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Índice
- Introdução..................................................................................................................
- 1.1. Objectivos
- 1.1.1.Objectivo geral
- 1.1.2.Objectivos específicos
- Genética do desenvolvimento – conceito
- Desenvolvimento pré-natal
- 3.1. Estágio embrionário
- 3.1.1.Fertilização
- 3.1.2.Clivagem e implantação
- 3.1.3.Formação do embrião
- 3.1.4.Mebranas fetais
- 3.1.5.Desenvolvimento do embrião
- 3.2. Estágio do fetal
- 3.2.1.Desenvolvimento do feto
- Aspectos moleculares do desenvolvimento.............................................................
- Genes de desenvolvimento em humanos
- Genes de desenvolvimento e câncer........................................................................
- 6.1. Mutações de perda de função versus ganho de função e rearranjos somáticos
- Molas hidatiformes
- 7.1. Mola hidatiforme parcial
- 7.2. Mola hidatiforme completa
- Determinação e diferenciação sexual
- 8.1. Determinação do sexo
- 8.1.1.Principais etapas da determinação do sexo............................................................
- 8.2. Anormalidades da diferenciação sexual
- 8.3. Mutações no gene SRY
- 8.4. Hermafroditismo verdadeiro....................................................................................
- Conclusão
- Referencias Bibliográficas
Explicar como acontece a determinação do sexo.
2. Genética do desenvolvimento – conceito Há uma complexa relação entre a genética e desenvolvimento embrionário que tem implicações fundamentais e práticas para saùde humana e a doença. O conjunto de acontecimentos que medeiam entre uma vida humana unicelular sob forma de ovo ou zigoto e um ser humano adulto designa-se, globalmente, como desenvolvimento ontogénetico **(REGATEIRO, 308).
- Desenvolvimento pré-natal 3.1.Estágio embrionário 3.1.1. Fertilização** Dos milhões de espermatozoides que são depositados na vagina durante a cópula ou intercurso sexual, somente algumas centenas chegam ao local da fertilização, mas em geral apenas um penetra no ovócito (agora já resultando em óvulo, com a expulsão do 2o corpúsculo polar). Um espermatozoide pode sobreviver no organismo feminino até três dias, mas só pode fertilizar o ovócito/óvulo entre 12 e 24 horas depois da ovulação (Moore, 2000). O organismo feminino ajuda o espermatozóide a encontrar o ovócito/óvulo. Um processo denominado capacitação activa quimicamente os espermatozóides. Antes da fertilização, células que circundam o ovócito/óvulo liberam progesterona (hormónio sexual feminino), desencadeando o afluxo de cálcio aos espermatozóides, o que permite a essas gametas um movimento mais rápido de seus flagelos, facilitando a penetração entre as camadas proteicas protectoras do ovócito/óvulo (Scudellari & Ontario, 2011). Talvez a progesterona actue directamente como um ligante, mantendo aberto esse canal iónico. Os espermatozóides são também auxiliados pelas suas próprias caudas, pela contracção dos músculos da mulher e pelo muco produzido pelas células do sistema genital feminino. Quando o espermatozóide entra em contacto com o anel de células foliculares que protegem o óvulo, sua extremidade (acrossoma) rompe-se, liberando
enzimas que atravessam uma camada glicoproteica protectora do ovócito/óvulo, denominada zona pelúcida (Scudellari & Ontario, 2011). Os espermatozóides são também auxiliados pelas suas próprias caudas, pela contracção dos músculos da mulher e pelo muco produzido pelas células do sistema genital feminino. Quando o espermatozóide entra em contacto com o anel de células foliculares que protegem o óvulo, sua extremidade (acrossoma) rompe-se, liberando enzimas que atravessam uma camada glicoproteica protectora do ovócito/óvulo, denominada zona pelúcida (Scudellari & Ontario, 2011). A fertilização ou concepção começa quando as membranas mais externas do espermatozóide e do ovócito/óvulo entram em contacto. Uma onda eléctrica desencadeia mudanças físico-químicas por toda a superfície do ovócito/ óvulo, impedindo a entrada de outros espermatozóides. Se mais de um gameta masculino entrasse no ovócito/ óvulo, a célula resultante teria excesso de material genético para o desenvolvimento normal. Entretanto, quando dois espermatozóides fertilizam dois ovócitos/óvulos separadamente, resultam gémeos fraternos (Burns, 1976). Durante um período de 12 horas após a penetração do espermatozóide, a membrana nuclear do óvulo desaparece e os dois conjuntos de cromossomas, denominados pró núcleos masculino e feminino, aproximam-se um do outro. A fertilização se completa quando os dois conjuntos cromossómicos (cada um com n 23) se encontram, constituindo a informação genética do novo indivíduo. O óvulo assim fertilizado passa se chamar zigoto (com 2n 46) (Lewis, 1997). Durante as duas primeiras semanas de desenvolvimento pré-natal, essa estrutura é denominada de embrião de pré-implantação.
mórula, como parte do processo de diferenciação que irá gerar vários tipos de células com identidades únicas (Moore, 2000) Durante a clivagem, as organelas e as moléculas citoplasmáticas do óvulo ainda controlam a actividade celular, mas alguns dos genes do embrião já começam a funcionar. Aparentemente, o controle de sua actividade é auxiliado também por estados alternantes de metilação do DNA (Turnpenny & Ellard, 2009). O conjunto de células que formam a mórula começa a apresentar uma escavação interna, e sua parte central é preenchida então com um líquido, à medida que se transforma no blastocisto, uma esfera oca que contém uma camada externa de células (o trofoblasto) e uma massa celular interna (o embrioblasto), a qual dará origem ao embrião (Moore, 2000). Sua aparência é a de um anel com a pedra voltada para o interior do aro. O trofoblasto dará origem ao córion, membrana espessa externa, que reveste o útero e forma o componente fetal da placenta (Lewis, 1997). Uma semana após a concepção, o blastocisto começa a nidificar no endométrio (parede uterina interna). Esse evento, denominada implantação, leva aproximadamente uma semana. Quando ele se inicia, o trofoblasto secreta o hormônio gonadotrofina coriónica humana (hCG), que impede a menstruação. A detecção desse hormônio na urina ou no sangue da mulher indica gravidez (Passarge, 2011). Fotomicrografias eletrônicas de um embrião humano nos estágios de quatro blastómeros (A), 16 blastômeros (B) e mórula (C). Fonte: Lewis R. Human genetics: concepts and applications, 1997 3.1.3. Formação do embrião
Durante a segunda semana de desenvolvimento pré-natal, entre a massa celular interna e as células externas presas ao endométrio, surge um espaço que constitui a cavidade amniótica. Essa cavidade passa a ser envolvida pelo âmnio, membrana fina que forma uma bolsa protetora cheia de líquido em torno do embrião. A massa celular interna então se achata em um disco de duas camadas. A camada mais próxima à cavidade blastocística, é o endoderma. Logo após, por um processo denominado gastrulação, forma-se uma terceira camada entre elas, denominada mesoderma. Essa estrutura de três camadas constitui a gástrula, e as camadas celulares passam a se chamar camadas germinativas primordiais ou, simplesmente, camadas germinativas. O indivíduo em formação é agora considerado um embrião, cujas células não são mais iguais. Também é nesse estágio que são determinados os eixos de orientação do embrião: craniocaudal, ante- roposterior ou rostrocaudal, estabelecido no início da embriogênese, possivelmente sendo determinado pela posição de entrada do espermatozoide no ovócito.( BORGES,228).
A quarta semana do desenvolvimento embrionário caracteriza-se por rápido crescimento e diferenciação. É nessa semana que começam os primeiros batimentos cardíacos e a formação do SNC. As células sanguíneas começam a originar-se e a preencher os vasos sanguíneos primitivos. Surgem os pulmões e os rins imaturos. É da quarta à oitava semana que se dá o estabelecimento do plano básico do corpo, com estruturas e posições definidas, BORGES,229). Nas quinta e sexta semanas, a cabeça do embrião parece ser demasiadamente grande em relação ao resto do seu corpo. Os membros terminam em estruturas achatadas, com sulcos que se aprofundam para modelar os dedos das mãos e dos pés. Os olhos estão abertos, mas ainda não têm pálpebras ou íris. Nas sétima e oitava semanas, já existe um esqueleto cartilaginoso. O embrião, nessa fase, tem peso e comprimento de um clipe de papel. Na oitava semana de gestação, o embrião apresenta rudimento de todas as estruturas que estarão presentes ao nascimento ( THOMPSON, 388). 3.2.Estágio do fetal 3.2.1. Desenvolvimento do feto As proporções corporais de um feto aproximam-se gradativamente às do recém-nascido. Inicialmente, as orelhas são de baixa implantação e os olhos são muito espaçados. Os ossos começam a substituir a cartilagem mole. Logo, nervos e músculos se coordenam, e o feto moverá os braços e as pernas. O sexo é determinado na concepção, quando um espermatozoide portando um cromossomo X ou Y encontra um óvulo, que sempre carrega um cromossomo X. Um indivíduo com dois cromossomos X é do sexo feminino, já um com um cromossomo X e um Y é do sexo masculino. Um gene no cromossomo Y, denominado SRY (região determinante do sexo do cromossomo Y, determina a masculinização do organismo em desenvolvimento. As diferenças entre os sexos começam a aparecer na sexta semana, após a ativação do gene SRY nos fetos masculinos. Os hormônios masculinos, então, estimulam as estruturas indiferenciadas a se transformarem nos órgãos e glândulas reprodutivas masculinas. Em
um feto feminino, as estruturas indiferenciadas desenvolvem-se em glândulas e órgãos femininos. Aos três meses, o feto já tem sucção do polegar, chuta, faz caretas e inicia a formação dos dentes decíduos. Ele ingere e expele o líquido amniótico, urina e defeca nele. O primeiro trimestre da gravidez está completo. No quarto mês, o feto tem cabelos, sobrancelhas, cílios, mamilos e unhas. Entre o quarto e o quinto mês, as pregas vocais estão formadas, porém o feto não emite sons, porque não apresenta respiração aeróbia. No fim do quinto mês, o feto encurva-se na clássica posição da cabeça nos joelhos (posição fetal). Durante o sexto mês, sua pele aparece enrugada, porque não há muita gordura abaixo dela. A pele torna-se rosada pela extensão de capilares cheios de sangue. No fim do segundo trimestre, a gestante sente chutes e socos e pode até perceber um soluço fetal. O feto agora tem o tamanho aproximado de 23cm. No último trimestre, as células encefálicas fetais formam redes, ao mesmo tempo em que se dá a elaboração e o crescimento dos órgãos originados das três camadas germinativas primordiais e compondo os sistemas e tecidos. Os sistemas respiratórios e digestórios amadurecem por último. É por isso que, quando uma criança nasce prematuramente, muitas vezes apresenta dificuldades de digestão e respiração. Aproximadamente 266 dias ou 38 semanas após a fecundação, o bebê está pronto para nascer. Para alguns órgãos e sistemas, o desenvolvimento não cessa com o nascimento. O encéfalo, e especialmente o cérebro, continuam a se desenvolver, além dos membros e de algumas glândulas.
às famílias do factor de crescimento – transformante (TGF-), wingless (Wnt) e hedgehog (HH) (Lewis, 2001).
5. Genes de desenvolvimento em humanos Estudos recentes em humanos revelaram que mutações em vários genes de famílias génicas que mostram grande homologia com genes reguladores do desenvolvimento de outros organismos podem resultar em malformações isoladas ou síndromes com anomalias congénitas (Mueller & Young, 1998). Deve-se ter em mente que os genes são os reguladores primários dos processos de desenvolvimento, seus produtos proteicos funcionam nas vias genéticas apropriadas ao desenvolvimento de órgãos e sistemas, mas esses processos também estão sujeitos a efeitos de mutações dos genes que agem especificamente no desenvolvimento, e à influência de outros genes presentes no genoma individual e de factores epigenéticos, que poderão alterar o curso do desenvolvimento normal, resultando em sua alteração (Lewis, 1997). Esses genes podem ser classificados em genes de segmentação e polaridade, genes homeobox ou homeóticos, genes de boxes pareados, genes SOX, genes TBX , genes “dedos de zinco” e genes de transdução de sinal. A seguir, são comentados alguns genes pertencentes a essas classes, bem como seus efeitos (SASAKI et al., 1995). 6. Genes de desenvolvimento e câncer 6.1.Mutações de perda de função versus ganho de função e rearranjos somáticos O proto-oncogene RET exemplifica o aspecto relacionado com mutações de perda de função versus mutações de ganho de função. O produto proteico codificado por esse proto-oncogene consiste em três domínios principais, isto é, um domínio extracelular que se liga a uma linhagem celular glial, um domínio transmembrânico, e um domínio intracelular da tirosinoquinase, que ativa a transdução de sinal. Por um lado, mutações que causam perda de função resultam na doença de Hirschsprung, que inclui deleção total do gene, pequenas deleções intragênicas, mutações sem sentido e mutações de recomposição ou emenda, levando à síntese de uma proteína truncada. Por outro lado, mutações que causam ganho de função resultam nos tipos 2ª ou 2B da neoplasia endócrina múltipla, caracterizada por alta incidência de carcinoma tireoidiano medular e feocromocitoma.
7. Molas hidatiformes 7.1.Mola hidatiforme parcial A análise cromossômica do tecido de molas parciais mostra a presença de 69 cromossomos, isto é, uma triploidia. Usando-se polimorfismos de DNA, observa-se que 46desses cromossomos são sempre derivados do pai, sendo os restantes 23 de origem materna. Essa duplicação do complexo haploide paterno pode ser o resultado da fertilização por dois espermatozoides, o que é chamado dedispermia, ou da duplicação de um conjunto cromossômico haploide do espermatozoide pelo processo conhecido como endorreduplicação. Nesses tipos de gravidez, dificilmente o feto chega a termo. As concepções triploides somente sobrevivem até o nascimento se o complemento cromossômico adicional for de origem materna, caso em que não ocorre mudança hidatiforme parcial. Mesmo nessa situação, é raro uma criança triploide sobreviver por mais de poucas horas ou dias após o nascimento. Dificilmente ocorre transformação maligna nesse tipo de mola. 7.2.Mola hidatiforme completa As molas completas apresentam somente 46 cromossomos, exclusivamente de origem paterna. Uma mola completa é causada pela fertilização de um óvulo vazio por dois espermatozoides ou por um único espermatozoide que sofreu endorreduplicação. A situação oposta de um ovo que sofreu desenvolvimento sem ser fertilizado por um espermatozoide, processo conhecido como partenogênese, ocorre em animais de organização menos complexa, como os artrópodes. Em humanos, há somente um relato, na forma de uma fusão quimérica com outra linhagem celular que tinha um complemento normal masculino. A importância principal das molas completas é devida ao seu potencial para sofrer malignização, transformando-se em coriocarcinomas invasivos. 8. Determinação e diferenciação sexual 8.1.Determinação do sexo O mecanismo de determinação do sexo tem sido objeto de investigação desde a antiguidade. Considerava-se que o sexo, em humanos, era determinado como em Drosophilapor meio da proporção do número de cromossomos X em relação aos
A diferenciação sexual normal está completa aproximadamente entre as 12 semanas de gestação, embora os testículos só migrem para o escroto quase no fim da gravidez. São raras as anormalidades da diferenciação sexual, mas são causas importantes de infertilidade e ambiguidade sexual. Algumas delas, como os pseudo-hermafroditismos, são examinadas. Fonte: Lewis R. Human genetics: concepts and applications, 1997 8.2.Anormalidades da diferenciação sexual O desenvolvimento sexual humano normal apresenta-se semelhante nos dois sexos até a sexta semana de desenvolvimento pré-natal. Todos os embriões contêm gônadas bilaterais indiferenciadas (que se transformarão em testículos, no sexo masculino, ou ovários, no sexo feminino) e dois conjuntos de ductos (ductos de Müller, no sexo feminino, ductos de Wolff, no sexo masculino). Se o embrião contiver os cromossomos sexuais XY, as gônadas se transformarão em testículos, por ação da região SRY do cromossomo Y; se apresentar o complemento sexual XX, elas se transformarão em ovários. Na sexta semana de desenvolvimento, portanto, ocorre um dos dois eventos: a ação hormonal em cascata conduz o desenvolvimento ao longo de uma trajetória masculina ou, na ausência dessa exposição hormonal, o desenvolvimento continua e uma trajetória feminina.
8.3.Mutações no gene SRY A proteína SRY normal contém 240 aminoácidos com um domínio de ligação ao DNA que é denominado box HMG. O box HMG do gene SRY consiste nos códons 58 a 137, região em que ocorre a maioria das mutações desse gene, em geral novas, com apenas algumas sendo familiares. A formação da proteína SRY funcional é impedida pelo surgimento de códons de finalização (assinalados por X) e por mudanças da fase de leitura após deleções. O efeito dessas mutações é o desenvolvimento sexual anormal masculino (mulheres XY). 8.4.Hermafroditismo verdadeiro A denominação “hermafroditismo” decorre de Hermafrodito, filho de Hermes e Afrodite, deuses mitológicos. Conta a lenda que, aos 15 anos, Hermafrodito foi descoberto, junto a um lago, pela ninfa Salmacis, que por ele se apaixonou. Ao tentar abraçá-lo, o jovem ameaçou fugir, levando Salmacis a se esconder. Hermafrodito, pensando estar só, despiu-se para banhar-se nas águas límpidas do lago, ao mesmo tempo em que a ninfa, arrebatada por sua paixão, lançou-se à água e o abraçou como uma serpente. Salmacis rogou aos deuses para não mais se separar de Hermafrodito, e foi literalmente atendida. Seus corpos fundiram-se, tornando-se um só organismo, com uma No hermafroditismo verdadeiro, condição muito rara, um indivíduo tem ambos os tecidos, testicular e ovariano, frequentemente associados a genitália ambígua. Às vezes, pode ser encontrado um ovário em um lado e um testículo no outro lado do corpo, ou ainda pode haver uma mistura de tecidos ovariano e testicular em uma gônada denominada ovoteste, que pode ser uni ou bilateral. A maioria dos pacientes com hermafroditismo verdadeiro tem cariótipo 46,XX e, em muitos desses indivíduos, o cromossomo X de origem paterna é portador de sequências específicas de DNA do cromossomo Y, o que resulta de um crossing-over distal na região pseudoautossômica entre os cromossomos X e Y durante a meiose I, na espermatogênese. Uma pequena fração dos pacientes com hermafroditismo verdadeiro constitui quimeras com linhagens celulares 46,XX/46,XY.
10. Referencias Bibliográficas Burns GW. The science of genetics: an introduction to heredity. 3. ed. New York: MacMillan; 1976. Ferrás C, Fernandes S, Marques CJ, Carvalho F, Alves C, Silva J, et al. AZF and DAZ gene copy-specific deletion analysis in maturation arrest and Sertoli cellonly syndrome.Mol Hum Reprod.2004. Laboratório de Patologia Molecular. Homeobox [Internet]. São Paulo: USP; 2012. Lewis R. Human genetics: concepts and applications. 2nd ed. Dubuque IR: Wm C. Brown; 1997. Lewis R. Human genetics: concepts and applications. 4th ed. Boston: McGrawHill;2001. Lishko PV, Botchkina IL, Kirichok Y. Progesterone activates the principal Ca2+ channel of human sperm. Nature. 2011. McKusick VA. Genética humana. São Paulo: EDUSP; 1971. Moore KL, Persaud TVN. Embriologia básica. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000. Mueller RF, Young ID. Emery’s elements of medical genetics. 10th ed. Edinburg: Churchill Livingstone; 1998. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson e Thompson: genética médica. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2008. Ohno S. Sex chromosomes and sex-linked genes. Berlin: Springer-Verlag; 1967. OMIM: online Mendelian inheritance in man [Internet]. Bethesda: NCBI;c Passarge E. Genética: texto e atlas. 3. ed. Porto Alegre: Artmed; 2011. Rahimov F, Ribeiro LA, de Miranda E, Richieri-Costa A, Murray JC. GLI mutations in four Brazilian patients: how wide is the phenotypic spectrum? Am J Med Genet A. 2006. Robinson WM, Borges-Osório MR. Genética para odontologia. Porto Alegre: Artmed; 2006. Scudellari M. Sperms mistery solved [Internet]. Ontario: The Scientist; 2011. Sociedade Brasileira de Anatomia. Terminologia anatômica. São Paulo: Manole; 2001.
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