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Algoritmo Terapêutico para Doença de Berger: Fatores Preditivos e Tratamentos, Notas de aula de Nefrologia

Este documento discute a proposta de um algoritmo terapêutico para a doença de berger, uma nefropatia glomerular por imuno-complexos anti-iga. O texto aborda a importância do diagnóstico por biópsia renal, a prevalência e progressão da doença, e os fatores preditivos de insuficiência renal crónica. Além disso, são apresentados diferentes tratamentos, incluindo iecas, corticóides, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin ii antagonists, óleo de peixe, e ω-3-poli-insaturados. O documento também discute a história da descoberta da doença e as últimas pesquisas.

Tipologia: Notas de aula

2022

Compartilhado em 07/11/2022

Amazonas
Amazonas 🇧🇷

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ARTIGO DE REVISÃO
ACTA MÉDICA PORTUGUESA 2003; 16:261-266
R E S U M O / S U M M A R Y
DOENÇA DE BERGER
Proposta de algoritmo terapêutico e factores
preditivos de insuficiência renal crónica
PEDRO PESSEGUEIRO, CONCEIÇÃO BARATA, JOSÉ CORREIA
Unidade de Nefrologia. Serviço Medicina 2. Hospital Espírito Santo. Évora
A doença de Berger, definida como uma nefropatia
glomerular por deposição de imuno-complexos anti-
imunoglobulina A e G, tornou-se actualmente na
glomerulonefrite mais frequente no mundo,
atingindo 1,3% da população, com pico de
incidência nos jovens adultos do sexo masculino.
A sua etiologia é desconhecida, sendo reconhecida
a associação temporal com infecções bacterianas e
virais, bem como com factores genéticos, atribuindo
alguns autores um efeito fundador.
A tríade de macro-hematúria associada a
mucosites, proteinúria sub-nefrótica e micro-
hematúria persistente sugerem o diagnóstico de
nefropatia por IgA.
O diagnóstico é feito por biópsia renal, cuja
importância é crucial para exclusão de outras
patologias potencialmente tratáveis.
Trata-se de uma doença frequentemente não
diagnosticada cujo bom prognóstico se coloca
actualmente em dúvida, observando-se, nalgumas
séries, evolução para insuficiência renal crónica
terminal em cerca de metade dos casos.
Os autores propõem um algoritmo terapêutico e
resumem os factores preditivos de evolução para
insuficiência renal crónica.
Palavras Chave: Doença de Berger, nefropatia IgA, insuficiência renal
crónica, hemodiálise, transplante renal, corticóides, inibidores da enzima
conversora do angiotensinogénio, antagonistas dos receptores da
angiotensina II, óleo de peixe, ácidos
ω
-3-poli-insaturados.
BERGER DISEASE – therapeutic algorithm
proposal and chronic renal failure predictive
factors
Berger disease is described as a glomerulonephritis
by anti-IgA and anti-IgG immune complexes and it
has become the most common form of
glomerulonephritis, affecting up to 1,3% of the
population, most often affecting young adult males.
Berger disease etiopathogenesis is still unknown,
being well recognized its temporal associations with
bacterial and viral infections, as well with genetic
factors which lead some authors to suggest the
existence of a founder effect.
Characteristically IgA nephropathy presents
intermittent macroscopic hematuria following
mucosal infections, nonnephrotic proteinuria and
persistent microscopic hematuria.
A renal biopsy should be performed in patients in
whom this diagnosis is suspected, particularly if
there is persistent proteinuria.
IgA nephropathy was initially considered a benign
disease, but long term follow up studies have shown
the course to be slowly progressive with up to 50%
of the patients developing terminal renal failure.
The authors propose themselves a therapeutic
algoritm, as well as clinical indicators of evolutive
course.
Key Words: Berger disease, IgA nephropathy, chronic renal failure,
hemodialysis, renal transplant, corticosteroids, angiotensin converting
enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, fish oil, omega-3-
polyunsaturated fatty acids.
Recebido para publicação: 1 de Outubro 2001
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ARTIGO DE REVIS√O

ACTA M…DICA PORTUGUESA 2003; 16:261-

R E S U M O / S U M M A R Y

DOEN«A DE BERGER

Proposta de algoritmo terapÍutico e factores

preditivos de insuficiÍncia renal crÛnica

PEDRO PESSEGUEIRO, CONCEI«√O BARATA, JOS… CORREIA

Unidade de Nefrologia. ServiÁo Medicina 2. Hospital EspÌrito Santo. …vora

A doenÁa de Berger, definida como uma nefropatia

glomerular por deposiÁ„o de imuno-complexos anti-

imunoglobulina A e G, tornou-se actualmente na

glomerulonefrite mais frequente no mundo,

atingindo 1,3% da populaÁ„o, com pico de

incidÍncia nos jovens adultos do sexo masculino.

A sua etiologia È desconhecida, sendo reconhecida

a associaÁ„o temporal com infecÁıes bacterianas e

virais, bem como com factores genÈticos, atribuindo

alguns autores um efeito fundador.

A trÌade de macro-hemat˙ria associada a

mucosites, protein˙ria sub-nefrÛtica e micro-

hemat˙ria persistente sugerem o diagnÛstico de

nefropatia por IgA.

O diagnÛstico È feito por biÛpsia renal, cuja

import‚ncia È crucial para exclus„o de outras

patologias potencialmente trat·veis.

Trata-se de uma doenÁa frequentemente n„o

diagnosticada cujo bom prognÛstico se coloca

actualmente em d˙vida, observando-se, nalgumas

sÈries, evoluÁ„o para insuficiÍncia renal crÛnica

terminal em cerca de metade dos casos.

Os autores propıem um algoritmo terapÍutico e

resumem os factores preditivos de evoluÁ„o para

insuficiÍncia renal crÛnica.

Palavras Chave: DoenÁa de Berger, nefropatia IgA, insuficiÍncia renal crÛnica, hemodi·lise, transplante renal, corticÛides, inibidores da enzima conversora do angiotensinogÈnio, antagonistas dos receptores da angiotensina II, Ûleo de peixe, ·cidos ω -3-poli-insaturados.

BERGER DISEASE ñ therapeutic algorithm

proposal and chronic renal failure predictive

factors

Berger disease is described as a glomerulonephritis

by anti-IgA and anti-IgG immune complexes and it

has become the most common form of

glomerulonephritis, affecting up to 1,3% of the

population, most often affecting young adult males.

Berger disease etiopathogenesis is still unknown,

being well recognized its temporal associations with

bacterial and viral infections, as well with genetic

factors which lead some authors to suggest the

existence of a founder effect.

Characteristically IgA nephropathy presents

intermittent macroscopic hematuria following

mucosal infections, nonnephrotic proteinuria and

persistent microscopic hematuria.

A renal biopsy should be performed in patients in

whom this diagnosis is suspected, particularly if

there is persistent proteinuria.

IgA nephropathy was initially considered a benign

disease, but long term follow up studies have shown

the course to be slowly progressive with up to 50%

of the patients developing terminal renal failure.

The authors propose themselves a therapeutic

algoritm, as well as clinical indicators of evolutive

course.

Key Words: Berger disease, IgA nephropathy, chronic renal failure, hemodialysis, renal transplant, corticosteroids, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, fish oil, omega-3- polyunsaturated fatty acids.

Recebido para publicaÁ„o: 1 de Outubro 2001

PEDRO PESSEGUEIRO et al

INTRODU«√O HIST”RICA

A identificaÁ„o da doenÁa de Berger teve o seu inÌcio nos anos 60. Em 1962, Galle e Berger descreveram uma entidade anatomo-patolÛgica caracterizada histologica- mente pela presenÁa de depÛsitos fibrinÛides mesangiais e clinicamente por protein˙ria e micro-hemat˙ria. Dois anos depois, Galle identifica esses mesmos depÛsitos em microscopia electrÛnica, mostrando a sua presenÁa ubiquit·ria nos mes‚ngios glomerulares. Mais tarde, em 1968, Berger e Hinglais definem-na, atravÈs do estudo de imunofluorescÍncia do cÛrtex renal, como uma nefropatia glomerular por deposiÁ„o de imuno-complexos anti- imunoglobulina A e anti-imunoglobulina G (anti-IgA e anti- IgG).

EPIDEMIOLOGIA A doenÁa de Berger È a glomerulonefrite mais frequente no mundo, atingindo 1,3% da populaÁ„o^1 , com incidÍncia aumentada nos grupos et·rios compreendidos entre 11- anos (95%), com pico de frequÍncia entre os 11-30 anos (65%). Existe um atingimento predominante do sexo masculino, com uma raz„o 2:1, registando-se tambÈm incidÍncia aumentada entre caucasianos e asi·ticos, sendo rara nos negros 1. Apesar da sua prevalÍncia universal, parecem existir variantes regionais com evoluÁıes dÌspares, sendo geralmente admitida uma maior benignidade nas formas europeias, mais concretamente na mediterr‚nea.

ETIOLOGIA A etiologia desta doenÁa permanece desconhecida, sendo sugerido, como factores desencadeantes, factores ambientais actuando sobre uma susceptibilidade genÈtica. Suportam esta proposta o facto de episÛdios sintom·ticos serem precedidos por infecÁıes respiratÛrias altas em 50% dos casos 2 , sÌndrome febril em 15%^2 e sintomas gastro- intestinais em 10% 2 , bem como a associaÁ„o temporal documentada com infecÁ„o bacteriana ou viral 3. Existe associaÁ„o rara com o exercÌcio fÌsico intenso 3. Num estudo recente^4 , foram identificadas 90 famÌlias com v·rios membros atingidos por doenÁa de Berger o que sugere fortemente um efeito fundador e, consequentemente, uma anomalia gÈnica respons·vel, pelo menos em parte, pela etiopatogenia da doenÁa. Este facto tambÈm È suportado pela presenÁa de hemat˙ria subclÌnica em familiares de pacientes com doenÁa de Berger e pela fla- grante variaÁ„o r·cica observada 1. A suspeita foi confirmada por an·lise genÛmica, com identificaÁ„o da associaÁ„o da nefropatia IgA (IgAN) ‡ banda 22- localizada no braÁo longo do cromossoma 6 (6q22-23),

sendo sugerida uma transmiss„o dominante com penetr‚ncia incompleta^1.

CARACTERIZA«√O CLÕNICA E LABORATORIAL A semiologia tÌpica inclui microhemat˙ria e protein˙ria, com episÛdios de macro-hemat˙ria associada a mucosites, mais frequentemente da mucosa respiratÛria superior, sendo tambÈm designada de glomerulonefrite sinfaringÌtica, devido ‡ ausÍncia de perÌodo de latÍncia, em contraste com as glomerulonefrites pÛs-infecciosas. Em 75% dos doentes, identifica-se como sinal clÌnico inaugural a macro-hemat˙ria, sendo o diagnÛstico nos restantes sugerido pela presenÁa de micro-hemat˙ria em an·lise de rotina. Os episÛdios de macro hemat˙ria duram habitualmente 3-4 dias, persistindo a micro-hemat˙ria entre os episÛdios macroscÛpicos. A protein˙ria, habitualmente, situa-se na faixa sub- nefrÛtica, ocorrendo sÌndrome nefrÛtico em atÈ 10% dos casos 5 , com maior incidÍncia de edema, hipertens„o arte- rial e diminuiÁ„o aguda do filtrado glomerular nos doentes idosos. Frequentemente, ocorrem sintomas constitucionais, ocorrendo sÌndrome gripal em atÈ 10% dos doentes^2. O eritema cut‚neo, a artrite e a dor abdominal est„o necessariamente ausentes. Raramente os doentes apresentam um quadro de hipertens„o arterial maligna. Laboratorialmente, caracteriza-se pela presenÁa de cilindros eritrocit·rios na urina fresca, o que identifica o rim como origem da hemat˙ria. A protein˙ria associa-se frequentemente aos episÛdios de hemat˙ria macroscÛpica, raramente ultrapassando os nÌveis nefrÛticos. Uma minoria dos doentes apresenta uma diminuiÁ„o transitÛria do filtrado glomerular durante os episÛdios de macro- hemat˙ria. O doseamento de IgA sÈrica est· elevado em 50% dos doentes. Consequentemente, a sua normalidade n„o exclui o diagnÛstico, estando a presenÁa de imuno-complexos IgA circulantes descrita durante episÛdios agudos. Contrariamente ao que sucede nas glomerulonefrites pÛs-infecciosas, os nÌveis sÈricos de complemento, C3, C4, CH100 s„o normais, sendo registados ocasionalmente nÌveis elevados de complexos IgA-fibronectina, factor reumatÛide IgA, anticorpos anti-citoplasma dos neutrÛfilos IgA e anticorpos anti-nucleares^3.

DIAGN”STICO Nos doentes em que se suspeita do diagnÛstico de IgAN, em particular se se observa hemat˙ria e protein˙ria

Recentemente, foram introduzidos experimentalmente os ARA II, isoladamente ou associados aos IECAs. Estes estudos sugerem que a terapÍutica IECAs/ARA II parece ser benÈfica em doentes com alteraÁ„o da funÁ„o renal e protein˙ria n„o selectiva, respondendo com aumento da selectividade, diminuiÁ„o da protein˙ria e melhoria da funÁ„o renal. Este facto sugere o bloqueio dos receptores da Angiotensina II como respons·vel pelo efeito benÈfico na selectividade glomerular^14. Outra proposta experimental È a associaÁ„o dos IECAs/ ARA II ‡ indometacina em doses de 75 mg bid, que mostrou potenciar significativamente a acÁ„o redutora da protein˙ria, provavelmente por diminuiÁ„o do processo inflamatÛrio local, n„o se registando deterioraÁ„o adicional da funÁ„o renal^13. No entanto a maioria dos autores ressalva o potencial risco de agravamento da funÁ„o renal em alguns dos doentes sob terapÍutica com anti-inflamatÛrios n„o esterÛides. N„o existem ainda estudos controlados que confirmem a efic·cia dos IECAs na ausÍncia de hipertens„o arterial e protein˙ria^15.

CorticÛides Os corticÛides s„o potentes agentes anti-inflamatÛrios que tÍm sido longamente utilizados no tratamento de doenÁas glomerulares, e administrados diariamente ou em dias alternados, tÍm tido algum sucesso em doentes com IgAN 16-22^. Todavia, estes resultados s„o difÌceis de interpretar, j· que a maioria resulta de pequenos estudos com amostragem n„o compar·veis em termos de idade, gravidade da IgAN e, mais importante, no grau de protein˙ria. Adicionalmente, o facto do seguimento destes estudos ser demasiado curto para uma doenÁa geralmente de progress„o lenta, n„o permite retirar conclusıes definitivas sobre o efeito dos corticÛides. Apesar disso, parece ser consensual o facto de todos os trabalhos serem consistentes sobre o efeito estabilizador da funÁ„o renal e da protein˙ria por parte dos esterÛides (MBE-B e C)^10 , apesar do efeito diminuir com o tempo, sendo m·ximo nos primeiros trÍs anos 6. O tratamento com corticÛides parece ser mais eficaz na fase inicial da nefropatia (com clearance de Creatinina > 70 mL/h), permitindo a revers„o das lesıes proliferativas e do desenvolvimento de fibrose 6,10,23-25. Os esterÛides, considerados ineficazes durante muito tempo, apÛs as primeiras experiÍncias com baixas doses e por curtos perÌodos, tÍm visto o seu valor reconhecido, inicialmente com os esquemas posolÛgicos de Kobayashi^23 , com ciclos de dois anos, e com o mais recente trabalho de Pozzi et al^24 com esquema de elevadas doses

de metilprednisolona (1g id no primeiro dia do 1∫, 3∫ e 5∫ mÍs e 0,5mg/Kg/dia em dias alternados nos restantes). Os resultados tÍm-se mostrado convincentes, estando ainda em curso um estudo prospectivo que avalia a efic·cia da associaÁ„o de corticÛides com azatioprina^6. Uma das principais d˙vidas, no entanto, È se os ciclos de esterÛides ser„o a terapÍutica apropriada para uma patologia caracterizada por um mecanismo patogÈnico que provavelmente persiste activo ao longo de v·rias dÈcadas.

ωω ωωω 3-PUFA Os ·cidos ω3-poli-insaturados (ω3-PUFA), presentes no Ûleo de peixe (e.g. salm„o do Norte, sardinha, carapau), influenciam a produÁ„o endÛgena de eicosanÛides e citocinas, tendo consequentemente o potencial de alterar a hemodin‚mica renal e a inflamaÁ„o, prevenindo, desta forma, a les„o renal imunolÛgica10,26,27. Adicionalmente, o suplemento da dieta com ω3-PUFA poder· reduzir a press„o arterial e os nÌveis sÈricos de lÌpidos, o que, por si sÛ, poder· afectar o curso da IgAN 28 , como ali·s acontece noutras doenÁas glomerulares. Aparentemente, parece ser consensual que a ingest„o prolongada de ω3-PUFA, num perÌodo nunca inferior a dois anos, retarda a progress„o da doenÁa renal 29 , sendo de influÍncia fulcral nos doentes com doenÁa progressiva e clearance de Creatinina <70ml/h (medicina baseada na evidÍncia, classe B)^10. As doses propostas s„o de 1,8 g qd de ·cido eicosapentanÛico e 1,2g qd de ·cido docohexanÛico29,30. De acordo com a medicina baseada na evidÍncia, foram excluÌdos dos esquemas terapÍuticos da IgAN, a ciclofosfamida (classe A), o dipiridamol (classe A), a varfarina (classe A) e a ciclosporina A (classe B)^10. Na IgAN refract·ria ‡ terapÍutica, a insuficiÍncia renal crÛnica È irreversÌvel e, apÛs esta, o transplante renal as- sume-se como a ˙nica alternativa.

PROGN”STICO Ao contr·rio dos estudos iniciais, que indicavam um prognÛstico favor·vel, seguimentos mais longos vieram mostrar que a evoluÁ„o È muito vari·vel, ocorrendo a progress„o para a insuficiÍncia renal crÛnica em 5 a 25% dos doentes em dez anos 7,31,32^ e em 25 a 50% em 20 anos 7,^. A evoluÁ„o individual È vari·vel: em 30% dos casos ocorre a remiss„o completa^33 , enquanto na maioria dos doentes ocorre uma perda progressiva da funÁ„o renal, com um valor mÈdio de diminuiÁ„o do filtrado glomerular (FG) de 1-3 ml/min/ano, a qual estar· acelerada em doentes com protein˙ria na faixa nefrÛtica, em que a diminuiÁ„o

PEDRO PESSEGUEIRO et al

mÈdia do FG ser· de 9 ml/min/ano34,35. S„o considerados factores preditivos de evoluÁ„o para insuficiÍncia renal terminal5,36,37^ : hemat˙ria microscÛpica superior a 100 000 eritrÛcitos/mL, protein˙ria superior a 0.5g/24h, hipertens„o arterial inadequadamente controlada e alteraÁıes histolÛgicas de alto grau. S„o determinantes de um pior prognÛstico, em todos os estudos, o sexo masculino, a protein˙ria (especialmente se profusa), a hipertens„o arterial e o aumento da creatinina sÈrica. A hemat˙ria macroscÛpica deu resultados discordantes: por um lado, Bennett e Kinkaid Smith apontavam para um pior prognÛstico nos doentes com hemat˙ria macroscÛpica, enquanto outros n„o o verificaram. Em an·lises multivariadas38,39^ , a protein˙ria era o ˙nico sinal clÌnico poderoso como factor preditivo e era a ˙nica vari·vel clÌnica independente de mau prognÛstico. Em relaÁ„o ao transplante renal, a ˙nica hipÛtese de cura para muitos dos doentes, convÈm salientar que ocorre recorrÍncia da doenÁa de Berger no rim transplantado em 40-50% dos casos, raramente resultando em perda da funÁ„o renal^40. De acordo com o registo do European Dialysis and Transplante Association (EDTA) 41 , a doenÁa de Berger representa 1,5% das doenÁas renais de todos os doentes em di·lise na Europa, e se atendermos ao facto da faixa et·ria mais atingida ser a dos 11aos 30 anos, È evidente que qualquer tratamento reconhecidamente eficaz nas primeiras dÈcadas de vida ir· proporcionar o maior benefÌcio, modificando a histÛria natural da doenÁa. Trata-se, pois, de uma doenÁa com evoluÁ„o progressiva, que leva ‡ necessidade de hemodi·lise numa grande proporÁ„o de casos, muitas vezes n„o diagnosticada precocemente, com um peso consider·vel nos programas de transplante, constituindo um enorme e crescente peso econÛmico e social.

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DOEN«A DE BERGER