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A divisão das células é um requisito para todas as formas de vida, uma vez que uma célula dá origem a outras. A importância da divisão celular na homeostase tecidual ganha destaque quando ocorre alguma falha nesse processo, como excesso de divisões ou divisões insuficientes. Em seres multicelulares, divisões celulares insuficientes podem causar anemias e doenças degenerativas. Em contrapartida, o excesso de divisões celulares também é observado nas células do câncer. Divisões malsucedidas podem acarretar aneuploidia (alteração no número de cromossomos). A perda de cromossomos nos organismos unicelulares durante a divisão geralmente provoca a morte desse organismo Para que um organismo cresça, preserve sua espécie ou reponha células perdidas, envelhecidas ou danificadas, as células devem dividir-se para criar novas células. A divisão das células varia muito de acordo com o tipo de tecido, podendo ser mais rápida ou mais lenta e também em maior ou menor quantidade. A divisão celular pode não ser observada frequentemente em algumas células já diferenciadas, como no caso dos neurônios. Em contrapartida, nos tecidos epiteliais (como o epitélio intestinal) e no sanguíneo, por exemplo, as células fazem divisões constantes. Esse processo de duplicação da célula formando duas cópias idênticas da célula original recebe o nome de mitose. Além da mitose, algumas células especializadas podem se dividir formando células-filhas com metade do material genético da célula original, o que possibilitará a realização do processo de reprodução sexuada. Essa divisão celular denomina-se meiose. A divisão do material genético é uma importante etapa da divisão celular, mas, para que a divisão aconteça de modo apropriado, existem outras fases preparatórias que possibilitam e monitoram constantemente a correta duplicação do conteúdo celular e genético, que são nomeadas fases G1, S e G2. O conjunto dessas etapas intitula-se ciclo celular. Enquanto a mitose apresenta uma fase de divisão que dá origem a duas células-filhas, a meiose contém duas fases de divisão com maior quantidade de etapas envolvidas, gerando quatro células-filhas com uma só cópia de cada cromossomo. Todas as atividades que as células desempenham durante a divisão celular são organizadas em fases específicas em um ciclo – o ciclo celular. Este é composto de 4 fases principais que ocorrem sempre na seguinte ordem: G1, S, G2 e M. Essas fases são importantes para que a célula tenha tempo de duplicar seu material antes da divisão e de verificar se todas as etapas estariam ocorrendo de maneira condições em que essa célula se encontra apropriada.
O núcleo e o citoplasma dividem-se na fase M, que é a primeira etapa do ciclo mitótico, quando os cromossomos se separam. Na segunda parte, ocorre a divisão física do citoplasma, denominada citocinese. Após as divisões nuclear e citoplasmática, a nova célula precisa avaliar o que fará na próxima etapa: se irá se autorrenovar (iniciar um novo ciclo celular), se irá se diferenciar ou se irá morrer. Essa avaliação depende das. Se as condições induzem a diferenciação celular ou a morte programada, por exemplo, a célula pode sair do ciclo celular e iniciar a fase G0; caso contrário, a célula segue para a fase G1. A fase G1 é a etapa em que a célula interpreta diferentes sinais provenientes do microambiente, de células vizinhas e sinais internos, preparando-se para os próximos passos do ciclo celular. Nessa fase, a célula cresce, isto é, aumenta em massa, confere a integridade do DNA e se há mitógenos e nutrientes. A célula pode permanecer na fase G1 por um longo período antes de prosseguir com o ciclo celular, porém, se as condições propiciam uma nova entrada no ciclo celular e a divisão da célula, ela prossegue pela fase G1. A próxima fase é a de síntese de DNA, denominada fase S, quando todo o genoma da célula será duplicado uma única vez, por um processo nomeado “replicação”. Na fase S também ocorre a síntese de histonas e a duplicação dos centrossomos. Após a fase de síntese, a célula se direciona para a fase G2, na qual verificará se o DNA se duplicou corretamente ou se ocorreu algum erro de replicação, para, então, preparar-se para a fase de divisão das células: a fase M. As fases G1, S e G2, em conjunto, são conhecidas como interfase. Algumas das etapas do ciclo celular são marcadas pela duplicação do conteúdo celular, pelo rearranjo de estruturas existentes ou pelo surgimento de novas estruturas nas células. Muitas dessas modificações são específicas de determinada etapa do ciclo, como, por exemplo, a replicação do DNA e a duplicação dos centrossomos na fase S ou a montagem do fuso mitótico na fase M. Os centrossomos são estruturas que orientam a formação do fuso mitótico e são formadas por centríolos. Centríolos são organelas citoplasmáticas presentes normalmente nas células, mesmo quando estas não estão se dividindo. Os centríolos são formados por nove trios de microtúbulos arranjados de forma radial, com importante função na organização do citoesqueleto e na formação dos cílios. Durante a fase S do ciclo celular, esses centríolos duplicam-se e arranjam-se aos pares. Cada par de centríolos é embebido em uma densa matriz proteica denominada “material pericentriolar (MPC)”. Juntos (par de centríolos e MPC) formam os centrossomos. Os centrossomos determinam o arranjo espacial dos microtúbulos, influenciando o formato da célula durante o processo de divisão, sua polaridade, motilidade e a organização do fuso mitótico. Cada centrossomo é duplicado uma única vez durante a progressão do ciclo celular, ou seja, a célula contém dois centrossomos durante a divisão celular e cada um deles se desloca para extremidades opostas da célula,
Todo esse processo é dividido em cinco fases, com base no estado dos cromossomos e do fuso mitótico. Em sequência temporal de ocorrência, essas fases são prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. Alguns autores consideram a separação física da célula como uma sexta fase da mitose, conhecida como citocinese. A ativação de M-CDK no final de G2 resulta na fosforilação de centenas de substratos. Dentre eles, há fatores que auxiliam em montagem das fibras do fuso, condensação dos cromossomos e alinhamento das cromátides-irmãs na região equatorial da célula. Além disso, as M-CDKs fosforilam as laminas da lâmina nuclear, promovendo a desmontagem do envelope nuclear. Na metáfase, a checagem do fuso mitótico serve para verificar se ocorreram deficiências na condensação dos cromossomos ou se as cromátides- irmãs não foram corretamente alinhadas e conectadas às fibras do fuso. Nesse ponto, a célula interrompe a progressão até que a montagem das fibras e sua interação com as cromátides sejam corrigidas. Esse ponto de checagem garante que a segregação dos cromossomos aconteça corretamente. A prófase é marcada pela compactação da cromatina, ou seja, quando o material genético da célula começa a condensar, diminuindo o espaço que o DNA ocupa no núcleo, ao mesmo tempo que a cromatina se torna mais espessa. Nessa fase, os complexos de transcrição são inativados e a célula interrompe, temporariamente, as transcrições. Por causa da compactação, o DNA apresenta-se em unidades visíveis denominadas cromossomos. Essa compactação é mediada, em parte, pelas proteínas coesina e condensina, que formam complexos proteicos. As coesinas formam anéis ao redor das cromátides-irmãs mantendo-as unidas, e as condensinas ligam-se e circundam o DNA em múltiplos locais, torcendo a cromatina até que esta se dobre, promovendo seu empacotamento. Com a compactação do DNA, o nucléolo se dispersa e libera suas partículas no nucleoplasma. Componentes do poro nuclear e fibras de lamina da lâmina nuclear são hiperfosforiladas pela ação de M-CDK, o que faz com que as laminas se dispersem em forma de proteínas solúveis no núcleo, enfraquecendo o envelope nuclear e promovendo seu desmonte. O aumento do cálcio intracelular e a ativação da proteína quinase C participam da dissolução do envelope nuclear, que acaba desaparecendo. No citoplasma, a síntese de proteínas diminui com a redução de atividade dos ribossomos. Os microtúbulos preexistentes e os microfilamentos de actina perdem sua estabilidade e despolimerizam-se no citoplasma; porém, novos microtúbulos começam a se formar a partir dos centrossomos, iniciando a montagem do fuso mitótico. As alterações do citoesqueleto durante a prófase são inter-relacionadas, pois as proteínas do citoesqueleto que se desarranjaram serão reutilizadas na formação do fuso mitótico e na citocinese. Além disso, a célula torna-se arredondada e mais simétrica, possibilitando a distribuição uniforme do seu conteúdo entre as células-filhas. Nessa fase, os cromossomos interagem com os microtúbulos do fuso mitótico, conectando-se e garantindo que as cromátides estejam ancoradas nesse fuso antes de sua segregação.
Cada cromátide apresenta uma região de sequência de DNA especializada que conecta o par de cromátides-irmãs entre si, denominada centrômero. Na prometáfase, os centrômeros formam complexos com múltiplos peptídios e proteínas, que se transformam em uma região especializada que recebe o nome de cinetocoro, o qual interage com os microtúbulos. Dentro desse complexo de proteínas, encontram-se proteínas fibrosas que se ligam à parede dos microtúbulos, como Ndc80, NKL1, CLASP e CENP-F, por exemplo. Também participam da composição do cinetocoro as proteínas motoras, como a dineína e a cinesina (ou quinesina), que se ligam aos microtúbulos, auxiliando-os na sua dinâmica e no deslocamento dos cromossomos. Antes de encontrarem os cromossomos, os microtúbulos do fuso mitótico são dinâmicos, polimerizando-se em direção aos cromossomos e despolimerizando-se constantemente, em busca de um cinetocoro. Ao fazerem contato com essa região, os microtúbulos do fuso estabilizam-se e interrompem essa dinâmica de “vai e volta”. Apenas quando todos os cromossomos estão apropriadamente ligados a um microtúbulo do fuso mitótico, a célula passa para a próxima etapa da mitose. O alinhamento dos cromossomos na região central da célula estabelece a fase de metáfase. O alinhamento na região equatorial coloca todos os cromossomos na mesma “região de partida” antes da separação física das cromátides. Esse arranjo central diminui as chances da distribuição desigual dos cromossomos durante a segregação. Os cromossomos alinham-se na região central pela ação dos cromossomos do fuso e das proteínas do cinetocoro. Esse alinhamento é conhecido como placa metafásica. Com o surgimento da placa metafásica, a M-CDK fosforila e ativa o complexo APC, promovendo a proteólise das ciclinas M e S, e a consequente inativação das CDKs associadas a essas ciclinas; portanto, a M-CDK promove a sua própria inativação. Os cromossomos só serão separados se todas as cromátides estiverem conectadas aos microtúbulos do fuso e apropriadamente alinhadas na placa metafásica. O fim da metáfase é marcado pelo início da separação das cromátides-irmãs. Esse processo é importante, pois é um ponto irreversível, ou seja, uma vez iniciado, as cromátides serão separadas na anáfase. As cromátides são separadas pela ação da enzima separase, que hidrolisa as coesinas que mantêm as cromátides-irmãs unidas. Os microtúbulos despolimerizam-se em direção ao seu polo de origem, carregando as cromátides a eles associadas para a periferia da célula. De modo interessante, ao mesmo tempo que as cromátides se direcionam para o polo, a força exercida por esses microtúbulos para chegarem ao polo “empurra” esse polo para fora, fazendo com que a célula se torne mais alongada e aumentando a distância entre os polos opostos. Esse alongamento é importante, pois ajudará na separação física das células-filhas nas próximas etapas da mitose. Essas movimentações envolvem a dinâmica de polimerização dos microtúbulos e as proteínas motoras associadas. O encurtamento dos microtúbulos que estão conectados aos cinetocoros acontece pela perda de subunidades de tubulina nesses complexos proteicos, fazendo com que o microtúbulo se retraia em direção ao polo de origem. Esse movimento denomina-se anáfase A. Nessa fase,
A citocinese deve ocorrer exatamente na região que fica entre esses cromossomos segregados, conhecida como região interzonal ou zona intermediária do fuso. Esse espaçamento garante que cada célula-filha receba um conjunto completo de cromossomos, além de organelas e componentes citoplasmáticos. Nessa região interzonal surge um sulco de clivagem, caracterizado por uma leve dobra na superfície celular (como se fosse a “cintura” da célula), que se aprofunda para dentro da célula conforme a mitose progride. A porção intracelular do sulco contém filamentos de actina, miosina II e outras proteínas que se tornam cada vez mais organizadas ao redor da região interzonal. A miosina II intercala-se entre filamentos de actina, e toda essa estrutura recebe o nome de anel contrátil, por causa da capacidade de contração criada por esse arranjo. A redução de diâmetro desse anel inicia a separação física entre os componentes das duas células-filhas. Durante essa contração, os microtúbulos da região interzonal começam a se compactar em uma estrutura eletrodensa denominada “corpo mediano”. Conforme a contração continua e os componentes citoplasmáticos separam-se completamente entre as duas células, as células-filhas permanecem conectadas apenas pelos microtúbulos condensados da região do corpo mediano, formando uma ponte citoplasmática entre as células. As fases do ciclo celular são controladas por muitos agentes reguladores que viabilizam ou restringem sua progressão, como se fossem sinais e agentes de trânsito checando as condições do veículo e sua documentação antes de liberar a viagem. Esses mecanismos garantem que eventos importantes do ciclo, como a replicação do DNA ou a separação dos cromossomos, por exemplo, aconteçam corretamente e no momento adequado. Os reguladores também garantem que os eventos do ciclo celular aconteçam na sequência apropriada, certificando-se de que a progressão por uma fase do ciclo ative os eventos necessários para o início da próxima fase. Por exemplo, a progressão pela fase G inclui os preparativos para que a fase S possa iniciar em seguida. Esse controle é muito importante, pois, ao longo do ciclo, podem ocorrer diferentes erros (mutações, deleções, quebras, replicação incompleta do DNA, por exemplo) ou as condições para que a célula gere uma nova célula podem não ser ideais (insuficiência de nutrientes e/ou de mitógenos). Pelos motivos expostos, essas etapas do ciclo são constantemente monitoradas e sua progressão pode ser interrompida por agentes reguladores até que a célula corrija o erro. Aqui, conheceremos os principais agentes que controlam o andamento do ciclo celular e os pontos importantes em que a célula analisa as condições para o progresso do ciclo, chamados “pontos de checagem”. As principais famílias de agentes reguladores da progressão do ciclo celular são as ciclinas, as quinases dependentes de ciclinas (do inglês cyclin dependent kinases [CDK]), os inibidores de CDKs (CKI), as proteínas E2F e Rb e dois complexos proteicos que promovem a proteólise: o SCF e o APC. As CDKs (quinases dependentes de ciclinas) são enzimas serina/treonina-quinases que fosforilam muitos alvos essenciais relacionados com o controle do ciclo celular. Essas quinases são expressas
continuamente na célula e se mantêm na forma inativa até que se associem a proteínas ciclinas, sendo ativadas. As ciclinas recebem esse nome pois sua expressão é cíclica, dependente do estágio do ciclo celular. Em determinadas fases do ciclo, sua expressão aumenta por ativação da expressão de seus genes ou diminui rapidamente, quando não são mais necessárias, pela ação de complexos de degradação. Dessa maneira, as ciclinas são subunidades regulatórias periodicamente sintetizadas e degradadas pela célula. Sozinhas, as ciclinas não têm atividade enzimática, porém, quando estão associadas às CDKs, formam um complexo ativado que regula diferentes etapas do ciclo. Mais de 11 ciclinas e 20 CDKs diferentes já foram identificadas em mamíferos até o momento, e cada complexo formado por uma ciclina e uma CDK específica regula uma ação específica no ciclo celular. As ciclinas são nomeadas de acordo com o estágio celular em que atuam em conjunto com as respectivas CDKs. As classes mais comuns de ciclinas são as da fase G1, ciclinas da fase G1/S, ciclinas da fase S e ciclinas da fase M (Figura 10.5 B e C). As ciclinas da fase M, em conjunto com as CDKs específicas, formam complexos M-CDK e atuam para a entrada da célula na fase M do ciclo, assim como as ciclinas da fase G formam complexos G1-CDK e promovem a progressão da célula pela fase G1, e assim por diante. Quando associadas e ativadas, o complexo ciclina-CDK ativa proteínas-alvo específicas que desempenham um conjunto de ações sobre aquela fase do ciclo. Por exemplo, quando M-CDKs são ativadas, o complexo fosforila as proteínas condensinas, responsáveis pela condensação dos cromossomos mitóticos, e as proteínas laminas, que formam uma rede de sustentação na parte interna do envelope nuclear (lâmina nuclear), auxiliando na desmontagem do envelope nuclear durante a mitose. A M-CDK também coordena a formação do fuso mitótico por meio da fosforilação de proteínas que controlam a organização dos microtúbulos. Os reguladores que ativam a progressão do ciclo celular são tão importantes quanto aqueles que interrompem sua atividade. Para controlar a atividade do complexo ciclina-CDK, existe uma categoria de proteínas denominadas “inibidores de CDKs” – CKIs ou CDIs. A importância dessas proteínas torna-se evidente em animais que apresentam defeitos nessas proteínas inibidoras. Esses indivíduos manifestam crescimento corporal anormal e hiperplasia de órgãos. As CKIs associam-se às CDKs ou aos complexos formados pelas ciclinas e CDKs para inibir sua ação. Elas são divididas em duas classes: as que pertencem à família INK4 e aquelas que são da família Cip/Kip. A família INK4 é composta das proteínas p16INK4, p15INK4b, p18INK4c e p19INK4d. Essas proteínas ligam-se às CDKs e impedem sua interação com a ciclina correspondente, ou seja, competem com as ciclinas pelo sítio de ligação com as CDKs, inibindo diretamente sua ação. A família Cip/Kip (do inglês CDK interacting protein e Kinase inhibitory protein) é composta de três membros: p21Cip1, p27kip1 e p57kip2. Essas proteínas inibem a atividade das CDKs através da formação de um complexo trimérico entre as ciclinas, as CDKs e as CKIs. As Cip/Kip apresentam capacidade inibitória mais ampla que as INK4, interagindo com vários complexos e inibindo-os em diferentes fases do ciclo, como no fim da fase G1 e no início da fase S. Ao interagir com o complexo G1-CDK, por exemplo, elas previnem a fosforilação de Rb durante a transição de G1 para S (ver tópico “Rb e E2F”, adiante), tornando-se importantes mecanismos de regulação do ciclo celular. Como mencionado anteriormente, a ciclina de G interage com as CDKs de G1. Os complexos G1-CDKs e G1/S-CDKs promovem a progressão do ciclo celular pela fase G1. Um dos principais alvos das G1-CDK é a proteína retinoblastoma (Rb), que reprime a transição da fase G1 para S. Essa proteína exerce atividade inibitória constante no fator de transcrição E2F. E2F ativa a transcrição dos genes necessários para a síntese de DNA e de outras ciclinas que atuam nas fases G1/S e S, como as ciclinas E e A. Os complexos G1/S-CDK (ciclina E-CDK2) e S-CDK (ciclina
A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Dito de outro modo, na hipertrofia pura não existem células novas, apenas células maiores, contendo quantidade aumentada de proteínas estruturais e de organelas. A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de crescimento ou estimulação hormonal específica. Durante a gravidez, o aumento fisiológico maciço do útero ocorre como consequência da hipertrofia e hiperplasia do músculo liso estimulado pelo estrogênio. Ao contrário, as células musculares estriadas da musculatura esquelética e do coração podem sofrer apenas hipertrofia em resposta ao aumento da demanda porque, no adulto, elas possuem capacidade limitada de divisão. Portanto, os levantadores de peso podem desenvolver um físico aumentado apenas por hipertrofia de células musculares esqueléticas individuais. Um exemplo de hipertrofia celular patológica é o aumento cardíaco que ocorre com hipertensão ou doença de valva aórtica. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. Ela é caracterizada por aumento do número de células devido à proliferação de células diferenciadas e substituição por células-tronco do tecido. É também uma resposta adaptativa em células capazes de replicação. Em ambas as situações, a proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento que são produzidos por vários tipos celulares. Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são: (1) hiperplasia hormonal, exemplificada pela proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez e (2) hiperplasia compensatória, na qual cresce tecido residual após a remoção ou perda da porção de um órgão. Por exemplo, quando o fígado é parcialmente removido, a atividade mitótica das células restantes inicia-se 12 horas depois, restaurando o fígado ao seu peso normal. O estímulo para a hiperplasia nesse exemplo são os fatores de crescimento polipeptídicos produzidos pelos hepatócitos restantes, assim como as células não parenquimatosas do fígado. Após a restauração da massa do fígado, a proliferação celular é “desligada” pelos vários inibidores de crescimento A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por estimulação excessiva hormonal ou por fatores do crescimento. Por exemplo, após um período menstrual normal, há aumento da proliferação do epitélio uterino, que normalmente é estritamente regulada pela estimulação dos hormônios hipofisários, pelo estrogênio ovariano e pela inibição através da progesterona. Entretanto, se o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é alterado, ocorre a hiperplasia do endométrio, causa comum de sangramento menstrual anormal. Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Acredita-se que a metaplasia surja por uma reprogramação de células-tronco que se diferenciam ao longo de outra via, em vez de uma alteração fenotípica (transdiferenciação) de células já diferenciadas. A displasia é encontrada principalmente em lesões epiteliais. É a perda de uniformidade de células individuais e em sua orientação arquitetural. As células displásicas exibem considerável pleomorfismo e, com frequência, possuem núcleos hipercromáticos que são anormalmente grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é mais abundante que o normal e frequentemente aparecem em localizações anormais dentro do epitélio; as mitoses não estão confinadas às camadas basais, onde normalmente ocorrem, mas podem ser vistas em todos os níveis e até nas células de superfície. Há considerável anarquia arquitetural. Por exemplo, a maturação progressiva usual das células altas na camada basal para escamas
achatadas na superfície pode se perder e ser substituída por uma desordenada mistura de células escuras que parecem basais. Quando as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio, a lesão é referida como carcinoma in situ, um estádio pré-invasivo de câncer. O termo anaplasia significa literalmente “formação retrógrada” — sugerindo desdiferenciação ou perda de diferenciação estrutural e funcional das células normais. Sabe-se agora, contudo, que pelo menos alguns cânceres surgem de células-tronco nos tecidos; nesses tumores, a falha na identificação, em vez de desdiferenciação de células especializadas, é a responsável por sua aparência indiferenciada. Estudos recentes também indicam que, em alguns casos, a desdiferenciação de células aparentemente maduras ocorre durante a carcinogênese. As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (isto é, variação de tamanho e forma). Muitas vezes, os núcleos são extremamente hipercromáticos (coloração escura) e grandes, resultando em aumento da proporção nuclear para a citoplasmática que pode se aproximar de 1:1 em vez do normal 1:4 ou 1:6. Neoplasia literalmente significa “novo crescimento”. Diz-se que células neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar, aparentemente “desatentas” às influências regulatórias que controlam o crescimento celular normal. As neoplasias, portanto, desfrutam de certo grau de autonomia e tendem a aumentar de tamanho independentemente de seu ambiente local. Sua autonomia, porém, não é absolutamente completa. Algumas neoplasias requerem suporte endócrino, e tais dependências algumas vezes podem ser exploradas terapeuticamente. Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. No uso médico comum, geralmente uma neoplasia é referida como tumor, e o estudo dos tumores é chamado de oncologia (de oncos, “tumor”, e logos, “estudo de”). Entre os tumores, a divisão de neoplasias em categorias benigna e maligna baseia-se no julgamento do comportamento clínico potencial de um tumor. Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, indicando que permanecerá localizado, e é tratável com a remoção cirúrgica; geralmente o paciente sobrevive. Note-se, porém, que os tumores benignos podem produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são responsáveis por doença grave. Os tumores malignos são coletivamente referidos como cânceres, termo derivado da palavra em latim “caranguejo” — ou seja, eles aderem a qualquer parte onde se agarram e de maneira obstinada, semelhante ao comportamento do caranguejo. O termo maligno aplica-se a uma neoplasia indicando que a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte. Nem todos os cânceres prosseguem em um curso tão mortal. Os mais agressivos também são alguns dos mais curáveis, mas a designação maligno constitui uma bandeira vermelha. Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: (1) o parênquima, constituído por células neoplásicas ou transformadas, e (2) o estroma, constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. O parênquima da neoplasia determina principalmente o seu comportamento biológico, e é desse componente que deriva o seu nome. O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que contém o suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas. Embora o comportamento biológico dos tumores reflita principalmente o comportamento das células parenquimatosas, existe uma percepção crescente de que as células estromais e as neoplásicas mantêm uma “conversação” em mão dupla que influencia o crescimento do tumor.
diferenciar em quaisquer tipos celulares no corpo adulto; portanto, não surpreende que possam dar origem a neoplasias que simulam, de maneira confusa, porções de osso, epitélio, músculo, gordura, nervo e outros tecidos. Os nomes específicos das formas mais comuns de neoplasias são listados na Tabela abaixo. Pode-se notar algumas inconsistências flagrantes. Por exemplo, são usados os termos linfoma, mesotelioma, melanoma e seminoma para neoplasias malignas. Há outros casos de terminologia confusa: Hamartoma é uma massa de tecido desorganizado nativo de um local específico. O exame histopatológico pode mostrar uma massa de células hepáticas maduras, mas desorganizadas, vasos sanguíneos e, possivelmente, ductos biliares dentro do fígado ou um nódulo no pulmão contendo ilhas de cartilagem, brônquios e vasos sanguíneos. Os hamartomas são tradicionalmente considerados malformações desenvolvimentares, mas alguns estudos genéticos mostraram a presença de translocações adquiridas, sugerindo origem neoplásica. Coristoma é uma anomalia congênita que consiste em um resto heterotópico de células. Por exemplo, um pequeno nódulo de tecido pancreático normalmente organizado pode ser encontrado na submucosa do estômago, duodeno ou intestino delgado. Esse resto heterotópico pode estar repleto de ilhotas de Langerhans e glândulas exócrinas. A designação - oma, conotando neoplasia, confere ao resto heterotópico uma gravidade além de sua usual pouca significância. Embora a terminologia das neoplasias lamentavelmente não seja simples, uma firme compreensão da nomenclatura é importante por ser a linguagem pela qual a natureza e a significância dos tumores são categorizadas. Bibliografia Patologia básica de Robbins – 9ª edição Caso uma única célula anormal origine um tumor, ela deve transmitir essa anormalidade à sua progênie, isto é, a aberração deve ser herdável. Um primeiro problema para a compreensão de um câncer é descobrir se a aberração hereditária é causada por uma alteração genética - isto é, uma alteração na sequência de DNA - ou se ela é causada por uma
alteração epigenética - isto é, uma alteração no padrão de expressão dos genes sem que haja mudança na sequência de DNA. As ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS, que refletem a memória celular, ocorrem durante o desenvolvimento normal, e são responsáveis pela estabilidade do estado diferenciado e por fenômenos como a inativação do cromossomo X e impressão genômica. Como se discutirá mais tarde, as modificações epigenéticas também participam no desenvolvimento de certos cânceres. Existem, entretanto, boas razões para se pensar que a maioria dos cânceres inicia-se por alterações genéticas. Primeiro, as células de uma grande variedade de cânceres mostram, em comum, certas anormalidades nas suas sequências de DNA que as distinguem das células normais que cercam o tumor, como no caso da leucemia mieloide crônica, descrita anteriormente, e avanço na análise do DNA identificaram estas falhas genéticas em uma grande proporção de tipos de cânceres, o que concorda com os achados de que muitos agentes que provocam o aparecimento de um câncer também causam mudanças genéticas. Assim, a carcinogênese (a geração de um câncer) parece ter relação com a mutagênese (produção de alterações na sequência de DNA). Essa relação é bastante clara no caso de três classes de agentes: carcinógenos químicos (que tipicamente causam uma alteração simples localizada na sequência de nucleotídeos), radiação, como os raios X (que caracteristicamente causam quebras cromossônticas e translocações), ou luz ultravioleta (que causa alterações específicas nas bases do DNA). A conclusão de que o desenvolvimento de um câncer depende das mutações somáticas é apoiada por estudos realizados com pessoas que herdaram um defeito genético em um dos diversos mecanismos de reparo do DNA, o que permite que suas células acumulem mutações em uma taxa elevada, e deste modo mostram uma forte predisposição para desenvolver câncer. Estima-se que durante toda a vida ocorram cerca de 1016 divisões celulares em um organismo humano normal. Mesmo em um ambiente isento de agentes mutagênicos, ocorrem mutações espontâneas a uma taxa que é estimada em cerca de 10-6 mutações por gene por cada divisão celular, isso devido às limitações intrínsecas da acuidade da replicação e do reparo do DNA. Assim, durante o tempo de vida de cada ser humano, cada um de seus genes deve sofrer mutações em cerca de 1010 ocasiões independentes. Evidentemente, se apenas uma única mutação fosse suficiente para converter uma célula saudável em uma célula cancerosa que prolifera sem nenhuma restrição, não seríamos organismos viáveis. Evidências indicam que a gênese de um câncer típico necessita que vários acidentes raros e independentes uns dos outros ocorram na linhagem de uma célula. Uma das evidências vem de estudos epidemiológicos sobre a incidência de câncer em função da idade. Se o responsável fosse uma única mutação que ocorresse com a probabilidade de uma vez por ano, a chance de desenvolver câncer em um determinado ano, não dependeria da idade da pessoa. Na realidade, no caso de muitos tipos de câncer, a incidência aumenta gradativamente com a idade, o que corresponde ao esperado para o caso de o câncer ser causado pelo acúmulo lento de um grande número de mutações aleatórias em determinada linhagem celular. Atualmente, uma vez que um grande número de mutações específicas responsáveis por cânceres já foi identificado, a presença dessas mutações pode ser testada diretamente no genoma de um tipo particular de célula cancerosa. Os testes deste tipo têm revelado que toda célula maligna tem mutações múltiplas. No caso dos cânceres que têm uma causa externa identificada, a doença geralmente não é aparente até que tenha ocorrido um longo tempo após a exposição ao agente causal. A incidência do câncer de pulmão não inicia seu crescimento gradativo antes de 20 anos de tabagismo intenso. De maneira semelhante, a incidência de leucemias em Hiroshima e Nagasaki não apresentou crescimento acentuado até que se passassem cinco anos das explosões das bombas atômicas. Operários industriais expostos a carcinógenos químicos por apenas um período de tempo limitado geralmente não desenvolvem cânceres característicos de suas atividades a menos que tenham-se passado 10, 20, ou mesmo mais anos, após
aquelas pessoas que herdam uma mutação destas possuem uma incidência aumentada de câncer, confirmando que uma perda da estabilidade genética pode causar câncer. Geralmente, as mutações desestabilizadoras não são herdadas, mas aparecem de novo à medida que o tumor se desenvolve, fazendo com que a célula cancerosa acumule mutações mais rapidamente do que suas vizinhas. Trabalhos recentes mostram que células em uma variedade de cânceres humanos experimentam substituição de um nucleotídeo em uma taxa que é 10 a 20 vezes maior do que em células normais. O RESULTADO DO SEQUENCIAMENTO DE MAIS DE 10.000 GENES EM CÂNCERES DE MAMA E COLORRETAL MOSTROU QUE AS CÉLULAS CANCEROSAS ACUMULARAM MUITAS MUTAÇÕES, o que permitiu a troca de um aminoácido na proteína de aproximadamente 100 genes. Em sua maioria, as alterações são aleatórias e afetam diferentes genes em tumores diferentes. No entanto, uma subclasse de genes é encontrada repetidamente mutada em determinado tipo de câncer, sugerindo que alterações em pelo menos 20 genes são necessárias para promover a progressão tumoral. A instabilidade genética por si só não fornece à célula uma vantagem seletiva. Ao que parece, de alguma maneira existe um nível ótimo de instabilidade genética para o desenvolvimento do câncer, fazendo com que a célula acumule mutações suficientes para desenvolver- se rapidamente, mas não com um acúmulo exagerado que leve a célula à morte. Assim, para ser favorecida pela seleção natural, uma célula geneticamente instável deve adquirir propriedades que confiram a ela alguma vantagem competitiva. O crescimento do câncer depende de um controle deficiente da morte celular, da diferenciação celular, ou de ambos. Tanto um aumento na taxa de mutação por célula quanto qualquer circunstância que aumente o número de células em proliferação capazes de mutar pode aumentar a probabilidade de câncer. Pessoas clinicamente obesas, por exemplo, têm um risco fortemente aumentado para desenvolver muitos tipos de câncer, em comparação a pessoas de peso normal; tal fato é presumivelmente devido, pelo menos em parte, a um aumento de células no corpo e à taxa pela qual as células se dividem quando sobre alimentadas ou sobrestimuladas por fatores de crescimento. O mesmo princípio se aplica tanto para o começo de um câncer quanto para sua progressão: quanto maior o clone de células alteradas resultantes de uma alteração precoce transmissível, maior a chance de pelo menos uma das células do clone passar por uma nova mutação ou alteração epigenética, o que permitirá ao câncer progredir. Assim, em cada estágio do desenvolvimento do câncer, qualquer condição que favoreça à célula alterada aumentar em número favorecerá a progressão do tumor. Uma mutação precoce ou uma alteração epigenética poderá ter este efeito pelo aumento da taxa pela qual um clone celular irá proliferar. Tais alterações, no entanto, não são as únicas - ou necessariamente o mais importante - para aumentar o número de células. Em tecido adulto normal, especialmente aqueles em risco de câncer, as células podem proliferar continuamente; porém seu número permanecerá estacionário porque a produção celular é balanceada pela perda celular, como parte do mecanismo de controle homeostático do corpo. Como discutido, muitas células normais permanentemente param de se dividir quando se diferenciam em células especializadas. A diferenciação, no entanto, não é a única razão para células em proliferação pararem de se dividir; elas também podem parar em resposta a estresse ou devido a danos no seu DNA. Células normais contêm um conjunto de mecanismos de controle de pontos de verificação. Tais mecanismos param temporariamente o ciclo celular quando pressentem que alguma coisa não vai bem, utilizando o tempo para corrigir o problema. Quebras cromossômicas e outros tipos de danos no DNA geram sinais intracelulares que ativam o conjunto de mecanismos de pontos de verificação, causando uma parada no ciclo
e, desse modo, permitindo o reparo ao dano antes de progredir no ciclo e se dividir. Se o dano é irreparável, uma célula normal ou sai permanentemente do ciclo ou comete suicídio por apoptose para evitar uma geração de células-filhas com danos no genoma. Células cancerosas em geral adquirem mutações e mudanças epigenéticas que inativam a resposta a danos causados no DNA. Sob o ponto de vista da célula cancerosa, a perda de tais freios confere uma vantagem, permitindo que elas continuem a se multiplicar mesmo com o DNA lesionado. Ao mesmo tempo, isso acelera as taxas nas quais as mutações se acumulam na célula tumoral, levando assim a uma progressão de malignidade. As células cancerosas são também deficientes em outros mecanismos de controle de pontos de verificação que ajudam a regular o ciclo celular. Assim, elas frequentemente pulam fases do ciclo quando as coisas não vão bem e, dessa maneira, se auto infligem outros danos genéticos, contribuindo para as anormalidades cromossômicas que geralmente mostram. Mesmo que as células com danos genéticos levem mais tempo para completar o ciclo celular do que as células nOIlIlais, elas acumulam tempo extra, pois mostram grande propensão para proliferar. É digno de nota que tais células têm a capacidade de ser dominantes quando se misturam a células normais. Muitas células humanas possuem um limite interno para o número de vezes que podem se dividir quando estimuladas a proliferar em cultura: elas permanentemente param de se dividir após um certo número de ciclos (p. ex., 25 a 50 para fibroblastos humanos), um fenômeno conhecido por senescência celular replicativa. Este mecanismo de contagem de ciclos de divisão geralmente depende do encurtamento progressivo dos telômeros situados no fim dos cromossomos, o que eventualmente muda suas estruturas. A replicação do DNA telomérico durante a fase S depende da enzima telomerase, que mantém a estrutura da sequência telomérica e promove a formação de proteínas com estrutura de quepe que protegem as extremidades dos cromossomos. Como muitas células humanas proliferativas (exceto células-tronco) são deficientes em telomerase, seus telômeros encurtam a cada divisão celular, e o quepe protetor se deteriora. Eventualmente, as extremidades alteradas dos cromossomos engatilham a parada permanente do ciclo celular. O mecanismo de contagem dos ciclos de divisão descrito anteriormente organiza o limite fisiológico da proliferação celular para a maioria dos tipos celulares do corpo. Células humanas cancerosas de alguma maneira evitam ou se sobrepõem a esta barreira para formar grandes tumores. Algumas células de roedores, no entanto quando proliferam mantêm a atividade da telomerase e de telômeros normais e, portanto, não possuem a barreira. Foi proposto que os humanos necessitam da senescência celular replicativa para ajudar a prevenir cânceres, visto que a nossa expectativa de vida comparativamente longa propiciaria uma enorme oportunidade para a progressão tumoral. Primeiro, elas adquirem alterações genéticas e epigenéticas que desarmam o controle de pontos de verificação, o que permite que as células continuem no ciclo mesmo quando os telômeros perdem a proteção proteica do quepe. Mutações que inativam a via da p53 possuem este efeito, sendo muito comuns em células cancerosas, como discutiremos a seguir. Outra estratégia para escapar à senescência replicativa é que as células cancerosas frequentemente mantêm atividade telomerásica durante a proliferação, evitando que seus telômeros encurtem ou fiquem desprotegidos do quepe. Em alguns casos, a célula cancerosa poderá manter a atividade telomerásica, pois o câncer originário de células-tronco tem esta atividade. Em outros casos, apesar de o câncer ter se originado em células sem uma atividade telomerásica apreciável, a célula cancerosa adquiriu a atividade como resultado de mudanças genéticas ou epigenéticas que foram selecionadas à medida que seus telômeros encurtavam. Ainda, outras células cancerosas desenvolveram um mecanismo para alongar as extremidades dos cromossomos. Sem levar em conta a estratégia usada, o resultado é que a célula cancerosa continua a proliferar sob condições onde células normais não cresceriam. Para estabelecer metástases, as células cancerosas malignas devem sobreviver e proliferar em um ambiente inóspito. A metástase é o aspecto do câncer mais temido e menos compreendido, sendo responsável por 90% das
- São relativamente insensíveis aos sinais antiproliferativos extracelulares.
- São menos predispostas à apoptose.
- São menos falíveis nos mecanismos de controle intracelular que normalmente param a divisão celular permanentemente em resposta ao estresse (p. ex., hipoxia) ou a danos no DNA.
- Induzem socorro das células normais do estroma no seu local de desenvolvimento.
- Induzem angiogênese.
- Escapam dos tecidos aos quais pertencem (ou seja, são invasivas) e sobrevivem e proliferam em sítios estranhos (ou seja, formam metástase).
- São geneticamente instáveis.
- Produzem telomerase ou adquirem outra maneira de estabilizar seus telômeros. O câncer surge a partir de uma mutação genética, ou seja, de uma alteração no DNA da célula, que passa a receber instruções erradas para as suas atividades. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados proto-oncogenes, que a princípio são inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes tornam-se oncogenes, responsáveis por transformar as células normais em células cancerosas. O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese e, em geral, acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere-se e dê origem a um tumor visível. Os efeitos cumulativos de diferentes agentes cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. A CARCINOGÊNESE é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada frequência e em dado período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. Esse processo é composto por três estágios: Estágio de iniciação: os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, que provocam modificações em alguns de seus genes. Nessa fase, as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Elas encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio. Estágio de promoção: as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas. Estágio de progressão: se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio, o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno
completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese Bibliografia Biologia molecular das células – Alberts 5ª edição e INCA e tratado de oncologia
