostaglandinas através da ação direta na enzima. Nem todos os AINEs manifestam, no mesmo grau, os três tipos de ações. EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS Reduzem a vasodilatação e o edema da inflamação por diminuírem a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras.
SELETIVIDADE DA COX
Capacidade do fármaco agir preferencialmente em um alvo específico, sem afetar outros. ● O fármaco se liga a COX impedindo a ligação ao ácido araquidônico; ● Não seletivos podem agir tanto em COX quanto em COX2. ● Seletivos têm preferência pela estrutura da COX 2. Maior potência. OBS: seletividade ≠ exclusividade! fármacos seletivos também se ligam em COX 1. EFEITOS ANALGÉSICOS Ação central e periférica inibindo a COX, consequentemente diminuindo PG e reduzindo a sensibilidade à dor dos Nociceptores. ● Lesão tecidual causa a liberação de mediadores inflamatórios, que ativam receptores nos neurônios sensoriais. ○ TRPV1 (receptor vaniloide); ○ Receptor de PGE2. ● O receptor de PGE2 acopla-se à proteína Gs, ativando PKA abrindo canais de Na+, propagando o PA. AINEs agem no início da captação e transdução dos sinais nocivos. EFEITOS ANTIPIRÉTICOS Suprimem a resposta hipotalâmica de elevação da temperatura corporal através da inibição da síntese de PGE2, dependente de COX-2. USOS TERAPÊUTICOS ● Inflamação, dor, febre; ● Cardioproteção. ○ AAS: COX 1 constitutiva em pqt (ao fazer inibição irreversível, reduz a produção de TXA2 que induz agregação plaquetária). ○ Dose: 75-325 mg/dia.
EFEITOS ADVERSOS
● TGI: dispepsia, náusea, vômito, ulceração e/ou hemorragia, diarreia; ● Renais: IRA, retenção de sódio e água e anúria (efeito vasoconstritor); ● Cardiovascular: retenção hídrica, edema e hipertensão (maior em COX 2); ● SNC: cefaleias, zumbido e tontura. ● Hipersensibilidade: erupções cutâneas leves, urticária, fotossensibilidade e broncoespasmo (↑ leucotrienos). ● Hepatotoxicidade e hemorragias (obs: não usar em casos de dengue). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS AINE + IECA ↓ efeito anti-hipertensivo. AINES + Lítio ↑ concentração plasmática do lítio (↓ FG). Corticosteroides e álcool ↑ distúrbios do TGI. ↑ Risco de úlceras. Varfarina ↑ risco de sangramento. Glibenclamida ↑ efeito hipoglicemiante Contraindicado para gestantes, pois diminui a perfusão e pode causar fechamento precoce do ducto arterioso. COXIBES Inibidores altamente seletivos da COX-2. Tem ação anti-inflamatória e analgésica. ● Menores efeitos adversos no TGI e maior eficácia anti-inflamatória. ● Efeito pró-trombótico e alterações CVs (aumento de Txa2). ANALGÉSICOS ● Dipirona: ação em COX-3. Amplamente distribuída, atravessa BHE. ½ vida IV de 14 minutos (2-4h metabólitos). Enxofre na estrutura = hipersensibilidade. ● Potente ação antipirética e analgésica, praticamente nenhuma atividade anti- inflamatória. ● Não apresenta atividade antiagregante plaquetária.
CORTICOSTEROIDES
Possuemsemelhança estrutural com o cortisol, contendo ciclopentano em sua estrutura. Essa estrutura confere alta lipossolubilidade e ampla distribuição. CORTISOL Ocortisol é um hormônio esteroide com ação anti-inflamatória e imunossupressora. Produzido pela glândula adrenal, composta por duas partes: ● Medula interna: associada à produção de catecolaminas (adrenalina e nora); ● Medula externa: composta por três regiões distintas; ○ Glomerulosa: mineralocorticoides, como a aldosterona; ○ Fasciculada: glicocorticoides, ou cortisol; ○ Reticular: hormônios sexuais. Ocolesterol é a molécula base dos hormônios e a síntese hormonal é mediada por diferentes estímulos: ● Ang II → aldosterona; ● ACTH → cortisol; ● LH → andrógenos e estrógenos. O ACTH é liberado de forma pulsátil, com um pico pela manhã, portanto, no tratamento com corticosteroides, o ideal é que seja utilizado pela manhã, para não atrapalhar o ritmo circadiano. CORTICOSTEROIDES São análogos sintéticos do cortisol. Sua estrutura pode ser modificada para ajustar a potência glicocorticoide e mineralocorticoide: ● A presença de flúor na molécula pode acentuar a ação mineralocorticoide - pode ser neutralizada com adição de um radical metila.
MECANISMO DE AÇÃO
Ligam-se aos receptores de glicocorticoides (GR), presentes no citoplasma das células-alvo. Ao serem ativados, os receptores: ● Migram para o núcleo: O complexo do fármaco + receptor no núcleo causa efeitos genômicos. ○ Regulação dependente de DNA (transativação) - ativa genes anti- inflamatórios; ○ Interferência com proteínas (transrepressão) - inibe genes pró inflamatórios (ação + expressiva). ● Permanecem no citoplasma promovendo efeitos não genômicos. ○ Inibição da fosfolipase A2; ○ Ativação de proteínas anti- inflamatórias (disponíveis, mas inativas no citoplasma). Ligam-se também a receptores de membrana e estimulam a liberação de 2º mensageiros, que agem dentro da célula. OBS: Alguns corticosteroides em doses terapêuticas também exercem efeitos estimulantes sobre receptor mineralocorticoide
- hidrossalina, edema e elevação da PA. ● doses altas ou dependente de afinidade estrutural. ATIVAÇÃO DO CORTISOL: A cortisona, inativa, por meio da HSD11B1, ativa-se em cortisol. Da mesma forma,o cortisol se torna cortisona por meio de HSD11B2 - algumas células expressam essa enzima em maior quantidade e glicocorticoides tem ação suprimida: ● ex: nos rins, há maior expressão de aldosterona, diminuindo a ação do cortisol (HSD11B2). EFEITOS DOS CORTICOSTEROIDES As açõesanti-inflamatória e imunossupressora são resultantes de: ● Inibição da fosfolipase A2 (↓ AA); ● Inibição do sistema imune (↓ células SI); ● ↓ produção colágeno e GAGs (na fase resolutiva da inflamação);
● ↓ sinais cardinais da inflamação, mas também cicatrização, reparo e reações proliferativas. ● ↓ expressão de COX-2; ● Fosforilação de proteínas: Anexina- (lipocortina - anti-inflamatória); ● Supressão NF-κB: ↓ Pg, COX-2, citocinas inflamatórias, TNF, fatores de adesão, GM-CSF, componentes do SC, produção de NO, histamina, produção de IgG. Inibição do eixo hipotálamo-hipófise: Inibição da produção endógena de glicocorticoides (uso prolongado e em altas doses). Efeitos metabólicos: Atuam no metabolismo dos carboidratos, das proteínas e dos lipídeos. ● Metabolismo dos carboidratos ○ Mantém o suprimento adequado de glicose para o cérebro no jejum: causando resistência à insulina em outros tecidos; ○ ↑ gliconeogênese e resistência à insulina. ● Metabolismo de lipídeos ○ ↑ lipólise – ativação da lipase (outras células do organismo, que não no SNC captam glicose da B-oxidação); ○ Apesar de fornecer substratos, pode aumentar a lipogênese. ○ Redistribuição da gordura com acúmulo na região abdominal, tronco e face. ● Metabolismo de proteínas ○ A gliconeogênese usa substratos proteicos (aa), portanto há: ○ ↓ síntese de proteínas; ○ ↑ catabolismo proteico; ○ Fraqueza e atrofia muscular. Tendência à osteoporose ● ↓ absorção intestinal ↑ excreção renal de Ca2+, interferindo na síntese de vit D; ● Ativam a reabsorção óssea: ↑ atividade de osteoclastos e ↓ atividade dos osteoblastos. Efeitos hematológicos: ↓ eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos ↑ de hemoglobina, hemácias e plaquetas. Produção de surfactante: auxilia na maturação do aparelho respiratório do feto e previne a angústia respiratória do RN. Distúrbios do TGI: ↓ Pg ↑ síntese de HCl e ↓ muco protetor. SNC: atravessa BHE causando ↑ excitabilidade cerebral (euforia, insônia, ansiedade) no início. Depressão e incidência de distúrbios comportamentais no uso prolongado. Inibição de crescimento e divisão celular: inibe a secreção do GH - principalmente crianças. Redução de cicatrização e reparo: como age em todo o processo inflamatório, prejudica a fase resolutiva. ● ↓ fibroblastos: menor produção de GAGs e colágeno; ○ Pode ser utilizado para impedir a formação de queloides. ● Enfraquecimento de ligamentos tendões, e outras estruturas de suporte. ● Aparecimento de estrias púrpuras; Equilíbrio hidroeletrolítico: efeito mineralocorti- coide (semelhante à aldosterona). ● Reabsorção de sódio e secreção de potássio (hipocalemia): retenção hídrica; ● ↑ volume do líquido extracelular (edema); ● Tendência a ↑ PAS (↑ volume sanguíneo e menor ação vasodilatadora de Pg, ↓ NO). USOS TERAPÊUTICOS ● Asma; ● Manifestações alérgicas e inflamatórias da pele, olhos, ouvidos e nariz; ● Doenças autoimunes e inflamatórias crônicas; ● Prevenção de rejeição de transplantes e enxertos; ● Quimioterapia. A posologia dependerá da gravidade, das comorbidades e do tempo de uso
