FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM FÁRMACOS/ FARMANGUINHOS/CTM
ESPECIALIZAÇÃO EM TECNOLOGIAS INDUSTRIAIS
FARMACÊUTICAS
DELAMAN CAMPOS DA SILVA
ENSAIOS FÍSICOS DOS EXCIPIENTES E AVALIAÇÃO DAS
FARMACOPEIAS
RIO DE JANEIRO
2013
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excipiente estudo em farmacotecnica 2, Resumos de Farmacologia
estudo aprofundado da diciplina
Tipologia: Resumos
2019
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FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM FÁRMACOS/ FARMANGUINHOS/CTM
ESPECIALIZAÇÃO EM TECNOLOGIAS INDUSTRIAIS
FARMACÊUTICAS
DELAMAN CAMPOS DA SILVA
ENSAIOS FÍSICOS DOS EXCIPIENTES E AVALIAÇÃO DAS
FARMACOPEIAS
RIO DE JANEIRO
i
DELAMAN CAMPOS DA SILVA
ENSAÍOS FÍSICOS DOS EXCIPIENTES E AVALIAÇÃO DAS
FARMACOPEIAS
Monografia apresentada pela acadêmica Delaman Campos da Silva como exigência do curso de Pós- graduação em Tecnologia Industrial Farmacêutica de Farmanguinhos – Instituto de Tecnologia em Fármacos sob a orientação da MSc. Shirley M. G. Trajano de Sá
Orientadora: Shirley Mendes Guimarães Trajano de Sá, MSc.
RIO DE JANEIRO
iii
DELAMAN CAMPOS DA SILVA
Monografia apresentada junto ao Curso de Pós-Graduação Lato Sensu do Instituto de Tecnologia de Fármacos – Farmanguinhos/FIOCRUZ, como requisito final à obtenção do título de Especialista em Tecnologias Industriais Farmacêuticas.
Orientadora: Shirley Mendes Guimarães Trajano de Sá, MSc.
BANCA EXAMINADORA
MSc, Shirley Mendes Guimarães Trajano de Sá, Farmanguinhos/FIOCRUZ
MSc, Maria Lúcia Guida Azevedo, Farmanguinhos/FIOCRUZ
__________________________________________________________
Especialista, Flávia Costa Mendes de Paiva, Farmanguinhos/FIOCRUZ
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AGRADECIMENTOS
Agradecer primeiramente a Deus, por me iluminar e abençoar minha trajetória. A minha mãe e meu pai Silvio “in memória ” que sempre me incentivou nos estudos, pelo apoio e por tudo que sempre fizeram por mim, pela simplicidade, exemplo, amizade, e carinho, fundamentais na construção do meu caráter. Aos meus filhos Aline e Rodrigo, pelo carinho e apoio. Aos meus netos Cristhian, Camilly e Felipe por tolerar minha ausência. Ao meu esposo, Alexandre, pela paciência, força, coragem e incentivo. A orientadora, Shirley Trajano, pelo apoio e conhecimento transmitido. Aos meus amigos que me ajudaram, nas minhas idéias, nos meus devaneios, principalmente quando nem eu mais acreditava. Sem vocês nada disso seria possível.
vi
ABSTRACT
Excipients are substances added to the special-purpose formulations. These agents may act as diluents, glidants, lubricants, binders, disintegrating agents and others in the pharmaceutical form. Due to its importance, should be tested for quality control, advocated in official compendia, and meet the specifications, to be inserted into a pharmaceutical form. Among the tests advocated for quality assurance of pharmaceutical products are the physical, chemical and biological assays. The physical, chemical and biological assays provide information for combining the drug and excipients in the manufacture of the pharmaceutical formulation. The functionality of the active ingredients and excipients may interfere with various parameters such as compressibility, flowability, content uniformity (CU), lubricant (draining and filling of the die, ejection of tablets, capsules preparation) mixture , hardness, friability , speed of disintegration , asset stability , coating , dissolution and bioavailability. Through the characteristics of these substances it is possible to evaluate the existence of some incompatibility between them, thus avoiding a substance that interferes on the other process and the quality of the final product. This information will facilitate the choice of the combination of the active substance (IFAs) with inactive substances (excipients) during the development and subsequent manufacture of the dosage form.The main objective of this work is to evaluate the impact of the excipients in the formulation of pharmaceutical product.
Keywords: Excipients, physical tests, pharmaceutical formulations.
vii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Propriedades dos excipientes e as possíveis influências nos ensaios de qualidade dos medicamentos.......................................................................
Tabela 2: Funções dos excipientes..................................................................
Tabela 3: Quantidade de lotes dos 17 medicamentos selecionados no período entre 2005 a 2011..............................................................................................
Tabela 4: Classificação da demanda de excipientes acumulada no período de 2005 a 2011.......................................................................................................
Tabela 5: Excipientes, quantidade de apresentações farmacêuticas e classificações.....................................................................................................
Tabela 6: Classificação do custo médio dos excipientes utilizados de 2005 a 2011...................................................................................................................
Tabela 7: Excipientes utilizados. .......................................................................
Tabela 8: Principais excipientes das FF selecionados e os respectivos ensaios físicos, conforme Farmacopéias USP, Brasileira, Européia e a monografia da empresa.............................................................................................................
ix
LISTA DE ABREVIATURAS
ABIQUIF: Associação Brasileira da Indústria Farmacêutica e de Insumo Farmacêutico ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária APIs: Insumo Farmacêutico ativo CLAE: Cromatografia líquida de alta eficiência CNH: Conferência Internacional de Harmonização COD(s): Comprimido (s) orodispersivel (is) DRX: Difração de raios-X DSC: Calorimetria diferencial de varrimento FB: Farmacopéia Brasileira FDA: Administração de alimento e drogas FE: Farmacopéia Européia FF: Formas Farmacêuticas FTIR: Infravermelho com transformadas de Fourier ICH: Conferência Internacional de Harmonização IFA(s): Insumo(s) Farmacêutico(s) ativo(s) IV: espectro de absorção na região do infravermelho; MEV: microscopia eletrônica por varredura NF: Formulário Nacional PCP: Planejamento e controle de produção RDC: Resolução da Diretoria do Colegiado RMN: ressonância magnética nuclear Tc: Temperatura de cristalização Tg: Temperatura de transição vítrea TGA: Termogravimetria Tm: Temperatura de fusão UC: uniformidade de conteúdo USP: Farmacopéia dos Estados Unidos
x
SUMÁRIO
AGRADECIMENTOS .............................................................................................. IV LISTA DE TABELAS .............................................................................................. VII LISTA DE FIGURAS .............................................................................................. VIII LISTA DE ABREVIATURAS .................................................................................. IX
- INTRODUÇÃO .................................................................................................... SUMÁRIO X
- OBJETIVO ...........................................................................................................
- JUSTIFICATIVA.................................................................................................
- REFERENCIAL TEÓRICO
- 4.1. PRINCÍPIO ATIVO
- 4.2. EXCIPIENTES........................................................................................................
- 4.2.1. O CONTROLE DE QUALIDADE E A IMPORTÂNCIA DOS ENSAIOS
- 4.3. FATORES IMPORTANTES PARA O DESENVOLVIMENTO DO MEDICAMENTO ........
- 4.4. BIODISPONIBILIDADE
- 4.5. INFLUÊNCIA DOS EXCIPIENTES NA LIBERAÇÃO DO FÁRMACO
- 4.6. IMPORTÂNCIA DO EXCIPIENTE NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA......................
- 4.6.1. PRODUÇÃO ........................................................................................................
- 4.7. ASPECTOS REGULATÓRIOS
- 4.8. PROGRAMA DE QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES .......................................
- METODOLOGIA .................................................................................................
- CONTINUAÇÃO TABELA
- ENSAIOS FÍSICO DOS EXCIPIENTES E A SUA IMPORTÂNCIA .............
- EFEITOS DOS EXCIPIENTES NA FORMULAÇÃO .....................................
- 7.1. DILUENTES ...........................................................................................................
- 7.2. DESINTEGRANTES
- 7.3. AGLUTINANTES ....................................................................................................
- 7.4. LUBRIFICANTES ...................................................................................................
- RESULTADOS E DISCUSSÃO ...........................................................................
- CONCLUSÃO .......................................................................................................
- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Esses fatores devem ser estudados durante o desenvolvimento do medicamento para obtenção de uma forma farmacêutica estável que, ao ser administrado, apresente a biodisponibilidade e ação farmacológica desejada com segurança e o mínimo de efeitos indesejáveis ou tóxicos (BERMEJO, 2004; BANAKAR, 1992). Para a obtenção de uma forma sólida, é necessário que o material a comprimir apresente propriedades mecânicas e físicas especificas, tais como: capacidade de fluir livremente, lubrificação e coesividade (compressibilidade). Como nem sempre os fármacos possuem tais propriedades, então é necessário empregar excipientes farmacêuticos como facilitadores do processo de compressão (SOARES & PETROVICK, 1999). Muitas formulações contêm excipientes em concentrações maiores do que a do fármaco, consequentemente, os excipientes contribuem significativamente para a funcionalidade e processabilidade das formulações. Apesar das vantagens na utilização dos excipientes, existem estudos que, detectam a presença de riscos na utilização de alguns deles. No passado, a atenção dos órgãos regulamentadores e da indústria farmacêutica preconizava alto controle da qualidade do fármaco e pouca atenção aos excipientes (LOYD V. ALLEN JR., NICOLAS G.POPOVICH E HOWARD C. ANSEL, 2007). Os excipientes devem ser submetidos aos ensaios de controle de qualidade preconizados em compêndios oficiais e apresentar resultados dentro das especificações para que possam ser inseridos em uma formulação farmacêutica.
2. OBJETIVO
O objetivo do presente trabalho consiste em realizar um estudo comparativo dos ensaios físicos recomendados e descritos nas Farmacopéias Americana, Europeia e Brasileira, dos excipientes farmacêuticos de maior relevância da lista de medicamentos de uma indústria estatal farmacêutica de grande porte situada no Rio de Janeiro, denominada Empresa A.
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3. JUSTIFICATIVA
Este trabalho justifica-se pelo fato de ressaltar a importância da avaliação da funcionalidade de excipientes farmacêuticos em um contexto real de uma indústria farmacêutica. Destaca a relevância da execução de ensaios físicos de caracterização dos excipientes e o quanto seu aspecto físico está relacionado com a qualidade final do medicamento e sua performance nos processos de produção. Sendo assim, os retrabalhos e desvios de processo em uma indústria farmacêutica podem ser minimizados, tornando-a mais competitiva e de acordo com as boas práticas de fabricação.
4. REFERENCIAL TEÓRICO
4 .1. Princípio Ativo
Os IFAs são substâncias químicas ativas, fármacos, drogas, ou matérias-primas que tenham funções farmacológicas com finalidade medicamentosa utilizadas para diagnosticar, aliviar, ou tratar, empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa na qual se administra (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
4.2. Excipientes
Os excipientes, também chamados de insumos farmacêuticos não ativos ou adjuvantes farmacotécnicos, são produtos químicos que, embora sem ação farmacológica, são usados para a elaboração de formas farmacêuticas que carreiam os farmoquímicos para os organismos a que se destinam humano ou veterinário (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
4.2.1. O Controle de Qualidade e a importância dos ensaios
Os excipientes, assim como os insumos farmacêuticos ativos (IFAs), devem ser submetidos a ensaios preconizados em compêndios oficiais, a fim de verificar se encontram em conformidade com as especificações e
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SHAIKH; DHARWADKAR, 2003). Além disso, requer uma quantidade mínima de amostra (LILTORP et al ., 2011), o que facilita sua utilização em protocolos de estudos de pré-formulação. No entanto, os resultados por esta técnica são de difícil de interpretação (SCHMITT et al ., 2001). Outra técnica baseada em análise térmica muito utilizada nos estudos de compatibilidade é a termogravimetria (TGA), (MONAJJEMZADEH et al ., 2009a). Existem outras técnicas que podem ser utilizadas, como complementares, para identificar compatibilidade entre fármaco e excipiente, tais como: Difração de raios-X (DRX), microscopia eletrônica por varredura (MEV), espectrometria de infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) (TITA et al ., 2011) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) (DOUSA et al ., 2011). Além das razões óbvias de custo e tempo durante a fase de pré- formulação, são indispensáveis informações sobre a estrutura, estado cristalino, composição, granulometria, área superficial, densidade batida, densidade aparente e pureza do excipiente.
4.3. Fatores importantes para o desenvolvimento do medicamento
O principal objetivo do desenvolvimento de uma formulação é atingir uma resposta terapêutica previsível para um medicamento de qualidade reprodutível. As características físico-químicas e biológicas dos excipientes são fatores fundamentais para garantir a segurança, a eficácia e a qualidade da fórmula farmacêutica. Apesar da inatividade farmacológica dos excipientes e sua baixa reatividade, alguns fatores físico-químicos podem desencadear reações e levar a desestabilidade da forma e/ou degradação do fármaco. Esses fatores devem ser estudados durante o desenvolvimento do medicamento para obtenção de uma forma farmacêutica estável que, ao ser administrada, apresente a biodisponibilidade e ação farmacológica desejada com segurança e o mínimo de efeitos indesejáveis ou tóxicos (AMIDO; BERMEJO, 2004; BANAKAR, 1992).
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4.4. Biodisponibilidade
A biodisponibilidade é a quantidade de fármaco terapeuticamente ativo que atinge a circulação sistêmica e está disponível no local de ação (CHANG CHIANN, JOSÉ EDUARDO GONÇALVES, MARÍA NELLA GAI, SÍLVIA STORPIRTIS, 2009). A biodisponibilidade dos fármacos pode ser alterada e está relacionado com alguns fatores do indivíduo, tais como, idade, peso corporal, sexo, fisiopatologia e com as características do medicamento, por exemplo, fármaco, formulação e processo fabril (SHARGEL et.al., 2005). No caso desses fatores relacionados ao indivíduo, a influência da biodisponibilidade pode ser bastante reduzida, o que ocorre quando o planejamento do ensaio de biodisponibilidade é bem realizado. Os critérios de inclusão ou exclusão devem ser bem definidos, a escolha do grupo de voluntário ser homogêneo para estudo e o emprego de um desenho experimental ser adequado (CHANG CHIANN, JOSÉ EDUARDO GONÇALVES, MARÍA NELLA GAI, SÍLVIA STORPIRTIS, 2009). Entre os principais fatores ligados ao medicamento ou excipientes que podem interferir na liberação do fármaco afetando assim a sua biodisponibilidade são os seguintes (CHANG CHIANN, JOSÉ EDUARDO GONÇALVES, MARÍA NELLA GAI, SÍLVIA STORPIRTIS, 2009). Natureza química do fármaco Solubilidade (do fármaco e ou dos excipientes) Tamanho de partícula (do fármaco e ou dos excipientes) Polimorfismo (do fármaco e ou dos excipientes) Tempo de mistura (durante a produção) Técnica de granulação (durante a produção) Instabilidade do fármaco (durante a produção)
4.5. Influência dos excipientes na liberação do fármaco
As propriedades químicas dos excipientes incluem estrutura, forma e reatividade. As propriedades físicas dos mesmos abrangem características como descrição física, tamanho de partícula, estrutura cristalina, ponto de
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4.6. Importância do excipiente na indústria farmacêutica
4. 6 .1. Produção
Os fármacos geralmente são associados a outras substâncias, conhecida como adjuvantes/excipientes e adicionados na formulação com o intuito de otimizar na preparação, na aceitabilidade de pacientes e na garantia do funcionamento da forma farmacêutica como um sistema de liberação do fármaco (Aulton, 2005). Os excipientes exercem várias funções participativas na produção de medicamentos através da adição de diluentes para proporcionar um volume adequado para produção da formas sólida, adição de agentes deslizantes para reduzir a fricção interparticular e melhorar o fluxo, adição de lubrificantes para diminuir a aderência dos pós aos equipamentos e reduzir a fricção entre as partículas durante a compressão, proporcionando uma melhor transmissão da força de compressão através do pó, adição de antiaderentes para diminuir a aderência de comprimidos aos punções e à matriz, adição de aglutinantes para ajudar na união das partículas e formação dos grânulos e adição de desagregantes para acelerar a desagregação dos comprimidos ou acelerar a dissolução. Um comprimido que se desintegra lentamente pode resultar em uma absorção incompleta prejudicando a ação do fármaco e consequentemente sua biodisponibilidade. A seleção do desintegrante e a sua adição na quantidade certa têm grande influência na dissolução e na biodisponibilidade de um medicamento (AULTON, 2005). A adição do tensoativo é utilizada para melhorar aparência dos comprimidos ou ajudar na dissolução ou na adição de revestimento. Esta proteção tem com objetivo ajudar contra oxidação, mascarar sabor ou odor, proteger contra umidade e para regular a velocidade de liberação do fármaco (CHANG CHIANN, JOSÉ EDUARDO GONÇALVES, MARÍA NELLA GAI, SÍLVIA STORPIRTIS, 2009). As principais funções dos excipientes utilizados nas 17 formulações selecionadas da empresa A para o estudo, estão descrita na tabela 2.
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Tabela 2: Funções dos excipientes. Excipientes Função Acetona (^) Solvente Ácido Esteárico Pulverizado
Agente emulsificante; agente solubilizante, lubrificante de comprimido e cápsulas. Ácido Tartárico em Pó Agente acidificante;^ agente aromatizante; agente sequestrante. Álcool Etílico 96% Conservante antimicrobiano; desinfetante; promotores da penetração; solvente. Álcool Isopropilico (^) Desinfetante; solvente. Amido de Milho Dilue e cápsulas, aglutinante comprimidos, agente espessante.nte de comprimidos e cápsulas; desintegrante de comprimidos Amidoglicolato de Sódio Desintegrante de comprimidos e cápsulas Bicarbonato de Sódio Alcalinizantes; agente terapêutico. Celulose Microscristalina
Absorvente, agente de suspensão; diluente comprimido e da cápsula; desintegrante de comprimido. Corante Amarelo Alumínio Laca FDC 5
Para melhorar a aparência de uma formulação. Consistência de cores é importante, pois permite a fácil identificação de um medicamento. Corante Amarelo Alumínio Laca FDC 6
Para melhorar a aparência de uma formulação. Consistência de cores é importante, pois permite a fácil identificação de um medicamento. Corante Vermelho Laca FDC 3
Para melhorar a aparência de uma formulação. Consistência de cores é importante, pois permite a fácil identificação de um medicamento. Corante Azul laca FDC 2
Para melhorar a aparência de uma formulação. Consistência de cores é importante, pois permite a fácil identificação de um medicamento. Croscarmelose Sódica Desintegrante de comprimidos e cápsulas Dibutilftalato (^) Agentes formadores de película, plastificante; solvente. Dióxido de Silício Coloidal
Antiaglomerante; absorvente emulsão estabilizadora; lubrificante; agente suspensor; desintegrante de comprimido; estabilizador térmico; intensificador de viscosidade Dióxido de Titânio (^) Agente de Revestimento; opacificante; pigmento. EDTA Sódico (^) Agentes antioxidantes. Estearato de Magnésio Lubrificante de comprimidos e cápsulas Eudragit E- (^100) Agentes formadores de matrizes para liberação controlada Eudragit L- (^100) Agentes formadores de matrizes para liberação controlada Eudragit S- (^100) Agentes formadores de matrizes para liberação controlada