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Uma pesquisa sobre as doenças genéticas wilson e síndrome do x frágil. Discutimos seus conceitos, epidemiologias, classificação, diagnósticos e tratamentos. A doença de wilson é uma doença autossômica recessiva que afeta o transporte de cobre no fígado, enquanto a síndrome do x frágil é uma condição hereditária ligada ao cromossomo x que causa alterações no desenvolvimento intelectual e comportamental. O texto inclui uma revisão de literatura detalhada.
Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas
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DOENÇA DE WILSON E SÍNDROME DO X FRÁGIL: alterações genéticas e suas especificidades MACAPÁ 2022
DOENÇA DE WILSON E SÍNDROME DO X FRÁGIL: alterações genéticas e suas especificidades Seminário apresentado à disciplina Alterações Genéticas e Biologia Molecular, sob orientação do Me. Diego Quaresma Ferreira, como requisito parcial da disciplina. MACAPÁ 2022
O corpo humano é composto por milhares de células que estão a todo momento, da nossa vida, passando por divisões celulares e apesar de todo o processo do sistema intracelular ser rigoroso e o sistema de replicação ser semiconservativo, ainda assim ocorrem mudanças, as chamadas mutações. Essas mutações ocorrem de forma espontânea, podendo acontecer de duas maneiras: como mutação gênica, onde as alterações ocorrem no código das bases nitrogenadas do DNA (ácido desoxirribonucleico), dando origem a novas versões dos genes; e como mutação cromossômica, ocorrendo a alteração no número ou estrutura dos cromossomos. O presente trabalho consiste na pesquisa sobre a Doença de Wilson (DW) e a Síndrome do X Frágil (SXF), que são alterações genéticas autossômicas, assim ao decorrer deste projeto iremos discorrer seus conceitos, epidemiologias, classificação, diagnóstico e tratamento e possíveis prevenções. A DW é uma doença que consiste em uma herança autossômica recessiva, caracterizada por alteração no transporte do cobre no fígado, ocasionando o excesso de cobre no organismo, principalmente no fígado, cérebro, rins e córneas, podendo se manifestar desde a elevação das enzimas hepáticas, esteatose ou litíase vesicular, em doentes assintomáticos, até à cirrose ou insuficiência hepática fulminante, ou doença neuropsiquiátrica. A SXF é uma condição hereditária causada por uma desordem ligada ao cromossomo X, que estabelece alterações no desenvolvimento comportamental e intelectual, com ou sem autismo. A mutação que ocorre no gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), incide na repetição de uma sequência de DNA em grande quantidade comparado à indivíduos típicos, ocasionando a falta de comunicação na passagem das instruções para a geração de uma proteína fundamental para o sistema nervoso.
Neste capitulo será apresentado uma revisão de literatura da Doença de Wilson e da Síndrome do X Frágil, bem como os conceitos, características, epidemiologia, tipologia, diagnóstico e tratamento. 2.1 CONTEXTUALIZAÇÃO Algumas mutações genéticas influenciam na metabolização do cobre, uma delas é a Doença de Wilson, que é o resultado de excesso de cobre no organismo, pois possui alterações na área do transporte anormal das bombas de cobre, as Cu-ATPases, gerando uma cascata de reações anormais em todo metabolismo cupro-dependente (DELGADINHO, 2014). A doença pode se manifestar em qualquer faixa etária, sendo o início dos sintomas geralmente entre 5 a 35 anos. O diagnóstico tem distinção por paciente, existindo indivíduos assintomáticos, mas que mesmo assim apresentam alterações laboratoriais e também é investigado o histórico familiar. O acometimento hepático está presente na maioria dos casos diagnosticados em pediatria, apresentando-se em forma de hepatite fulminante a hepatite crônica (MARTINS; CARTAXO, 2014). Na faixa etária pediátrica o padrão neurológico é observado com menos frequência, sendo um sintoma bem raro (cerca de 4 a 12%). Quando presente, é notado disfunção extrapiramidal, com distonias, entretanto alterações sensitivas não se observam. São detectados tremores, disartria, rigidez muscular, aumento dos reflexos, salivação, disfagia, ataxia e podem apresentar também alterações psiquiátricas e comportamentais (MARTINS; CARTAXO, 2014). As manifestações clínicas iniciais dos doentes com DW são decorrentes da acumulação de cobre nos diversos tecidos e relacionam-se em 40% dos casos com manifestações hepáticas, 40% dos casos com manifestações neurológicas e 20% dos casos com manifestações psiquiátricas. Outros sintomas mais raros podem ser referidos como distúrbios renais, oculares, músculo-esquelético, hipoparatireoidismo, artrite e dores articulares, arritmias e cardiopatias ou endócrinos.
normais, os quais apresentam de 6 a 54 cópias. Nas pessoas, apenas portadoras dessa anomalia cromossômica, mas sem a doença clinicamente manifesta (normalmente mulheres), esta sequência se repete de 55 a 230 vezes, e nas pessoas afetadas pela doença, à amplificação aumenta até 4000 cópias (BALLONE, 2000).
A Doença de Wilson (DW), também conhecida por degeneração hepatolenticular, é uma patologia de cunho genético caracterizada pela mutação do gene ATP7B, autossômica recessiva que culmina no metabolismo anormal do cobre, resultando em seu acúmulo no organismo. Em contrapartida, o excesso deste cobre nos órgãos faz com que suas atividades metabólicas não sejam executadas adequadamente, visto que seu transporte é prejudicado. Este gene está localizado no braço longo do cromossomo 13, posição 13q14-q21 e seu lócus está relacionado ao da enzima esterase-D das hemácias (PRADO; FONSECA, 2004). O conhecimento acerca da doença remonta desde 1893, quando Westphal observou tremores e rigidez em dois de seus pacientes, denominando de pseudoesclerose essa nova doença. Em 1898, Strümpell contatou traços de alteração hepática nas autópsias de dois pacientes que apresentavam estes sintomas neurológicos. Até este momento esta enfermidade era conhecida como síndrome de Strümpell-Westphal (BRITO et al. , 2005). Entretanto, somente em 1912, Kinnier Wilson descreveu a fisiopatologia da doença, correlacionando todos os sintomas citados anteriormente e publicou uma tese intitulada “Degeneração Lenticular Progressiva”: uma doença nervosa familiar associada à cirrose do fígado. A partir daí seu nome ficou sendo associado a doença e passou a ser denominada Doença de Wilson (PRADO; FONSECA, 2004). Porém, mesmo após todos os estudos realizados, somente em 1940 constatou- se a relação da doença com o acúmulo de cobre no sistema nervoso e fígado (BRITO 2005). A doença de Wilson resulta em acúmulo de cobre primariamente no fígado e com o avanço da doença, acumula-se em outros órgãos. Como consequência,
são desenvolvidos sintomas hepáticos e, consequentemente, neurológicos. A mutação genética presente na doença de Wilson afeta o transporte de cobre, que por sua vez diminui a secreção de cobre na bile, gerando sobrecarga do mineral no fígado, iniciado desde o nascimento. O transporte prejudicado influencia também na incorporação da molécula de cobre para a síntese da ceruloplasmina, reduzindo assim seus níveis e consequentemente a função desta enzima (SÓCIO et al. , 2010). A fibrose hepática se desenvolve no indivíduo acometido, ocasionando a cirrose. O cobre se difunde do fígado para o sangue e depois para os outros tecidos. Na maioria dos casos, é destrutivo para o encéfalo, proporcionando sintomas neurológicos e psiquiátricos importantes, todavia outros órgãos são afetados, como órgãos reprodutivos e rins. Acontece de parte deste cobre ser depositado em torno da borda da córnea e da borda da íris, formando os chamados anéis de Kayser-Fleischer , os quais possuem coloração acastanhada e circundam toda a íris. Este achado clínico está presente na grande maioria dos pacientes com doença de Wilson e é responsável pelo diagnóstico diferencial (PRADO; FONSECA, 2004). Todavia, segundo Silva, Colósimo e Salvestro (2010), os anéis de KF raramente estão presentes quando o diagnóstico é feito na infância. Por outro lado, do ponto de vista bioquímico, muitos doentes pediátricos (com doença hepática sem envolvimento neurológico) apresentam excreção do cobre urinário de 24h e aumento das transaminases, demonstrando uma forma comum de apresentação da DW em crianças. Em suma, o diagnóstico pode ser difícil, visto que não existe um único exame com sensibilidade adequada e as manifestações podem não ser típicas, em especial na faixa etária infantil. O que vai direcionar a suspeita da doença são as manifestações clínicas associada: doença hepática juntamente com alterações neuropsiquiátricas. Nas crianças, as alterações hepáticas serão predominantes, apresentando-se em forma de hepatite, aguda ou crônica, sendo este o motivo da busca hospitalar. Nestes pacientes, também serão notados ceruloplasmina baixa, cobre urinário de 24 horas aumentado, cobre livre e dosagem de cobre no tecido hepático elevados. Apenas alguns apresentam o anel de KF (SÓCIO et al. , 2010). Já nos adultos, visto que a doença se inicia desde o nascimento, conclui-se que os sintomas serão mais graves. Geralmente
marcantes, como ocorre em outras síndromes genéticas, a exemplo da própria Down. No entanto, existem algumas características mais típicas, como face alongada, orelhas grandes, músculos flácidos, mandíbula projetada para frente, alterações oculares (estrabismo e miopia) e, no sexo masculino, aumento do volume dos testículos após a puberdade. Entre 15 e 20% das crianças com X frágil apresentam convulsões. As otites também podem ser recorrentes na infância. As meninas tendem a sofrer mais alterações emocionais, como ansiedade, depressão e isolamento social, entre outros sintomas afins. Com exceção da flacidez muscular, que pode estar presente ao nascimento, todos esses sinais só aparecem com o passar do tempo. Segundo BAILEY (2013) a SXF resulta de uma mutação em determinada região do gene FMR1, que se localiza no cromossomo X. Essa alteração é bastante peculiar e se caracteriza por aumento do número de repetições CGG, sigla de citosina-guanina-guanina, que são componentes do DNA, este aumento causa o silenciamento do gene e a consequente falta da proteína que ele codifica. Numa situação normal, encontram-se de 6 a 50 cópias da trinca CGG nessa parte do gene FMR1, já na síndrome, existem mais de 200 repetições da mesma sequência. Existe, contudo, uma faixa intermediária, chamada de pré-mutação, que compreende os indivíduos que possuem de 50 a 200 cópias CGG. Nessa faixa, as pessoas geralmente não manifestam problemas cognitivos ou comportamentais, porém podem transmitir a seus descendentes um número de repetições superior a 200, ocasionando a expressão completa da doença, com sintomas mais marcantes no sexo masculino e atenuados no feminino. É interessante saber que a instabilidade dessas cópias CGG é maior durante a formação dos óvulos do que na dos espermatozoides, o que faz com que, na mulher, a pré-mutação se transforme em mutação completa na geração seguinte com mais frequência que no homem. O padrão de transmissão, no entanto, depende do sexo do indivíduo. O homem passa a pré-mutação para todas as suas filhas, mas para nenhum de seus filhos – afinal, a alteração em questão está apenas na unidade do cromossomo X. Já os filhos da mulher portadora, independentemente de gênero,
têm 50% de chance de herdar o gene alterado, pois sempre vão receber um cromossomo X da mãe. Contudo, dentre as pessoas que possuem a pré-mutação de FMR1, as mulheres são mais propícias a entrar em menopausa precocemente e os homens têm risco de desenvolver, em idade mais avançada, perda de coordenação motora e tremores.
Nesta seção será analisado a epidemiologia da DW e SXF. A epidemiologia tem a característica de estudar o processo de saúde-doença do ser humano, danos, eventos, fatores que ocorrem na espécie humana, bem como propondo medidas profiláticas, controle ou erradicação da enfermidade. 2.4.1 Doença de Wilson A doença hepatolenticular acontece em todo mundo, com frequência maior em judeus, italianos e japoneses, sendo no total afetados cerca de 1,1% da população mundial, com prevalência estimada e 1:30000, incluindo heterozigotos (SÓCIO et al., 2010). É observado alta taxa de consanguinidade dentre os indivíduos acometidos, sendo a idade média do diagnóstico em ambos os sexos de 23 anos nos Estados Unidos e de 12 a 16 anos nos demais países (PRADO; FONSECA, 2004). Machado (2008) cita em seu estudo que existem mais de 350 mutações ATP7B. Algumas delas tem predomínio em algumas regiões do planeta, sendo a mais comum no Brasil a variante p.A1135fs. O autor ainda discorre em seu trabalho citando vários estudos que mostram diferentes manifestações clinicas de acordo com cada mutação (principalmente os sintomas neurológicos) assim como resposta ao tratamento.
O exame genético também permite a identificação de familiares assintomáticos que ainda não apresentam sintomas da doença. Nestes casos o sequenciamento do gene ATP7B é indicado. O anel de Kayser-Fleischer (KF) é o teste diagnóstico mais importante sendo observado em aproximadamente 90% dos doentes com DW. Os anéis de KF, sendo geralmente bilaterais e simétricos, são alterações pigmentadas, de cor castanho-dourada, amarelo-dourada ou bronze, localizadas da membrana de Descemet. A deposição de grumos granulares de cobre na região perilímbica na córnea forma anéis, os quais frequentemente, podem ser vistos a olho nu, porém, o exame com lâmpada de fenda é geralmente necessário para o diagnóstico definitivo. A intensidade dos anéis tem correlação com a severidade da doença, sendo encontrado principalmente naqueles casos em que o paciente já se encontra com alterações hepáticas (SULLIVAN; CHOPDAR; SHUN-SHIN, 2002). 2.4.2. Diagnóstico da Síndrome do X Frágil O diagnóstico clínico deve ser suspeitado em pacientes com os sintomas apresentados acima. A confirmação molecular deste diagnóstico pode ser realizada por um exame que consegue identificar a expansão de trinucleotídeos na região promotora do gene FMR1, existem duas metodologias que conseguem identificar essa expansão a Southern Blot que consegue identificar os alelos mutados e pré mutados, contudo é uma metodologia pouco disponível atualmente; já a PCR para FMR1 que identifica os alelos mutados, pré mutados e os intermediários, é uma técnica de biologia molecular de fácil execução e mais moderna que o Southern Blot. O resultado do PCR indica o número de repetições que variam de até 55 repetições o normal, o de 55 até 200 repetições a pré-mutação, e acima de 200 repetições o mutado. O assessoramento e o aconselhamento genético, logo após a confirmação da doença, são auxílios decisivos para um casal planejar seu futuro, sabendo dos riscos de transmissão (HENRIQUES, 1999).
Nesta seção será abordado o principal tratamento da DW e SXF e seus sintomas. 2.5.1 Tratamento da Doença de Wilson O tratamento da Doença de Wilson tem como objetivo diminuir o depósito de cobre, podendo ser feito com o uso de substâncias quelantes, dieta e uso de antioxidantes. Em alguns casos, dependendo do grau de comprometimento hepático, um transplante de fígado pode ser indicado. A partir de realizado o diagnóstico, deve ser introduzida também aos pacientes uma dieta com baixa concentração de cobre, principalmente no início dos sintomas. Os alimentos que contém uma quantidade mais acentuada de cobre são os frutos do mar, cogumelos, chocolate, amêndoas, derivados de animais, como fígado, leguminosas, como feijão e soja e também o café. Contudo, somente a dieta especializada não é suficiente para a eficácia do tratamento. O transplante de fígado é destinado para os casos de pacientes com doença hepática terminal ou fulminante ( European Association for the Study of the Liver , 2012). Se a DW for diagnosticada e tratada prematuramente, os doentes podem viver normalmente. 2.5.2 Tratamento da Síndrome do X Frágil Na Síndrome do X-Frágil, a prevenção é o melhor tratamento. Em termos de prevenção, é muito importante saber que todas as pessoas que têm o gene FMR1 alterado, mesmo aquelas sem sintomas aparentes, correm o risco de transmitir essa alteração genética para seus descendentes (CARVALHO, 2003). A gestão é baseada nos sintomas e requer uma abordagem multidisciplinar. O tratamento farmacológico, como estimulantes e inibidores seletivos da recaptação da serotina (ISRS) (ansiedade, comportamentos obsessivo-compulsivos) e agentes antipsicóticos atípicos (autoagressão, comportamentos agressivos e autismo), deve ser combinado com terapia da fala, terapia de integração sensorial ocupacional, planos educacionais
Partindo da bibliografia estudada, foi possível constatar quais as alterações genéticas que caracterizam a Doença de Wilson e a Síndrome do X Frágil. Observou-se que ambas são de origem cromossômica. A DW é autossômica recessiva, uma patologia rara de difícil diagnostico. Está alteração é encontrada no cromossomo 13 que apresenta o gene ATP7B defeituoso. Esse gene não consegue fazer a excreção do cobre, gerando um acúmulo do metal no organismo e em consequência, causa vários danos ao paciente como problemas hepáticos e neurológicos. Porém, se a doença for diagnosticada precocemente, os sintomas podem ser minimizados através de um tratamento apropriado. A Síndrome do X Frágil é uma condição hereditária causada por uma desordem ligada ao cromossomo X, que estabelece alterações no desenvolvimento comportamental e intelectual. Essa alteração é bastante peculiar e se caracteriza por aumento do número de repetições CGG, sigla de citosina-guanina-guanina, que são componentes do DNA, este aumento causa o silenciamento do gene e a consequente falta da proteína que ele codifica. Por ser considerada a principal causa hereditária e a segunda etiologia genética de retardo mental, surge a grande necessidade de informar sobre a SXF, se estendendo desde os familiares até aos profissionais da saúde, objetivando-se mediar de forma contínua o desenvolvimento máximo do potencial de inteligência e aprendizagem de cada indivíduo afetado pela síndrome. Através deste trabalho, compreendemos de forma mais clara a importância dos estudos sobre as alterações genéticas no curso de Farmácia, podendo concluir que o estudo de novas técnicas, assim como o desenvolvimento de novas terapêuticas acrescentam na prevenção, no aconselhamento genético e no tratamento de doenças.
BRITO, J. C. de F. et al. Diagnóstico Clínico E Sinais Das “Faces Do Panda” À CARVALHO, M. Síndrome do X-frágil: guia para famílias e profissionais. Ribeirão Preto: SBG., 2003. DELGADINHO, M. J. C. Distúrbios do metabolismo do cobre, ferro e zinco. Universidade Fernando Pessoa – Faculdade de Ciências da Saúde, Porto, 2014. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines : Wilson’s disease. Journal of Hepatology, vol. 56, 2012. FRANCO, V. Síndrome de X Frágil: pessoas, contexto e percursos. Edições Aloendro. Évora. Pág. 11. 2013. MACHADO, A. A. C. Manifestações neurológicas na Doença de Wilson: estudo clínica e correlação genotípicas. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 2008 MARTINS, M. M. C.; CARTAXO, C. G. B. Doença De Wilson: Diagnóstico Precoce E Evolução Neurológica. Universidade de João Pessoa, 2014. MATOS, C. et al. Elevação das enzimas hepáticas, persistente e assintomática, como forma de apresentação da doença de Wilson em idade pediátrica. Nascer e Crescer. Vol. XXIV, n°2, pag. 56-63. 2015. PRADO, A. L. C.; FONSECA, D. C. B. R. P. da. Uma Revisão Sobre a Doença de Wilson: Relato de Caso. Saúde, Vol 30 (1-2): 69-75, 2004. SILVA, A. C. da.; COLÓSIMO, A. P.; SALVESTRO, D. Doença de Wilson (degeneração hepatolenticular): revisão bibliográfica e relato de caso. Rev Méd Minas Gerais. 20(N. Esp.): 404-411. 2010.
