Baixe Anatomia e Funcionamento do Parênquima Testicular: Desenvolvimento, Estrutura e Funções e outras Notas de estudo em PDF para Embriologia, somente na Docsity!
Capítulo 3
Espermatogênese
Danielle T. Schneider
Cinthia Manzzi Feijó
Deborah Montagnini Spaine
Sandro C. Esteves
Introdução
Os testículos têm uma função dupla, semelhante aos ová- rios, que é a de produzir gametas e hormônios sexuais. Essas duas funções ocorrem simultaneamente em di- ferentes partes do testículo. O parênquima testicular é composto pelos túbulos seminíferos, envoltos por tecido conectivo, que contém as células intersticiais. Os túbulos seminíferos são responsáveis pela produção dos gametas; já as células intersticiais respondem pela produção dos hormônios sexuais 1. Depois de ser produzido, o espermatozoide deixa o testículo antes de adquirir total motilidade e sem a capa- cidade de reconhecer e fertilizar o oócito. Para se tornar um gameta funcional, ele deve migrar através de um longo duto, o epidídimo, e passar por um processo adicional de maturação. O epidídimo é um órgão dinâmico que, sob a influência de andrógenos, promove a maturação esper- mática, armazena os espermatozoides e os transporta do testículo até o duto ejaculatório, protegendo o gameta masculino de substâncias prejudiciais e reabsorvendo os fluidos e produtos da degeneração dos espermatozoides. O transporte dos gametas ocorre pelas contrações do músculo liso que rodeia os túbulos epididimários, bem como pela produção e pelo movimento contínuo do flui- do testicular. A maneira como o epidídimo protege o es- permatozoide de substâncias prejudiciais ainda não é tão clara, mas se sabe que o epidídimo possui mecanismos de proteção elaborados. O fluido luminal contém substâncias antioxidantes, como glutationa, o superóxido dismutase e a glutationa-S-transferase, que estão envolvidas na defesa e na proteção antioxidantes 2. O ponto final resultante desses processos é a habilidade de o espermatozoide fertilizar o oócito e contribuir para a formação de um embrião viável.
Embriologia
Os testículos surgem das gônadas primitivas na superfície medial do mesonefro embrionário. Células germinativas primordiais, que migraram do saco vitelínico para esta re- gião, induzem a proliferação de células epiteliais e a forma- ção dos cordões sexuais. A formação desses cordões gera nesta região a crista genital. Grande parte dos tipos celula- res gonadais é derivada da mesoderme das cristas uroge- nitais, já as células germinativas primordiais derivam das células ectodérmicas primitivas da massa celular interna 3. Na sexta semana de desenvolvimento, a maioria das célu- las primordiais já migrou para as gônadas e está geralmen- te cercada e em forte associação com as células somáticas adjacentes 4. Na sétima semana do desenvolvimento fetal, a proliferação do mesênquima divide os cordões sexuais e, na décima sexta semana, os cordões sexuais adquirem o formato de “U”, e suas extremidades finais anastomosam- -se para formar a rete testis5,6. A íntima associação entre os tratos urinário e reprodu- tivo desenvolveu-se em razão de uma origem embrionária comum. Antes da sétima semana do desenvolvimento hu- mano, o trato urinário é idêntico em ambos os sexos. Fê- meas e machos possuem os dois sistemas de dutos, Wolff e Müller. No final da fase de diferenciação sexual fenotípica, ambos os sistemas de dutos constituem o primórdio dos órgãos acessórios reprodutivos internos^7. O duto mesoné- frico, ou duto de Wolff, origina o trato genital masculino (epidídimo e vasos deferentes) ou degenera, nos casos de embriões do sexo feminino. Os dutos müllerianos, nos casos de embriões do sexo feminino, fundem-se, dando origem ao útero, cérvice e ápice da vagina, e nos embri- ões masculinos a diferenciação deste duto é impedida pela ação do hormônio antimülleriano (Figura 1).
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Atividades das células de Sertoli
Atividades das células de Leydig Testosterona
Descida dos testículos Diferenciação do genital externo masculino
Crescimento do genital externo Diferenciação do duto mesonéfrico Migração das células germinativas
Regressão do duto mülleriano
Gestação (semanas)
Figura 1. Eventos embriológicos na diferenciação sexual masculina. A curva representa o aumento da concentração de testosterona sérica em relação ao tempo de gestação. Pela ação do hormônio anti-mülleriano, ocorre a regressão do duto mülleriano, permitindo a elevação dos andrógenos e a diferenciação sexual masculina (Adaptado de: Endocrinology 2001; 142(8), Hughes, Minireview: sex differentiation, p. 3282).
Os túbulos mesonéfricos persistem como os dutos efe- rentes e se unem com a rete testis. O epidídimo é derivado do duto de Wolff e, ao surgir, consiste principalmente de tecido mesenquimal. O epidídimo passa por considerável remodelação, incluindo alongamento e contorção dutal, até atingir sua total diferenciação na puberdade, quando se apresenta como um túbulo altamente tortuoso, revesti- do por células epiteliais^8.
Diferenciação sexual A diferenciação sexual masculina envolve um mecanismo complexo, que depende de controles genéticos e hormo- nais. O mecanismo pelo qual as células germinativas se diferenciam não é completamente conhecido, mas se sabe que o processo inicia cedo, uma vez que as células germi- nativas primordiais podem ser reconhecidas nos dias qua- tro ou cinco do blastocisto humano^9. Durante a quinta semana da embriogênese humana, a gônada primitiva e indiferenciada é composta por três tipos celulares distintos: i) células germinativas; ii) célu- las de suporte do epitélio celômico da crista gonadal, que podem dar origem às células de Sertoli ou às células gra- nulosas ovarianas; e iii) células do estroma (intersticiais) derivadas do mesênquima da crista gonadal. A diferenciação sexual é determinada pela presença e pela expressão de sequências de DNA, normalmente
carregadas pelo cromossomo Y. Todos os mamíferos pla- centários têm um sistema determinante sexual XX para fêmeas e XY para machos, apesar de o cromossomo Y di- ferir morfológica e geneticamente entre as espécies^10. Nos mamíferos, tanto a determinação sexual quanto a esper- matogênese são controladas por genes localizados no cro- mossomo Y. O fator testículo-determinante (TDF) é res- ponsável pela transformação da gônada indiferenciada em um testículo diferenciado 11. O TDF é produzido pelo gene sexo-determinante (SRY), que se localiza no braço curto do cromossomo Y (Yp) 12.
Anatomia O testículo humano é uma massa ovoide que se encontra dentro do escroto. Os testículos de todos os mamíferos são órgãos emparelhados encapsulados, constituídos de túbu- los seminíferos separados por tecido intersticial. O volume médio testicular é de 20 centímetros cúbicos nos homens jovens, mas diminui com a idade. O peso testicular au- menta muitas vezes na puberdade e diminui ligeiramen- te com a idade 13. O comprimento longitudinal normal do testículo é de, aproximadamente, 4,5 cm a 5,1 cm. O peso médio do testículo humano é de 15 g a 19 g, cuja densi- dade é de 1,038 g por mL 14. A mensuração do tamanho testicular é crítica durante a avaliação clínica de homens inférteis, visto que os túbulos seminíferos correspondem
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vés do anel inguinal externo e, no sétimo mês, está ao nível do anel interno do canal inguinal. Logo depois, a parede abdominal inferior anterior evagina para formar o escroto. Ao nascimento, ou pouco depois, os testículos movem-se para seu local definitivo extra-abdominal e são cobertos pelo processo vaginal do peritônio. Todo o processo de descida do testículo ocorre entre o sexto mês de vida in- trauterina e as seis primeiras semanas após o nascimento. Posteriormente, a força que guia a descida, a qual diminui muito rapidamente, falha completamente^21. Diversos problemas congênitos podem surgir se essa sequência de desenvolvimento não prosseguir normal- mente, como, por exemplo, uma falha no fechamento da porção superior do processo vaginal, que pode levar a uma hérnia inguinal congênita 19. Criptorquidismo está associa- do com o desenvolvimento prejudicado das células germi- nativas^17. Andrógenos continuam sendo produzidos quan- do os testículos não descem corretamente, mas a taxa de secreção é mais baixa que o normal, particularmente em casos unilaterais, pois não há estimulação compensatória pelo aumento dos níveis do hormônio luteinizante (LH). Nos homens jovens, a túnica albugínea e a rete testis combinadas compreendem aproximadamente 20% do ta- manho testicular; este valor aumenta de acordo com a ida- de^22. A maior parte do testículo é composta por túbulos se- miníferos, onde os espermatozoides são formados, e por cé- lulas intersticiais. Os túbulos seminíferos são túbulos longos em formato de “V”; ambas as extremidades drenam para a região central superior e posterior do testículo, a rete testis, que tem um epitélio cuboide plano. Essas células parecem formar uma válvula que evita a passagem de fluidos da rede testicular para dentro dos túbulos. A rete testis encontra- -se ao longo da borda epididimal do testículo e funde-se à parte superior do testículo para formar os dutos eferentes. Esses dutos deixam o testículo e se estendem até a região da cabeça do epidídimo, fornecendo um duto de conexão para o transporte dos espermatozoides até o epidídimo. O tecido intersticial completa os espaços entre os túbulos seminíferos e contém todos os vasos linfáticos e sanguíneos e os nervos do parênquima testicular (Figura 4). O epidídimo é um duto único, altamente contorcido, que se estende do polo anterior ao polo posterior do testí- culo. É intimamente ligado à superfície do testículo por te- cido conjuntivo e pela túnica vaginal, que rodeia o testículo e o epidídimo, exceto por sua face posterior. A superfície posterior é ligada ao escroto e ao cordão espermático por tecido conectivo fibrogorduroso. Anatomia clássica utiliza o
termo globus major para o epidídimo proximal e globus mi- nor para o epidídimo distal^23. O epidídimo compreende os dutos eferentes e os dutos epididimários. Esses dez e quinze dutos eferentes surgem a partir da rete testis. Estes túbulos se unem para formar o duto epididimário, que é extrema- mente longo e varia de três a quatro metros no homem^24. O epidídimo é convencionalmente dividido em três regiões anatômicas ou segmentos: o caput ou cabeça, o corpus ou corpo e a cauda (Figura 5). Essa subdivisão é ba- seada em critérios histológicos e funcionais e divide o epi- dídimo em três regiões: segmentos iniciais, intermediários e terminais. Os iniciais e intermediários estão relacionados principalmente à maturação espermática e o segmento ter- minal coincide com a região em que os espermatozoides maduros são armazenados antes da ejaculação25,26. Os epidídimos continuam nos canais deferentes, que medem 45 centímetros de extensão. Esses canais possuem parede muscular espessa composta por três camadas. Em- bora os espermatozoides no seu interior sejam móveis, o seu transporte se dá pelas contrações peristálticas da mus- culatura. A distância a ser percorrida pelos espermatozoi- des do testículo ao deferente é de cerca de seis metros e dura de sete a catorze dias. Imediatamente antes de atingir a próstata, os canais deferentes se alargam, porção esta de- nominada ampola do deferente. Em seguida, estreitam-se novamente e se unem ao duto emergente da vesícula se- minal, formando o duto ejaculador, que penetra a próstata entre os lobos mediano e posterior (Figura 6).
Canal deferente Cabeça do epidídimo
Cauda do epidídimo
Túbulos seminíferos
Células de Sertoli
Figura 4. Representação esquemática do testículo, do epidídimo e do canal deferente, incluindo a ilustração de um corte transversal de um único túbulo seminífero (adaptado de: International J Urol. 2010; 17(10), Agarwal et al., New generation of diagnostic tests for infertility: review of specialized semen specialized semen tests).
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Canal deferente Canalículo eferente
Corpo do epidídimo
Cauda do epidídimo
Rete testis
Veia testicular
Artéria testicular
Artéria testicular Artéria cremastérica
Canal deferente
Veia umbilical
Artéria umbilical
Veia obturadora
Artéria obturadora
Veia deferencial
Artéria deferencial
Veia pudenda externa
Veia safena magna
Plexo pampiniforme
Veia glútea superior
Artéria glútea superior
Veia epigástrica inferior
Artéria epigástrica inferior
Veia vesical superior
Artéria vesical superior
VENoso
artErial
Túbulo seminífero
Lobo do testículo
Células intersticiais
Túnica albugínea
Figura 5. Representação esquemática da anatomia do testículo e epidídimo.
Vesícula seminal Reto
Duto ejaculatório Glând. bulbouretral Epidídimo M. bulbocavernoso
Bexiga
Próstata
Corpo cavernoso Corpo esponjoso Meato uretral Testículo
Figura 6. Visão sagital do sistema urogenital masculino.
Vasculatura Os testículos recebem suprimento sanguíneo das artérias testiculares, cremastéricas e deferenciais. A artéria testicular é o suprimento sanguíneo testicular primário; surge a partir da aorta abdominal, logo abaixo da origem das artérias re- nais, e cursa o retroperitônio em direção à pelve. A artéria testicular perfura a túnica albugínea na região posterior do polo superior, descendo para o polo inferior, e então sobe ao longo da superfície anterior, logo abaixo da túnica albu- gínea, emitindo vários ramos que seguem para o interior do parênquima testicular. As artérias cremastéricas, também chamadas de artérias espermáticas externas, são ramos da artéria epigástrica inferior e originam-se como ramos das artérias ilíacas externas. As artérias deferenciais são ramos das artérias ilíacas internas, que percorrem grande parte do comprimento dos canais deferentes e constituem o supri- mento sanguíneo destes^27 (Figura 7).
Figura 7. Representação esquemática da vascularização testicu- lar venosa e arterial..
a
b
Cabeça do epidídimo
Veia cremastérica
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interdependência é que as espermátides são supridas com todos os produtos da célula-mãe diploide. Após o término da diferenciação, os espermatozoides são individualmente liberados para a luz dos túbulos seminíferos (Figura 11). Os espermatozoides serão, então, impulsionados ao epidí- dimo, onde sofrerão maturação subsequente. Todo o pro- cesso de espermatogênese dura cerca de 70 ± 4 dias. O processo de maturação envolve alterações na mem- brana plasmática, condensação e estabilização da cromati- na e possivelmente algumas modificações finais no forma- to do acrossomo^29. Durante seu desenvolvimento, os es- permatozoides são continuamente banhados em secreções fluídas fornecidas pelo epitélio dos túbulos seminíferos e do duto epididimário^30. Uma variedade de substâncias é secretada pelo epidídimo e elas devem influenciar a ma- turação espermática. O lúmen epididimário contém o fluido mais complexo encontrado em qualquer glândula exócrina, resultante de contínuas mudanças em sua com- posição e da presença de componentes em concentrações mais altas que o normal^8. Segmentos tubulares do epidídi- mo representam compartimentos fisiológicos únicos, cada um apresentando perfis de expressão gênica distintos, que ditam a secreção segmento-específica de proteínas dentro do fluido luminal e que afetam a maturação espermática. O transporte dos espermatozoides ocorre, em parte, por pressão hidrostática dos fluidos secretados nos túbulos seminíferos e, em parte, por contrações tubulares peristálti- cas. Contrações da túnica albugínea têm uma função de ge- ração de pressão positiva fluida na cabeça do epidídimo^23. Já o transporte através do epidídimo proximal se deve às con- trações peristálticas dos músculos lisos que rodeiam o duto epididimário. Os mecanismos responsáveis por guiar o es- permatozoide pelo lúmen epididimário incluem correntes fluidas geradas pela ação dos cílios ao longo das paredes dos dutos deferentes, gradientes de pressão hidrostática e contrações rítmicas espontâneas das células contráteis que rodeiam o duto do epidídimo^30 (Figura 12).
Figura 10. Eventos sequenciais durante o processo de espermio- gênese.
Espermatozoides
Células germinativas Célula de Sertoli
Figura 11. Fotomicrografias da suspensão celular obtida após a dissecção mecânica dos túbulos seminíferos sob estereomicros- copia (A-F): observa-se o padrão celular encontrado nos casos de espermatogênese normal. Diversos elementos da linhagem germi- nativa podem ser identificados: a) espermatogônia/espermatócito primário; b) espermatócito secundário; c) espermátide redonda (observe o contorno suave e a vesícula acrossômica proeminente na porção apical); d) espermatozoide. Além destes, identificam-se outros elementos celulares: e) células de Sertoli; f ) linfócitos; e g) hemácias. Aumento de 400x em microscópio invertido com con- traste de fase.
Figura 12. Representação esquemática de corte histológico trans- versal do túbulo epididimário, com os seus respectivos elementos celulares (adaptado de: Hum Reprod Update 2009; 15(2), Cornwall, New insights into epididymal biology and function, pág. 216).
Lúmen
Célula principal
Célula mioide
Célula clara Célula apical
Célula basal
Célula halo
Junções intracelulares
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O espermatozoide O espermatozoide está muito bem adaptado para desem- penhar duas funções essenciais: o transporte do material genético haploide para o interior do óvulo e a ativação do desenvolvimento oocitário após a fertilização. Seu pro- cesso de maturação ocorre no epidídimo. Entretanto, o espermatozoide não é capaz de fertilizar o óvulo após a ejaculação, pois é preciso que haja maturação adicional, o que ocorre no aparelho genital feminino (colo uterino, útero e trompas). O espermatozoide mede cerca de 50 μm de compri- mento e possui duas regiões morfológica e funcionalmente distintas: o segmento cefálico e a cauda, ambos envolvi- dos por uma membrana plasmática única (Figura 13). O espermatozoide é desprovido da maioria das organelas, como os ribossomos e o complexo de Golgi, desneces- sárias para que ele desempenhe a função de introduzir o material genético no interior do óvulo. O espermatozoide possui, no entanto, grande quantidade de mitocôndrias, localizada na peça intermediária, que fornecem energia para o movimento da cauda.
Capa acrossômica Acrossomo
Bainha mitocondrial
Peça intermediária Fibras externas
Membrana plasmática
Membrana plasmática Núcleo Centríolo
Cauda
Figura 13. Ilustração dos aspectos estruturais do espermatozoide humano.
O segmento cefálico do espermatozoide é constituí- do por um núcleo haploide. O DNA contido no núcleo permanece inativo e muito condensado, a fim de ocu- par o menor volume possível. A porção anterior do seg- mento cefálico é ocupada pelo acrossomo, uma organela revestida por membrana, semelhante ao lisossomo, que contém enzimas hidrolíticas. O acrossomo ocupa os dois terços anteriores da cabeça do espermatozoide e seu conteúdo é composto por enzimas, principalmente a acrosina, uma enzima semelhante à tripsina, a hialu- ronidase e a fosfolipase A2. A liberação dessas enzimas, denominada reação acrossômica, ocorre quando o es- permatozoide se aproxima do oócito e constitui etapa fundamental no processo de fertilização nos humanos, pois irão atuar na lise das camadas externas do oócito (cumulus oophorus e zona pelúcida), permitindo, assim, a penetração do espermatozoide no interior deste 29. É importante que o formato do acrossomo e do segmento cefálico do espermatozoide como um todo seja normal. Espermatozoides com acrossomos muito pequenos, ir- regulares ou assimétricos não possuem potencial fértil (Figura 14). A cauda do espermatozoide é, na verdade, um longo flagelo composto por estruturas que permitem o seu mo- vimento: os microtúbulos. Estes estão arranjados de forma peculiar, ou seja, dois microtúbulos centrais, circundados por nove pares de microtúbulos periféricos (Figura 13). Ao nível da peça intermediária, os microtúbulos estão circun- dados por um grande número de mitocôndrias altamente especializadas, que coletam nutrientes do meio circunja- cente, transformando-os em ATP.
Produção dos hormônios sexuais A segunda função dos testículos é produzir hormônios se- xuais. Ao passo que a espermatogênese ocorre nos túbulos seminíferos, a produção dos hormônios dá-se no tecido entre os túbulos. Esse tecido conectivo é composto por cé- lulas intersticiais, denominadas células de Leydig. Os hormônios testiculares mais importantes são os es- teroides androgênicos, principalmente a testosterona e, se- cundariamente, a androstenediona. Os testículos também produzem pequenas quantidades de estrogênio. A testos- terona é produzida pelas células de Leydig, separadas dos túbulos por um espaço preenchido por vasos linfáticos. As células de Leydig secretam testosterona para esse espaço,
ESPERMATOG
êNESE Figura 15. Representação esquemática dos componentes do eixo hipotálamo-hipófise-testicular e a regulação endócrina da esperma- togênese. Os hormônios luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH) são secretados pela hipófise e regulados pelo hormônio liberador hipotalâmico de gonadotrofina (GnRH). Enquanto o FSH age diretamente sobre as células germinativas, o LH estimula a secreção de testosterona pelas células de Leydig. O FSH também estimula as células de Sertoli, que auxiliam a espermatogênese e secretam inibina B. Esta última retroalimenta a secreção hipofisária de FSH. A testosterona auxilia na estimulação da produção de espermatozoides e também retroalimenta o hipotálamo e a hipófise, regulando a secreção de GnRH.
Efeitos inibitórios sobre a secreção de GnRH, FSH e LH
Hipotálamo secreta hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH)
Pituitária anterior secreta FSH e LH
Inibina B regula a secreção pituitária de FSH via feedback negativo
LH estimula a produção de esteroides, principalmente de testosterona, pelas células de Leydig dos testículos
Testosterona, ou seu metabólito diidrotetosterona, se liga aos receptores androgênicos das células de Sertoli e estimula a produção de espermatozoides. Também promove a virilização dos tecidos não gonadais e faz feedback com o hipotálamo e pituitária para regular a secreção de GnRH
Aumento dos níveis de andrógenos e estrógenos
FSH se liga a receptores nas células de Sertoli para estimular a produção de espermatozoides e secreção de inibina B
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Agradecimento
Os autores agradecem Fausto Barbieri e sua equipe pela criação das ilustrações.
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