Exelon: Tratamento Sintomático da Demência em Parkinson, Slides de Diagnóstico

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 1,5 mg cápsulas Exelon 3 , 0 mg cápsulas Exelon 4 ,5 mg cápsulas Exelon 6, 0 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Exelon 1,5 mg cápsulas Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 1,5 mg de rivastigmina. Exelon 3,0 mg cápsulas Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 3,0 mg de rivastigmina. Exelon 4, 5 mg cápsulas Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 4,5 mg de rivastigmina. Exelon 6, 0 mg cápsulas Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 6 , 0 mg de rivastigmina. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsulas Exelon 1,5 mg cápsulas Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo amarelos, com a expressão “EXELON 1,5 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha. Exelon 3,0 mg cápsulas Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo cor de laranja, com a expressão “EXELON 3 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha. Exelon 4, 5 mg cápsulas Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo vermelhos, com a expressão “EXELON 4,5 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta branca. Exelon 6, 0 mg cápsulas Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa vermelha e corpo cor de laranja, com a expressão “EXELON 6 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha.

Reinício da terapêutica Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito. Populações especiais Compromisso renal e hepático Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, porém, Exelon cápsulas pode ser utilizado nesta população de doentes desde que efetuado com monitorização apropriada (ver secções 4. 4 e 5.2). População pediátrica Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reações adversas (ex.: vómitos). Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Estas reações não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto. Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve-se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3). Os doentes que desenvolvam reações no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma. Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3). Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Titulação de dose: Foram observadas reações adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, Exelon foi interrompido (ver secção 4.8). Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves. Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado. Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a rutura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina. A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes , predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes ; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8). Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8). A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições. Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva. Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças. O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada. Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7% com rivastigmina vs. 0% com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reações adversas.

Amamentação Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar. Fertilidade Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que tomam rivastigmina, continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança As reações adversas (RA) mais vulgarmente notificadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38%) e vómitos (23%), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo feminino são mais suscetíveis que os doentes do sexo masculino a reações adversas gastrointestinais e perda de peso. Resumo tabelado de reações adversas As reações adversas na Tabela 1 e Tabela 2 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As seguintes reações adversas, listadas abaixo na Tabela 1, foram observadas em doentes com demência de Alzheimer tratados com Exelon. Tabela 1 Infeções e infestações Muito raros Infeções urinárias Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes Anorexia Frequente Apetite diminuído Desconhecido Desidratação Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Pesadelos Frequentes Agitação Frequentes Confusão Frequentes Ansiedade Pouco frequentes Insónia Pouco frequentes Depressão Muito raros Alucinações Desconhecido Agressividade, agitação

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Tonturas Frequentes Cefaleias Frequentes Sonolência Frequentes Tremor Pouco frequentes Síncope Raros Convulsões Muito raros Sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da doença de Parkinson) Cardiopatias Raros Angina pectoris Muito raros Arritmia cardíaca (ex: bradicardia, bloqueio auriculoventricular, fibrilhação auricular e taquicardia) Desconhecido Síndrome do nodo sinusal Vasculopatias Muito raros Hipertensão Doenças gastrointestinais Muito frequentes Náuseas Muito frequentes Vómitos Muito frequentes Diarreia Frequentes Dor abdominal e dispepsia Raros Úlceras gástricas e duodenais Muito raros Hemorragia gastrointestinal Muito raros Pancreatite Desconhecido Alguns casos de vómitos graves estavam associados com rutura esofágica (ver secção 4.4). Afeções hepatobiliares Pouco frequentes Testes de função hepática elevados Desconhecido Hepatite Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes Hiperidrose Raros Erupção cutânea Desconhecido Prurido, dermatite alérgica (disseminada) Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Fadiga e astenia Frequentes Mal-estar Pouco frequentes Queda Exames complementares de diagnóstico Frequentes Perda de peso As seguintes reações adversas adicionais foram observadas com Exelon adesivos transdérmicos: delírio, pirexia, diminuição do apetite, incontinência urinária (frequentes), hiperatividade psicomotora (pouco frequentes), eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (desconhecido).

A Tabela 3 lista o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com Exelon em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem refletir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos. Tabela 3 Acontecimentos adversos pré-definidos que podem refletir o agravamento dos sintomas Parkinsonianos em doentes com demência associada à doença de Parkinson Exelon n (%) Placebo n (%) Total dos doentes estudados 362 (100) 179 (100) Total dos doentes com AA(s) pré-definidos 99 (27,3) 28 (15,6) Tremor 37 (10,2) 7 (3,9) Queda 21 (5,8) 11 (6,1) Doença de Parkinson (agravamento) 12 (3,3) 2 (1,1) Hipersecreção salivar 5 (1,4) 0 Discinesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonismo 8 (2,2) 1 (0,6) Hipocinesia 1 (0,3) 0 Perturbação do movimento 1 (0,3) 0 Bradicinesia 9 (2,5) 3 (1,7) Distonia 3 (0,8) 1 (0,6) Alterações da marcha 5 (1,4) 0 Rigidez muscular 1 (0,3) 0 Distúrbio do equilíbrio 3 (0,8) 2 (1,1) Rigidez do sistema musculosquelético 3 (0,8) 0 Rigidez 1 (0,3) 0 Disfunção motora 1 (0,3) 0 Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. 4.9 Sobredosagem Sintomas A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estiveram associados a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem. A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar. Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal. Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar.

Monitorização Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades. Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE. Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog ( Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale , uma medida de cognição baseada no desempenho), a CIBIC-Plus ( Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus , uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS ( Progressive Deterioration Scale , uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças, etc.). Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE ( Mini-Mental State Examination ).

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE ( Mini-Mental State Examination ). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de 6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e a medida global ADCS-CGIC ( Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change ). Tabela 5 Demência associada à doença de Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo

ADCS-CGIC

Exelon

ADCS-CGIC

Placebo ITT + população RDO (n = 329) (n = 161) (n = 329) (n = 165) Valor basal médio ± DP Média da diferença às 24 semanas ± DP

na 3,8 ± 1, na 4,3 ± 1, Diferença no tratamento ajustada 2,88^1 na Valor de p versus placebo <0,001^1 0,007^2 ITT – população LOCF (n = 287) (n = 154) (n = 289) (n = 158) Valor basal médio ± DP Média da diferença às 24 semanas ± DP

na 3,7 ± 1, na 4,3 ± 1, Diferença no tratamento ajustada 3,54^1 na Valor de p versus placebo <0,001^1 <0,001^2 (^1) Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria. (^2) Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efetuada com base no teste de van Elteren ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6 Demência associada à doença de Parkinson ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Exelon ADAS-Cog Placebo Doentes com alucinações visuais Doentes sem alucinações visuais ITT + população RDO (n = 107) (n = 60) (n = 220) (n = 101) Valor basal médio ± DP Média da diferença às 24 semanas ± DP

Diferença no tratamento ajustada 4,27^1 2,09^1 Valor de p versus placebo 0,002^1 0,015^1 Doentes com demência moderada (MMSE 10-17) Doentes com demência ligeira (MMSE 18-24) ITT – população RDO (n = 87) (n = 44) (n = 237) (n = 115) Valor basal médio ± DP Média da diferença às 24 semanas ± DP

Diferença no tratamento ajustada 4,73^1 2,14^1 Valor de p versus placebo 0,002^1 0,010^1 (^1) Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria. ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Exelon em todos os subgrupos da população pediátrica em tratamento da demência de Alzheimer e em tratamento da demência em doentes com doença de Parkinson idiopática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36%13%. A administração de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 30%. Distribuição A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40%. Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8– 2,7 l/kg.

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de 12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior. Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávidas de ratos e coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência. Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Gelatina Estearato de magnésio Hipromelose Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Goma laca 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 5 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30°C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

• Blister de fita de PVC transparente com folha de cobertura azul com 14 cápsulas. Cada caixa contém 28 , 56 ou 112 cápsulas.
• Frasco de HDPE com fecho de plástico com selo interno de indução. Cada frasco contém 250 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Exelon 1,5 mg cápsulas EU/1/98/066/001- 3 EU/1/98/066/ Exelon 3 , 0 mg cápsulas EU/1/98/066/00 4 - 6 EU/1/98/066/01 5 Exelon 4,5 mg cápsulas EU/1/98/066/00 7 - 9 EU/1/98/066/01 6 Exelon 6,0 mg cápsulas EU/1/98/066/010- 12 EU/1/98/066/01 7 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998 Data da última renovação: 20 de maio de 2008 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Se forem observadas reações adversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reações adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido. Dose de manutenção A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente. A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico foi verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1). Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses. Reinício da terapêutica Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito. Populações especiais Compromisso renal e hepático Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, porém, Exelon solução oral pode ser utilizado nesta população de doentes desde que efetuado com monitorização apropriada (ver secções 4.4 e 5.2). População pediátrica Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reações adversas (ex.: vómitos).

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Estas reações não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto. Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve-se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3). Os doentes que desenvolvam recções no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma. Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3). Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações. Titulação de dose: Foram observadas reações adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, Exelon foi interrompido (ver secção 4.8). Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves. Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado. Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a rutura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina. A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes , predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes ; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8). Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8). A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições.