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Introdução
A cirrose hepática é a via final comum das hepatopatias crônicas e persistentes em indi- víduo geneticamente predispostos. Pode ser o estágio final de qualquer doença hepática crônica. Ela é consequência da destruição do parênquima hepático com presença de nó- dulos de regeneração. O insulto inflamatório recorrente gera fibrose dos hepatócitos e ati- vação de células hepáticas que tem como função fibroblástica. Esses nódulos “regenerati- vos” perdem a organização lobular normal e são circundados por tecido fibroso. O processo envolve o fígado e, de uma forma geral, é considerado irreversível. Cirrose = da massa de hepatócitos + Fibrose Dessa forma, há elevada redução do volume hepático e contração do seu parênquima bem como a compressão dos sinusoides hepáticos. Todo esse processo provoca, como conse- quência, o aumento da resistência vascular hepática e, por conseguinte, formação de hiper- tensão do sistema porta hepático. A hipertensão portal provoca acumulo de volume a montante na circulação esplâncnica. Essa é a circulação do TGI. Tal retenção de líquidos nas alças intestinas gera edema e redução da volemia arterial efetiva o que ativa mecanismos fisiológicos de retenção hídrica. O principal mecanismo é a ativação do SRAA ( Sistema Renina-Angiotensina-Aldoste- rona). Concluímos, portanto, que o paciente com cirrose hepática e hipertensão portal acaba ficando hipervolêmico , porém com má distribuição do volume, com elevada contri- buição da hipoalbuminemia decorrente da insuficiência hepática nesse processo. Embora a cirrose seja histopatologicamente um diagnóstico de “tudo ou nada”, ironicamente ela pode ser classificada como compensada ou descompensada. A cirrose descompensada é definida pela presença de ascite , sangramento/ hemorragia varicosa , encefalopatia he- pática ou icterícia , que são complicações resultantes das principais consequências da cir- rose:
- hipertensão portal
- insuficiência hepática
A) = fígado normal | B = Sinusoides hepáticos organizados | C = fígado cirrótico | D = parênquima está desorganizado e nódulos regenerativos circundados por tecido fibroso
Hoje em dia, a cirrose é classificada principalmente conforme a causa (etiologia) , graças aos avanços em exames de sangue e análises laboratoriais. A antiga classificação baseada no tamanho dos nódulos (micronodular e macronodular) caiu em desuso porque não ajuda a entender o motivo da doença, só descreve a aparência do fígado. ❖ Metabólicas: Resultam de problemas no metabolismo, podendo aparecer na infância (como galactosemia, tirosinemia, doença de Wilson) ou na vida adulta (como hemo- cromatose, deficiência de alfa- 1 - antitripsina e esteato-hepatite não alcoólica). Essas doenças fazem o fígado acumular substâncias tóxicas ou gorduras que levam à lesão. D. H. Gordurosa Não Alcoólica ➔ Triglicerídeos = Inflamação Crônica de Baixo Grau + Estresse Oxidativo + Adipocinas (citocinas) ❖ Virais: Causadas pelos vírus da hepatite B (com ou sem coinfecção pelo vírus D) e hepatite C. Essas infecções, quando se tornam crônicas, inflamam o fígado continua- mente, levando à cirrose. DAMP (padrão de lesão) + Proteínas Virais → Inflamação (alguns autores até dizem que é semelhante a resposta autoimune, porque usa mecanismos de autoimunidade, mas não é de fato) PAMP é quando o padrão é relacionado ao patógeno e suas proteínas deles. DAMP é algo mais relacionado [...] Dentre todas as hepatites (virais, induzida por fármacos e autoimunes), a hepatite C recebe destaque pela grande probabilidade de causar uma doença hepática crônica, e evoluir para cirrose e câncer. ❖ Alcoólica: O álcool é uma causa muito comum, principalmente em adultos. Geral- mente, a cirrose ocorre após 5 a 10 anos de consumo diário elevado (mais de 80g de etanol para homens e 60g para mulheres, o que equivale a cerca de 6-8 doses de bebida alcoólica por dia). Aumenta permeabilidade do intestino ❖ Induzida por Fármacos: Alguns medicamentos, quando usados por muito tempo, podem lesar o fígado e causar cirrose, como o metotrexato, isoniazida e alfametildopa. ❖ Autoimune: Ocorre quando o próprio sistema imunológico ataca as células do fígado, levando a uma inflamação crônica e destruição progressiva do órgão. Normalmente,
afeta mais mulheres jovens ou em idade pós-menopausa , podendo estar associada a outras doenças autoimunes. Doença imunológica caracterizada pela presença de Anticorpo Músculo Liso Posi- tivo e FAN+. ❖ Biliares: Acontece por doenças que afetam os canais biliares dentro ou fora do fígado. A cirrose biliar primária (hoje chamada colangite biliar primária) é uma doença espe- cífica, mas há também formas secundárias, que são o resultado final de outras doenças prolongadas das vias biliares (como obstruções e inflamações repetidas, exemplo: co- langite esclerosante primária). ❖ Obstrução do fluxo venoso hepático: Situações em que o sangue não consegue sair normalmente do fígado, causando congestão e lesão hepática, como ocorre na sín- drome de Budd-Chiari, doença veno-oclusiva e pericardite constritiva. ❖ Criptogênicas: Mesmo com toda a tecnologia, em 5% a 10% dos casos não se des- cobre a causa da cirrose. Muitas vezes, esses casos eram DHGNA (doença hepática gordurosa não alcoólica) não diagnosticada.
Fisiopatogenia
Os principais achados morfológicos da cirrose hepática incluem: fibrose difusa nódulos regenerativos arquitetura lobular alterada estabelecimento de derivações vasculares intra-hepáticas capilarização dos sinusoides e fibrose perissinusoidal trombose vascular lesões obliterativas no trato portal e veias hepáticas Juntas, essas alterações são responsáveis pelo desenvolvimento de hipertensão portal e suas complicações.
História Natural da Cirrose
- Paciente desenvolve algum mecanismo de lesão hepática
Essa fibrólise depende da ativação das enzimas metaloproteases , como as colagenases. A atividade dessas enzimas é regulada por um sistema em que a ação das substâncias ativa- doras das prometaloproteases (como o inibidor da C1-esterase e o PAI- 1 – inibidor da ati- vação do plasminogênio) é contrabalanceada pela ação de substâncias que poderiam inibir sua liberação ou bloquear diretamente sua atividade, como o TIMPs (inibidor tecidual das metaloproteases) e a alfa-2 macroglobulina. Metaloproteases e TIMPs seriam produzidas pelas células estreladas sob a regulação de citocinas inflamatórias e também pelos macrófagos hepáticos = células de Kupffer , por intermédio da liberação de metaloproteases e citocinas anti-inflamatórias, principalmente a IL-10. Dessa maneira, no caso de uma lesão hepática crônica, a progressão para a fibrose hepá- tica ou para a reparação do tecido dependerá do tipo de estímulo desencadeado pela lesão e da genética do indivíduo. Outros mecanismos fibrogênicos, além daquele mediado pelas citocinas, também podem ocorrer. Vários estudos têm concordado sobre o papel do sistema de estresse oxidativo (EOx) he- pático e da reduzida produção do óxido nítrico (ON), potente agente vasodilatador, na cir- culação porto-esplênica. Ambos teriam participação direta no processo fibrogênico, bem como na disfunção endotelial hepática que acompanha a progressão da doença até o esta- belecimento da cirrose e da hipertensão portal (HP). A ativação do sistema de EOx resulta, em última instância, na produção de espécies reativas de oxigênio, que culminam com a destruição e necrose celular por meio da peroxidação lipídica. Os produtos da lipoperoxidação (especialmente malonaldeído, 4-hidroxinonenal e SOD) apresentam elevado potencial fibrogênico, por meio da estimulação direta das células es- treladas. A lipoperoxidação só ocorrerá na dependência de uma “falha” no sistema antioxi- dante hepático, representado principalmente pelo sistema da glutationa, além de licopenos, betacarotenos e vitaminas E e C, que atuariam como aceptores dos radicais livres, impedindo a lipoperoxidação. A redução na biodisponibilidade do ON está diretamente relacionada com a atividade aumentada desse sistema pró-oxidativo, uma vez que o ON que se liga ao superóxido dis- mutase (SOD) é capaz de modular a produção do peroxinitrito (ONOO-), um potente agente oxidante com fundamental papel na lesão oxidativa hepática. Por outro lado, as alterações da MEC determinadas pela fibrose auxiliam a perpetuar o processo fibrótico. Os componentes da MEC, os colágenos, proteoglicanos e as glicoproteí- nas encontram-se em concentração elevada no tecido hepático, seja nos septos fibrosos, seja na fibrose intersticial, e podem interferir no processo fibrogênico, atuando como medi- adores desse processo. Outras áreas maiores do desenvolvimento no processo fibrogênico hepático incluem o papel da microbiota intestinal e da hipóxia tecidual, com o estabelecimento de um microambiente
anaeróbico pró-inflamatório , além da influência das modificações epigenéticas na pro- gressão da fibrose.
Manifestações Clínicas da Cirrose Hepática
O quadro clínico da cirrose hepática pode ser dividido em sintomas associados a insufici- ência hepática e sintomas da hipertensão portal. Início insidioso , com fadiga, anorexia, náuseas, desconforto e distensão abdominal , as- cite, fraqueza e mal-estar Insuficiência Hepática Hiperestrogenismo: ginecomastia, disfunção erétil (⬇️ libido), redução/rarefação de pelos corporais, eritema palmar, telangiectasias (essas 2 últimas por conta dele ser vasodilatador) Coagulopatia: alargamento de INR principalmente (ele produzia fatores de coa- gulação) Hipoalbuminemia (ele fabricava albumina) Icterícia: hiperbilirrubinemia principalmente às custas de bilirrubina DIRETA (fí- gado metabolizava bilirrubina) Sarcopenia Síndrome Hepatorrenal Encefalopatia Hepática 💀 Hipertensão Portal Ascite (📉 P. Oncótica 📉 Albumina) Esplenomegalia (trombocitopenia) Varizes Esofágicas
Os 2 principais sistemas de classificação são o Child-Pugh e o MELD. Child-Pugh : score que vai de 1 a 5 pontos que leva em conta 5 critérios: o B ilirrubina o E ncefalopatia hepática o A scite o T P (usamos o INR) o A lbumina “ABATE” | “BEATA” Repare que não existe Child 0 Perceba que para a encefalopatia em si, temos um escore à parte , o de West Haven 🌄.
MELD : score muito utilizado para avaliar fila de transplante hepático. o B ilirrubina o I NR o C reatinina sérica De acordo com as formas clínicas de apresentação, os pacientes cirróticos podem ser clas- sificados em compensados ou descompensados (presença de ascite, encefalopatia e/ou ic- terícia) ou, ainda, por meio de critérios clínicos e laboratoriais. A classificação denominada MELD tem sido considerada superior à de Child-Pugh O MELD isolado ou associado à concentração sérica de sódio plasmático é considerado o melhor preditor de sobrevida nesses pacientes e tem sido adotado mundialmente como critério de alocação de órgãos para transplante hepático
ainda, do achado de sinais de hepatopatia em exame ultrassonográfico ou tomográfico, so- licitados para investigação de outras lesões abdominais ou na propedêutica de dor abdomi- nal. Diagnóstico de Hipertensão Porta Além dos estigmas de hipertensão porta... Presença de varizes na EDA (por acaso) USG (calibre) com Doppler (fluxo) Elastografia (quão duro está o fígado) Gradiente Pressórico entre Porta e Veia Cava Superior (padrão-ouro, mas quase não fazemos na prática)
Tratamento da Cirrose Hepática
Medidas Gerais o Dieta hipossódica, especialmente para pacientes com ascite o Dieta pobre em proteínas animais somente para pacientes com encefalopatia hepática o Não ingerir bebidas alcoólicas o Não usar sedativos (risco de encefalopatia hepática) o Não usar anti-inflamatórios não esteroides (risco de síndrome hepatorrenal) o Dosar alfafetoproteína e realizar ultrassonografia a cada 6 meses para pesquisa de carcinoma hepatocelular o Endoscopia para pesquisa de varizes Tratamento Específico Medicamentoso o Profilaxia da Peritonite Bacteriana Espontânea : norfloxacino por via oral (VO), 400 mg/dia o Doença de Wilson : penicilamina, VO, 1.000 a 1.500 mg/dia, associada à piridoxina, VO, 25 mg/dia o Hepatite Crônica Autoimune : corticoides, associados ou não a azatioprina o Hepatite B Crônica : lamivudina, entecavir, tenofovir, tenofovir alafenamide (TAF)
Não dá para usar Betabloqueador? ➔ Terapia Endoscópica (esqueça escleroterapia aqui) Não adianta nada ligar para o pessoal da EDA se o paciente estiver descompensado. Cuidado também porque 30% dos casos de estigma de hipertensão porta + sangramento não são por varizes! Terlipressina é o melhor vasoconstrictor esplâncnico para esse caso. Se não tiver ela no seu plantão, procure somatostatina ou octreotide. Quando fazemos vasoconstricção esplâncnica, retiramos o sangue do território mesenté- rico e vai menos sangue para o território porta Sangue no tubo TGI = Translocação Bacteriana (isso pode levar a uma infecção no líquido ascítico, que é a Peritonite Bacteriana Espontânea ) Paciente que está sangrando você não o deixa com betabloqueador nem com diurético. Com a ligadura elástica, basicamente você vai transformar o cordão varicoso em um mamilo. Essa banda elástica faz esse “mamilo” necrosar e pronto. A grande maldade dessa parte do assunto é que nem sempre o sangue vem das varizes esofágicas, às vezes vem das varizes gástricas. Nesse caso, você injeta cola (“variação do superbonder” ), o cianoacrilato
No caso de Ectasias Antrais Gástricas (“estômago em melancia”), fazer coagulação com Laser ou Plasma Argônio
OU
o Lado Esquerdo o Espinha Ilíaca Antero-Superior → Traçar linha até cicatriz umbilical → Dividir essa li- nha em 3 pedaços o Evitar os vasos que consegue ver (óbvio) Como eu uso esse líquido ascítico para me ajudar? PTN = Proteína do Líquido Ascítico. Valor dela é importante para saber o motivo da hiper- tensão porta, se é por cirrose, IC, Budd-Chiari. Muitas vezes você vai ouvir falar em “GASA de Alto Gradiente”
PMN = Leucócitos Polimorfonucleares (é um segmento de leucócitos) PBS = Peritonite Bacteriana Secundária (geralmente é 2° a um abdome cirúrgico (apendi- cite, colangite, diverticulite) Dependendo da TC eu vou ou não intervir cirurgicamente. 2° → “Mais de 1 bicho” → Cultura Polimicrobiana Puncionou o líquido ascítico e veio leitoso? Deve estar cheio de Triglicerídeos = Ascite Qui- losa Sobre o Tratamento da Ascite
