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DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
A expressão “doença intestinal inflamatória”, aplica a duas doenças intestinais crônicas e idiopáticas (causa desconhecida):
- Doença de Crohn (DC)
- Retocolite Ulcerativa (RU) Ambas as doenças devem ser diferenciadas de outras doenças que causam inflamação intestinal como diverticulites, apendicites, enterite por irradiação, medicamentos ou toxinas, e vasculite intestinal.
DOENÇA DE CROHN
A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória transmural (inflamação na mucosa e submucosa) e recidivante que pode acometer qualquer segmento do tubo digestório, da boca aos anus, caracterizada por descontinuidade dos segmentos digestivos acometidos. É também considerada uma doença sistêmica, pois apresenta manifestações extra intestinais. EPIDEMIOLOGIA No adulto, a DC apresenta distribuição bimodal em relação à idade: maior pico entre 20 e 40 anos, e menor de 60 a 80 anos. Predisposição familiar é, sem dúvida, o fator de risco mais importante para o desenvolvimento da DC, sendo associado com um risco 100 vezes maior se comparado a população em geral (cerca de 10 – 20% dos pacientes com histórico positivo). A prevalência da DC parece mais alta em áreas urbanas que nas rurais e nas classes sociais mais elevadas. Uma hipótese para esta diferença é a higiene, que sugere pessoas menos expostas a infecções na infância ou a condições sanitárias de maior contaminação estariam mais propensos a desenvolver a DII. Dados epidemiológicos indicam que filhos de pacientes com DC iniciam a doença em idade mais precoce e está associado a doença mais extensa e estenótica do íleo, com necessidade de cirurgia. FATORES DE RISCO
- História familiar - 12% dos pacientes com doença de Crohn têm história familiar
- Etnias específicas - a população judaica é relatada como tendo 3 a 4 vezes maior risco de doença de Crohn. Enquanto, as etnias associadas ao menor risco incluem afro-americanos e populações asiáticas
- Tabagismo - fumantes apresentam risco 2 vezes maior.
- Exposição a antibióticos na infância
- Uso de medicamentos, como contraceptivos orais, aspirina e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
- Redução da fibra alimentar e aumento da ingestão de gordura saturada.
- Eventos perinatais, como infecção preá́ - natal da mãe, preá́ - eclampsia, ameaça de aborto, diabetes gestacional; exposição perinatal ao vírus do sarampo. **FISIOPATOLOGIA
- FATOR GENÉTICO** O início precoce da DC e sua gravidade podem ser geneticamente determinados e ligados A mutações no domínio de oligomerização de nucleotídeo (NOD) 2 e recrutamento 15 (CARD) no cromossomo 16 (a homozigose está relacionado ao isolamento da doença em íleo terminal). Mutações no NOD2 resultam em diminuição na resposta de ativação de células imunes ao lipopolissacá ride, corroborando o papel da responsividade bacteriana aberrante em pacientes com DC. Outros genes associados: ATG16L1, LRRK2 ,XBP1, IRGM, DLG5, SLC22A4 e SLC22A5, CARD4, IL-23R, PHOX2B e NCF 2. FATOR BACTERIANO A flora intestinal é diferente conforme as culturas dos países: nas que dependem menos de alimentos refinados, os indivíduos armazenam uma flora rica em bifidobacté rias e lactobacilos; nas que adotam dieta mais ocidentalizada, predominam os bacteroides. Nesse viés a disbiose microbiana intestinal está diretamente associada à doença de Crohn, como bactérias Bacteroides e Firmicutes diminuídas.
3. FATOR IMUNIDADE
A inflamação da mucosa característica da DC é o resultado de uma cascata de eventos iniciados pelo antígeno, ainda indeterminado. O epitélio intestinal pode participar da resposta imune inicial da mucosa de três formas:
- aumentando a permeabilidade e a absorção do antígeno, possivelmente de origem bacteriana, intensificando o estímulo imune;
- inflamação pela liberação de citocinas, quimiocitocinas, e outras substâncias inflamatórias;
- atuando como célula apresentadora de antígenos. O macrófago é a primeira célula a receber o antígeno. Os macrófagos ativados elaboram as citocinas pró-inflamatórias: fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucina-12, induzindo resposta Th1. Com a cronicidade do processo inflamatório da mucosa intestinal, há progressão em direção ao perfil Th1, caracterizado por aumento significativo de IL-2, de IFN-λ e de citocinas inflamatórias (IL-1, IL-8, TNF-α) que lesionam o epitélio intestinal. Infecções entéricas bacterianas ou virais, toxinas ambientais e drogas anti-inflamatórias não esteroides (AINEs) induzem habitualmente à lesão transitória na mucosa intestinal. Em indivíduos normais, com supressão eficiente da cascata imunológica, opera-se rápida resolução do processo inflamatório, com reparação completa do dano tecidual. Já́ no hospedeiro geneticamente suscetível, falha na imunorregulação leva à amplificação da resposta inflamatória, resultando em inflamação crônica, destruição tecidual, fibrose e, consequentemente, ocorrência de danos irreversíveis. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O quadro clínico é muito variado, pois depende da duração, localização, extensão, atividade da doença, e presença ou não de complicações. Os principais sintomas são:
- Dor abdominal: cólica periumbilical, pós-prandial, geralmente tende a se localizar em quadrante inferior direito, devido ao frequente comprometimento do íleo terminal. Pode acordar o doente durante o sono noturno (clocking) e em alguns pacientes com comprometimento superior, a dor pode ser epigástrica, mimetizando doença péptica (com odinofagia, disfagia, pirose e anorexia).
- Febre: aparece em 20 a 50% dos casos, seja pelo processo inflamatório em si, seja pelas complicações do tipo supurativo (abscessos, fistulas).
- Diarreia: é de intensidade moderada, geralmente intermitente, ocorrendo com maior frequência nos casos de comprometimento difuso do intestino delgado ou isolado do cólon. No primeiro caso, tem mais características de esteatorreia e, no segundo, as fezes, por serem mucossanguinolentas, confundem- se com as da RCU.
- Perda de peso: ocorre devido redução da ingestão de alimentos e perdas proteicas para o lúmen intestinal. Em crianças gera déficit de crescimento e o retardo de maturação sexual.
- Doença perianal: pode se apresentar de diversas maneiras, como lesões na pele, no canal anal e fístulas (baixa, alta e retovaginal).
- Manifestações extraintestinais: pode haver comprometimento de vários órgãos, mas os chamados órgãos-alvo costumam ser articulações, pele e mucosas, olhos, fígado e rins COMPLICAÇÕES
- Perfuração intestinal;
- Abscesso intrabdominal;
- Estenoses;
- Suboclusão e obstrução intestinal (são as mais frequentes, surgem em consequência de inflamação aguda ou edema, ou fibrose crônica);
- Fistulas e doença perianal;
- Megacólon tóxico e malignidade (maior risco de câncer de cólon após 8 anos de doença)
- Complicações extraintestinais.
e) Exame endoscópico: a enteroscopia tem sido indicada na localização de sangramento digestivo proveniente do intestino delgado quando outros métodos diagnósticos falham. Também pode ser indicada para estudo de afecções, inclusive no diagnóstico da DC. Tem a vantagem de permitir biopsias. Entretanto, poucos centros dispõem de aparelhos e profissionais treinados para este método. Assim, a colonoscopia, com estudo de todos os segmentos dos cólons e reto, e possibilitando visualização da válvula ileocecal e do íleo terminal, tem sido o exame endoscópico de escolha. f) Capsula endoscópica (CE) : fornece informação sobre o tipo de lesões e a extensão da enfermidade, principalmente em casos de difícil diagnostico pelos outros métodos. Entretanto, salienta-se a importância da realização previa de um trânsito intestinal a fim de se evitar a retenção da CE em áreas de estenose. As úlceras são as alterações endoscópicas mais frequentes, com tamanhos e formas variáveis, recobertas por fibrina, bordos elevados, limites nítidos, sendo poupada a mucosa entre as lesões. Podem localizar-se em todos os segmentos do trato digestivo, da boca ao anus, sendo mais frequentes, porém, em cólon e íleo terminal, preservando o reto na grande maioria das vezes. g) Exame anatomopatológico Aspectos macroscópicos: os locais afetados, observa-se o envolvimento total da parede, com hiperemia e depósito de exsudato, com aspecto rugoso e nodular, propiciando aderência entre as alças, entre estas e outras vísceras. Em fases mais avançadas da doença, toda a parede e, em especial, a válvula ileocecal tornam-se fibróticas, espessadas e rígidas. A lesão da mucosa é representada por úlceras aftoides que se unem, aumentando de tamanho, formando lesões irregulares e serpiginosas, intercaladas com áreas normais, chamadas de “lesões em salto”. A mucosa preservada, mas com edema, entre as áreas com úlceras, pode apresentar aspecto polipoide, chamado de pseudopólipo, podendo também estar presentes os pólipos inflamatórios. O conjunto de achados: úlceras aftoides, ulcerações serpiginosas, edema, ulcerações lineares (aspecto em “cobblestone”) e os pseudopólipo são importantes para o diagnóstico de DC. Aspectos microscópios: os sinais de cronicidade da doença são marcados por glândulas distorcidas e ramificadas e a presença de metaplasia das células de Paneth no cólon. Os granulomas epitelioides, não caseosos, algumas vezes contendo células gigantes multinucleadas, são encontrados em cerca de 25% dos casos de pacientes investigados com biopsias colonoscopias. Embora não essenciais para o diagnóstico, quando presentes são considerados como marcadores histológicos para o diagnóstico definitivo e diferencial entre a DC e a RCUI. Infere-se que os achados histológicos tem maior valor preditivo do que os achados endoscópicos no diagnóstico de DC do trato digestório superior, o que significa que a biopsia é obrigatória nas endoscopias altas dos pacientes.
RETOCOLITE ULCERATIVA
Retocolite ulcerativa (RCU), ou colite ulcerativa, é uma doença inflamatória que atinge preferencialmente a mucosa do reto e do cólon esquerdo, mas, eventualmente, todo o cólon. Trata-se de uma doença crônica, com surtos de remissão e exacerbação. EPIDEMIOLOGIA A RCU é uma doença de ocorrência mundial, com uma incidência de 3 a 20 novos casos por ano para cada 100.000 habitantes. A doença acomete ambos os sexos, na mesma proporção, embora com tendência de ocorrer mais em mulheres. Há uma distribuição etária bimodal para homens, com picos entre 15 e 35 anos e 60 e 70 anos. Por sua vez, em mulheres, a faixa mais acometida é dos 15 aos 35 anos. Classicamente, se diz que a RCU afeta mais as pessoas brancas e jovens. Contudo, estudos recentes demonstram um aumento na incidência entre negros, equiparando-se aos brancos. Em 10 a 15% dos pacientes, h á uma história familiar positiva para a doença. FISIOPATOLOGIA Os fatores ambientais, genéticos, a flora intestinal e o sistema imune estão envolvidos e funcionalmente integrados na gênese da reação inflamatória crônica que caracteriza a RCU.
1. FATORES AMBIENTAIS a) Dieta: uma alimentação isenta de leite pode diminuir o índice de recidivas da doença, contudo, a falta de leite materno parece estar associada ao aparecimento de RCU. Além disso, outras substâncias, como as bebidas à base de cola, chocolate, açúcar refinado e dietas pobres em fibras e ricas em gorduras, como é o caso do chamado fast food, também tem sido relacionada a gênese. b) Apendicite: indivíduos acometidos de apendicite ou linfadenite mesentérica na infância ou na juventude tem menor probabilidade de desenvolverem a doença. A explicação mais aceitável para este fato é que a resposta inflamatória evocada por estas doenças no passado induziria alterações imunológicas duradouras com efeito protetor contra RCU. Ademais, vale ressaltar que apendicectomia em si não apresenta nenhum efeito protetor. c) Fumo: A RCU é 2 a 6 vezes mais frequente em não fumantes. Os possíveis mecanismos pelos quais o fumo possui efeito protetivo são: - Redução do fluxo sanguíneo na mucosa retal - Diminuição na produção de radicais livres - Diminuição na secreção de eicosanoides (mediadores inflamatórios) - Alteração na aderência da camada de muco - Efeitos imunossupressores - Efeitos ansiolíticos 2. FATOR GENÉTICO Na RCU, foi encontrado apenas um possível Lócus chamado de IBD2 localizado no cromossomo 12. A alta incidência de RCU em judeus e o fato de que a doença praticamente não existe entre os beduínos árabes, além do aumento de at é́ 15% na incidência entre os descendentes de primeiro grau dos doentes, direcionam a maioria das pesquisas para os fatores genéticos. 3. FATOR IMUNOLÓGICO Os principais elementos imunológicos envolvidos na patogênese da RCU são: a) Microbioma: consiste em uma diversidade de microrganismos que afeta o desenvolvimento do sistema imune intestinal, fornece energia e modula o metabolismo energético. É adquirido ao nascimento, mas se altera rapidamente durante o primeiro ano de vida. A interação entre o microbioma e o hospedeiro pode ser benéfica ou deletéria, incitando inflamação intestinal. b) Epitélio intestinal: as células da mucosa intestinal constituem uma barreira contra a entrada excessiva de bactérias e outros antígenos do lúmen para a circulação. A barreira mucosa intacta depende das junções intercelulares que ajudam a selar o espaço entre as células epiteliais adjacentes (espaço paracelular) e as junções firmes que constituem os elementos chaves para este selo. Na DII o espaço paracelular apresenta um aumento da permeabilidade, e a regulação da junção firme é defeituosa. c) Resposta inflamatória: evidências sugerem que a colite ulcerativa está associada a uma resposta T helper type 2 (Th2) atípica, mediada por células T natural killer (NK), que produzem interleucinas 5 e 13. A interleucina 13 é de particular importância porque exerce funções citotóxicas contra células epiteliais, incluindo a indução de apoptose e a alteração das tight-junctions no intestino. As células T NK são aumentadas na lâmina de um cólon inflamado, e são capazes de produzir
eletrolíticos como hipopotassemia, hipocloremia, hiponatremia, alcalose ou ácido- se metabólica são frequentes, sobretudo nas formas graves da doença. Em nosso meio, é sempre importante o exame parasitológico e a cultura das fezes no sentido de eliminar outras causas de diarreia.
4. MARCADORES SOROLÓGICOS
a) pANCA: a frequência de pANCA em pacientes com RCU varia de 23 a 89%, comparada a 4% em indivíduos normais. b) ASCA: tem sido encontrado em 50 a 70% dos pacientes com doença de Crohn e somente em 6 a 14% na RCU.
5. EXAMES DE IMAGEM
a) Raio X simples do abdômen: pode-se observar encurtamento do órgão, perda das haustraçõ es e, eventualmente, alterações grosseiras do relevo mucoso. Outras informações importantes que podem ser obtidas por meio desse exame são os sinais de complicações, como dilatações extremas no Megacólon tóxico, presença de pneumoperitônio nas perfurações intestinais e alterações consequentes as manifestações extraintestinais, ou seja, sacroiliite e espondilite ancilosante. b) Enema opaco: é uma radiografia constratada que possibilita avaliar a extensão da doença. A alteração mais precoce ao enema opaco é o aspecto granuloso da mucosa, consequente ao edema que a infiltra. Com a progressão da doença, podemos notar erosões e ulcerações, que conferem ao órgão um aspecto característico “em papel rasgado, ou borda de selo”. Quase sempre, há perdas das haustraçõ es e afilamento e encurtamento do cólon. Não deve ser feito quando há risco de perfuração. c) Colonoscopia ou a retossigmoidoscopia: deve ser realizada na primeira consulta, mesmo sem preparo intestinal. O exame inicia-se com uma cuidadosa inspeção da região perianal, pesquisando-se fissuras, fistulas, abscessos ou outras lesões. As lesões mais precoces são eritema e edema da mucosa, com apagamento da trama vascular. Durante o exame, notam-se, também, friabilidade da mucosa, sangrando facilmente ao toque do aparelho, e exsudato mucopurulento, com ou sem sangue. Com a progressão da doença, podem surgir erosões, ulcerações superficiais e pseudopólipo. Não deve ser realizada se houver suspeita de Megacólon tóxico, perfuração intestinal e/ou peritonite. d) Histopatológico
- Aspecto macroscópio: hiperemia, congestão, edema, friabilidade, ulcerações, exsudato fibrinoso e sangramento.
- Aspecto microscópio: a microscopia revela infiltrado inflamatório agudo e crônico com distorção e perda da arquitetura das criptas, microabscessos, depleção de células caliciformes, congestão vascular, hemorragias focais e ulcerações.
