Cloridrato de Hidralazina, Trabalhos de Química Analítica

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO (UERJ)

CURSO DE FARMÁCIA

THAYNARA SOUZA DE ANDRADE

CLORIDRATO DE HIDRALAZINA

RIO DE JANEIRO

SUMÁRIO

• 1. INTRODUÇÃO......................................................................................................................
• 2. FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA..................................................................
• 4. REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS...........................................................
• 5. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS...................................................................................
• 6. POSOLOGIA E MODO DE USAR.......................................................................................
• HIDRALAZINA......................................................................................................................... 7. MÉTODOS ANALÍTICOS PARA A FORMULAÇÃO DO CLORIDRATO DE
  • 7.1 DESCRIÇÃO DO COMPOSTO....................................................................................
  • 7.2 TESTES DE IDENTIFICAÇÃO DO COMPOSTO........................................................
    • 7.2.1 Espectroscopia no Infravermelho.........................................................................
    • 7.2.2 Espectroscopia no Ultravioleta.............................................................................
  • 7.3 ENSAIOS DE PUREZA...............................................................................................
    • 7.3.1 pH......................................................................................................................
    • 7.3.2 Substâncias relacionadas..................................................................................
    • 7.3.3 Metais pesados..................................................................................................
    • 7.3.4 Perda por dessecação.......................................................................................
    • 7.3.5 Resíduo por incineração....................................................................................
  • 7.4 DOSEAMENTO...........................................................................................................
  • HIDRALAZINA COMPRIMIDO.......................................................................................... 7.5 TESTES PARA DETERMINAR CARACTERÍSTICAS DO CLORIDRATO DE
    • 7.5.1 Determinação de peso.......................................................................................
    • 7.5.2 Teste de dureza..................................................................................................
    • 7.5.3 Teste de friabilidade...........................................................................................
    • 7.5.4 Teste de desintegração......................................................................................
    • 7.5.5 Uniformidade de doses unitárias........................................................................
    • 7.5.6 Teste de dissolução............................................................................................
• CONSIDERAÇÕES FINAIS...................................................................................................
• REFERÊNCIAS......................................................................................................................

1. INTRODUÇÃO

A hipertensão arterial é uma condição crônica conhecida como "pressão alta", em que os valores de pressão igualam ou excedem 140 mmHg/90 mmHg. Ela afeta a capacidade dos vasos sanguíneos de se adaptarem à pressão adequada e às necessidades dos tecidos, causando efeitos prejudiciais devido ao fluxo sanguíneo excessivo ou insuficiente. (MAIA; FREITAS, 2021) Os vasodilatadores diretos relaxam os músculos das paredes dos vasos sanguíneos, levando à sua dilatação e redução da resistência periférica. Esses medicamentos são frequentemente combinados com diuréticos e/ou betabloqueadores. A hidralazina é um vasodilatador direto utilizado no tratamento da hipertensão essencial, também conhecida como hipertensão primária, que é uma elevação da pressão arterial acima de 140/90 mmHg sem causa identificável. Também pode ser administrada intravenosamente para reduzir rapidamente a pressão arterial em situações de urgência ou emergência hipertensiva. (HERMAN; TIVAKARAN; BRUSS, 2023). A hidralazina oral é usada no tratamento da hipertensão essencial resistente a outros medicamentos. É menos eficaz do que abordagens terapêuticas de primeira linha, como bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina/bloqueadores dos receptores da angiotensina II e tiazidas. Pode ser considerada quando outros medicamentos de primeira linha não atingem a redução desejada na pressão arterial.(HERMAN; TIVAKARAN; BRUSS, 2023). A hidralazina é o medicamento preferencial para tratar a hipertensão gestacional urgente, incluindo casos de pré-eclâmpsia e eclâmpsia. É comumente combinada com o labetalol como terapia inicial para tratar a hipertensão grave que ocorre durante a gravidez e no pós-parto. (HERMAN; TIVAKARAN; BRUSS, 2023).

Existem diferentes formas disponíveis no mercado para o Cloridrato de Hidralazina: comprimidos de 25 mg ou 50 mg para administração oral. Solução injetável com concentração de 20 mg por cada 1 mL. (NUNES; VASCONCELOS,

2. FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA Embora o mecanismo não seja completamente compreendido, acredita-se que a hidralazina, um vasodilatador direto das arteríolas, exerça seus efeitos por meio de mecanismos relacionados à regulação do cálcio dentro das células musculares lisas. Especificamente, ela inibe a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático e a fosforilação da miosina nas células musculares lisas arteriais. Essas ações resultam na redução da resistência dos vasos sanguíneos periféricos. No entanto, como resposta compensatória, ocorre a liberação de epinefrina e norepinefrina mediada por barorreceptores, o que aumenta o retorno venoso e o débito cardíaco. (HERMAN; TIVAKARAN; BRUSS, 2023). Devido à estimulação do sistema nervoso simpático pela hidralazina, pode ocorrer taquifilaxia (redução gradual nos seus efeitos terapêuticos que ocorre quando um medicamento é repetidamente administrado) e taquicardia. Em alguns casos, a hidralazina é administrada em combinação com um betabloqueador ou diurético para melhorar a tolerância do paciente. (HERMAN; TIVAKARAN; BRUSS, 2023). Quando administrado por via intravenosa, os efeitos de redução da pressão arterial são observados entre 5 a 30 minutos após a administração, e permanecem por um período de 2 a 6 horas. Já quando administrado por via oral, os efeitos de redução da pressão arterial são observados entre 20 a 30 minutos após a administração, e têm uma duração total de 2 a 4 horas. (HERMAN; TIVAKARAN; BRUSS, 2023).

contraindicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida à hidralazina, dihidralazina ou a qualquer componente da formulação. Também é contraindicada em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico idiopático e outras doenças relacionadas a essa condição. Além disso, é contraindicada em casos de taquicardia grave e insuficiência cardíaca com alto débito cardíaco, tireotoxicose, insuficiência do miocárdio devido a obstrução mecânica (como estenose aórtica ou mitral) e pericardite constritiva. Pacientes com insuficiência cardíaca isolada do ventrículo direito devido à hipertensão pulmonar também devem evitar o uso da hidralazina. A hidralazina não deve ser utilizada em casos de aneurisma dissecante da aorta.

4. REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS O uso da hidralazina pode resultar em efeitos adversos, tais como cefaléia, náuseas, rubor facial, hipotensão, palpitações, taquicardia, tontura e angina. Além disso, a hidralazina está associada a fenômenos imunológicos, como o lúpus induzido por drogas (LID), doença do soro, anemia hemolítica, vasculite e glomerulonefrite. A síndrome de lúpus induzido por hidralazina geralmente ocorre após mais de 6 meses de uso do medicamento e apresenta sintomas como dores nas articulações, dores musculares, inflamação de membranas serosas e febre. Lesões hepáticas também foram relatadas com o uso de hidralazina, manifestando-se por sintomas típicos de hepatite. Em casos de lesão hepática, o tratamento envolve a suspensão do uso da hidralazina. (HERMAN; TIVAKARAN; BRUSS, 2023) 5. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O uso da hidralazina em combinação com vasodilatadores, antagonistas de cálcio, inibidores da ECA, diuréticos, anti-hipertensivos, antidepressivos tricíclicos, tranquilizantes e álcool pode potencializar os efeitos do medicamento, resultando em hipotensão (pressão arterial baixa). Além disso, quando a hidralazina é administrada juntamente com um betabloqueador, pode ocorrer um aumento na quantidade de

medicamento disponível no organismo, sendo necessário ajustar a dose adequadamente. (HERMAN; TIVAKARAN; BRUSS, 2023)

6. POSOLOGIA E MODO DE USAR A dosagem deste medicamento deve ser individualizada para cada paciente, sendo recomendado iniciar o tratamento com doses baixas e aumentar gradualmente até atingir o efeito terapêutico desejado. Na terapia inicial, podem ser administradas duas doses diárias de 25 mg, podendo ser aumentadas conforme necessário, até um total diário entre 50 e 200 mg. É importante ajustar as doses em pacientes idosos devido à diminuição da função renal. Em casos de pré-eclâmpsia e eclâmpsia, a administração intravenosa de 5 mg pode ser realizada, repetindo a dose a cada 15 a 20 minutos, sem ultrapassar 20 mg no total. Em casos de superdosagem, que pode levar a uma emergência circulatória, é essencial adotar medidas para remover o medicamento do corpo, como indução de vômito, lavagem estomacal, uso de laxantes ou administração de carvão ativado. (NUNES; VASCONCELOS, 2020) 7. MÉTODOS ANALÍTICOS PARA A FORMULAÇÃO DO CLORIDRATO DE HIDRALAZINA 7.1 DESCRIÇÃO DO COMPOSTO O Cloridrato de Hidralazina é um composto com características físicas distintas. É um pó cristalino de cor branca ou quase branca. É solúvel em água, mas apenas em pequenas quantidades em álcool etílico. Sua temperatura de fusão é de 275 ºC, com decomposição do composto. Essas características são importantes para sua identificação e estudo em diferentes áreas científicas e industriais. (Farmacopéia Brasileira, 2019)

No espectro de IV, as transições vibracionais são divididas em transições fundamentais, que geram as bandas fundamentais, ocorrendo entre o nível vibracional fundamental e o primeiro estado excitado da molécula. Além disso, existem as bandas de sobreposição (overtone) e "hot bands". Os espectrômetros de Infravermelho baseados em Transformada de Fourier são amplamente utilizados devido às vantagens, como a detecção simultânea de todos os sinais, permitindo uma varredura rápida do espectro. Com o avanço dos microcomputadores, esses espectrômetros se tornaram populares na análise de amostras por infravermelho. (LUCIMARA et al, 2010). 7.2.2 Espectroscopia no Ultravioleta Alguns compostos têm suas identificações embasadas em espectros de absorção no ultravioleta. Na caracterização por espectrofotometria UV/VIS, o fármaco é dissolvido em um solvente apropriado, como água, álcoois, éteres ou soluções diluídas de ácidos e bases. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019) A espectroscopia UV-VIS é uma técnica que analisa a quantidade de luz ultravioleta ou visível que é absorvida ou transmitida por uma amostra em comparação com uma referência. Isso nos dá informações sobre a composição e concentração da amostra. Para entender essa técnica, é importante conhecer as propriedades da luz. (TOM, 2021) Na espectroscopia UV-Vis, a interação da radiação luminosa com uma substância faz com que seus elétrons absorvam energia e sejam promovidos para estados de energia mais elevados. Essa absorção de luz ocorre em comprimentos de onda diferentes para cada substância. Enquanto os seres humanos podem enxergar a faixa de luz visível, que vai do violeta ao vermelho, a luz ultravioleta possui comprimentos de onda mais curtos. Na espectroscopia UV-Vis, são utilizados comprimentos de onda específicos para analisar e identificar diferentes substâncias. (TOM, 2021)

A espectrofotometria é baseada na lei de Lambert-Beer, que estabelece que a quantidade de luz absorvida por uma solução é proporcional à sua concentração. Para realizar a medição da absorção de uma amostra, utiliza-se um espectrofotômetro, que é um instrumento composto por uma fonte de luz, um monocromador e um detector. A luz emitida pela fonte passa pela amostra e o detector registra a quantidade de luz absorvida em uma faixa específica de comprimento de onda. (SPLABOR, 2022). 7.3 ENSAIOS DE PUREZA 7.3.1 pH O pH é uma medida da atividade do íon hidrogênio em uma solução, expressa em uma escala de concentração de íons hidrogênio. A água sofre auto ionização, formando íons hidrônio e hidróxido. No pH, ocorre uma inversão em relação às concentrações de íons hidrônio, ou seja, quanto menor a concentração de íons hidrônio, maior o valor de pH. A determinação do pH é feita por meio da diferença de potencial entre dois eletrodos, um sensível aos íons hidrogênio e outro de referência com potencial constante. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). Os aparelhos potenciométricos são usados comercialmente para determinar o pH. No caso do cloridrato de hidralazina em solução a 2% (p/v) em água, o pH esperado varia de 3,5 a 4,2. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019) 7.3.2 Substâncias relacionadas Primeiramente deve-se realizar os procedimentos descritos no método “10. doseamento”. Após isso deve-se realizar a preparação da solução teste: pesar com precisão 25 mg da amostra e transferir para um balão volumétrico de 50 mL. Em seguida, deve-se solubilizar a amostra em 30 mL de ácido acético 0,1 M e completar o volume com o mesmo solvente.(FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019)

componentes inorgânicos em misturas e impurezas em substâncias inorgânicas termolábeis. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). No caso específico do Cloridrato de Hidralazina, o procedimento envolve pesar com precisão 1,0 g da amostra em um cadinho incinerado previamente. A amostra é umedecida com ácido sulfúrico, aquecida suavemente para carbonizar, resfriada e umedecida novamente com ácido sulfúrico. Em seguida, é aquecida até que não haja mais fumos brancos, seguida pela carbonização imediata. O cadinho com a amostra é incinerado a uma temperatura específica por algumas horas. Após o resfriamento, o cadinho é pesado e a porcentagem do resíduo é calculada. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). 7.4 DOSEAMENTO O doseamento do cloridrato de hidralazina é uma análise que visa determinar a quantidade desse composto em uma amostra. Um dos métodos comumente utilizados é a titulação, no qual a solução de hidralazina é titulada com um reagente padronizado, como uma solução ácida ou alcalina, para quantificar a concentração da substância ativa. Esse método permite obter informações precisas sobre a quantidade de cloridrato de hidralazina presente na amostra analisada. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019) Segundo a Farmacopeia Brasileira, 2019, o doseamento do Cloridrato de Hidralazina requer uma sequência precisa de etapas. Inicialmente, a amostra é solubilizada em água e ácido clorídrico. Em seguida, é adicionado clorofórmio à solução e realizada a titulação com iodato de potássio 0,02 M SV. O ponto final é alcançado quando a coloração púrpura desaparece. Cada mL de iodato de potássio utilizado na titulação equivale a 3,933 mg de Cloridrato de Hidralazina. Seguindo essas etapas e utilizando os reagentes adequados, é possível obter informações precisas sobre a concentração do composto na amostra.

O doseamento do Cloridrato de Hidralazina pode ser realizado por Cromatografia a Líquido de Alta Eficiência (CLAE), uma técnica de separação que utiliza uma fase móvel líquida e uma fase estacionária sólida contida em uma coluna cilíndrica. Durante o processo, os componentes interagem de maneira diferente com as fases, resultando em sua separação em diferentes pontos da coluna. A CLAE é uma alternativa eficaz para a análise quantitativa do Cloridrato de Hidralazina. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019) Na cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), uma mistura é separada em componentes individuais usando uma fase móvel líquida e uma fase estacionária sólida ou líquida contida em uma coluna. A separação ocorre devido às diferentes interações dos componentes com a fase estacionária, resultando em diferentes taxas de fluxo. A CLAE envolve um sistema de bombeamento de líquido pressurizado, um amostrador, bombas, um detector e, às vezes, um forno de coluna para ajustar a temperatura. A cromatografia líquida é um método físico-químico utilizado para separar os componentes de uma mistura com base em suas interações com as duas fases presentes. (CHAGURI, 2023) Já na fase estacionária líquida, chamada de película delgada, a separação ocorre por partição. Existem outros esquemas de separação na cromatografia além desses dois mencionados. A figura a seguir ilustra os mecanismos de separação na cromatografia. (CHAGURI, 2023) No método cromatográfico para o Cloridrato de Hidralazina, utiliza-se um cromatógrafo equipado com um detector ultravioleta a 230 nm. A coluna empregada possui 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, contendo sílica quimicamente ligada a grupo nitrila de 10 μm. A fase móvel é preparada solubilizando laurilsulfato de sódio e brometo de tetrabutilamônio em água e acetonitrila, com ajuste de pH para 3,0. A solução amostra e a solução padrão são preparadas em ácido acético 0,1 M para obter concentrações específicas. Uma solução de resolução contendo cloridrato de hidralazina e ftalazina é preparada. Na

revestidos, aplicando uma força até a quebra. Existem diferentes aparelhos que aplicam a pressão manual ou mecanicamente. No teste, 10 comprimidos são testados individualmente, considerando sua forma e características. O resultado é a média dos valores obtidos. O teste fornece apenas informações sobre a dureza dos comprimidos e tem caráter informativo. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). 7.5.3 Teste de friabilidade O teste de friabilidade é usado para avaliar a resistência dos comprimidos à abrasão. Ele é aplicado apenas a comprimidos não revestidos. O teste é realizado em um aparelho que consiste em um cilindro transparente que gira em torno de seu eixo a uma velocidade específica. Os comprimidos são coletados a cada volta do cilindro e caem repetidamente de uma altura determinada. Esse teste permite verificar a capacidade dos comprimidos de resistir ao desgaste mecânico. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). No teste, uma quantidade precisa de comprimidos é pesada e colocada em um aparelho que realiza 100 rotações. Após as rotações, os comprimidos são removidos e qualquer resíduo em pó é retirado. Em seguida, os comprimidos são pesados novamente. A diferença entre o peso inicial e o final representa a friabilidade, que é medida em termos da porcentagem de pó perdido. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). 7.5.4 Teste de desintegração O teste de desintegração verifica se comprimidos e cápsulas se dissolvem dentro do tempo estipulado. Seis unidades do lote são submetidas a um aparelho específico sob condições experimentais definidas. O teste se aplica a diferentes tipos de comprimidos e cápsulas, exceto pastilhas e formulações de liberação controlada. A desintegração é considerada quando não há resíduos visíveis das

unidades testadas na tela do aparelho, exceto fragmentos insolúveis do revestimento. Unidades que se transformam em uma massa pastosa sem núcleo palpável também são consideradas desintegradas. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). 7.5.5 Uniformidade de doses unitárias O teste de uniformidade de doses unitárias é realizado para garantir que cada unidade de um medicamento contenha uma quantidade próxima do componente ativo declarado. Ele avalia a quantidade do componente ativo em unidades individuais do lote e verifica se essa quantidade é uniforme entre as unidades testadas. O teste é aplicável a diferentes formas farmacêuticas e pode ser realizado para cada componente ativo do produto, a menos que indicado de outra forma na monografia específica. O objetivo é assegurar a administração correta das doses do medicamento.(FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). No procedimento de uniformidade de conteúdo para o cloridrato de hidralazina, os comprimidos são triturados até obter um pó fino. Esse pó é transferido para um balão volumétrico de 50 mL e adiciona-se uma mistura de álcool metílico e água (1:2) em quantidade de 25 mL. O processo continua de acordo com o método "10.5 de doseamento". (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019). 7.5.6 Teste de dissolução O teste de dissolução é realizado para determinar a quantidade de substância ativa dissolvida no meio de dissolução quando o produto é submetido a condições específicas. O resultado é expresso como a porcentagem da quantidade declarada no rótulo. Esse teste é utilizado para verificar se o produto atende às exigências estabelecidas na monografia do medicamento, especialmente em comprimidos, cápsulas e outros casos em que o teste é necessário. (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019).

REFERÊNCIAS

ANVISA. AGENCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Farmacopeia Brasileira, volume 1. 6ª Ed. Brasilia,2019. ANVISA. AGENCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Farmacopeia Brasileira, volume 2. 6ª Ed. Brasilia,2019. APRESOLINA Bula Profissional. Disponível em: <https://portal.novartis.com.br/medicamentos/wp-content/uploads/2021/10/Bula-APRESOLIN A-Dragea-Medico.pdf>. Acesso em: 12 jun. 2023. CHAGURI, J. L. Ceatox - CROMATOGRAFIA LÍQUIDA. Disponível em: https://ceatox.ibb.unesp.br/padrao.php?id=15. Acesso em: 12 jun. 2023. ESPECTROFOTÔMETRO UV VIS, aplicações e dicas de compra. SPLABOR, 23 mar. 2022. Disponível em: <https://www.splabor.com.br/blog/espectrofotometro-2/espectrofotometro-uv-vis-aplicacoes-e -uso/>. Acesso em: 12 jun. 2023 ESPECTROSCOPIA de Infravermelho (FAR, MIR, NIR). Disponível em: <https://centraldeanalise.quimica.ufg.br/n/76393-espectroscopia-de-infravermelho-far-mir -nir>. Acesso em: 13 jun. 2023. ESPECTROSCOPIA no infravermelho. Disponível em: <https://www2.ufjf.br/quimicaead//files/2013/05/ESPECTROSCOPIA-NO-INFRAVERMELHO -PARTE1.pdf>. Acesso em: 12 jun. 2023. HERMAN, L. L; TIVAKARAN, V. S; BRUSS, Z. S. Hydralazine. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470296/. LORDELLO, A. Espectroscopia no IV. Disponível em: <http://www.quimica.ufpr.br/paginas/ana-lordello/wp-content/uploads/sites/7/2017/08/aula- -IV.pdf>. Acesso em: 12 jun. 2023. LUCIMARA, A. F. et al. A Espectroscopia na região do Infravermelho e algumas aplicações. Disponível em: https://www.infoteca.cnptia.embrapa.br/bitstream/doc/884592/1/DOC512010.pdf. Acesso em: 13 jun. 2023. MAIA, A. P. A; FREITAS, L. T. Hipertensão arterial e possíveis interações medicamentosas: Um olhar atento do farmacêutico no cuidado ao idoso / Arterial hypertension and possible drug interactions: A careful look of the pharmacist in caring for the elder. Brazilian Journal of Development, [S. l.], v. 7, n. 5, p. 48245–48255, 2021. DOI: 10.34117/bjdv.v7i5.29746. MARIN, E. P. Espectroscopia de Infravermelho e Suas Aplicações. [s.l.] UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA "JÚLIO DE MESQUITA FILHO” , 2013.

Cromatógrafo a líquido de alta eficiência equipado com detector ultravioleta e detector por espectrometria de massas sequencial. Disponível em: <https://www.farmacia.ufmg.br/atividades/infraestrutura/lista-de-equipamentos/cromatografo- a-liquido-de-alta-eficiencia-equipado-com-detector-ultravioleta-e-detector-por-espectrometria -de-massas-sequencial/>. Acesso em: 12 jun. 2023. NEPRESOL® Cloridrato de hidralazina Solução Injetável -20 mg/mL Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda. MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE. Disponível em: <https://www.cristalia.com.br/arquivos_medicamentos/135/NEPRESOL_Bula_Profissional.pd f>. Acesso em: 12 jun. 2023. NUNES, N.; VASCONCELOS, A. E. Resumo de Hidralazina. Disponível em: https://www.sanarmed.com/resumo-de-hidralazina-ligas. Acesso em: 11 jun. 2023. Disponível em: https://ojs.brazilianjournals.com.br/ojs/index.php/BRJD/article/view/29746. Acesso em: 11 jun. 2023. TOM, J. UV-Vis spectroscopy: Principle, strengths and limitations and applications. Disponível em: <https://www.technologynetworks.com/analysis/articles/uv-vis-spectroscopy-principle-strengt hs-and-limitations-and-applications-349865>. Acesso em: 12 jun. 2023. “VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão.” Arquivos Brasileiros de Cardiologia, vol. 95, no. 1, 2010, https://doi.org/10.1590/s0066-782x2010001700001.