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Rev Bras Hipertens vol.16(4):215-220, 2009. ARTIGO DE REVISãO 215
Betabloqueadores adrenérgicos
Adrenergic betablockers
Luiz Aparecido Bortolotto^1 , Fernanda M. Consolim-Colombo^2
1 Professor livre-docente do Departamento de Cardiopneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), médico-assistente da Unidade de Hipertensão do Instituto do Coração (InCor). 2 Médica-assistente da Unidade de Hipertensão do InCor. Professora livre-docente do Departamento de Cardiopneumologia da FMUSP. Correspondência para: Unidade de Hipertensão do InCor, FMUSP. Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Cerqueira César − 05403-000 − São Paulo, SP. E-mails: hipluiz@ incor.usp.br e hipfernanda@incor.usp.br
RESUMO
Os betabloqueadores adrenérgicos constituem uma clas-
se terapêutica que apresenta como mecanismo de ação
comum o bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos,
porém com perfis farmacológicos diferentes. As diferenças
relacionam-se à seletividade dos receptores beta-adrenér-
gicos, à lipossolubilidade e às ações vasodilatadoras de
alguns medicamentos da classe. Há indicação formal para
seu uso em pacientes hipertensos com cardiopatias asso-
ciadas. A prescrição de betabloqueadores, em especial do
atenolol, como primeira opção terapêutica anti-hipertensiva
em idosos e diabéticos não tem sido sugerida nas diretrizes
mais recentes. Entretanto, o uso dos betabloqueadores
como coadjuvante no tratamento da hipertensão arterial
está estabelecido.
PALAVRAS-CHAVE
Betabloqueadores, hipertensão arterial, tratamento, far-
macologia.
ABSTRACT
Adrenergic betablockers comprise a therapeutical class
of drugs acting by inhibition of beta adrenergic receptors,
but with different pharmacological profile. The differences
are related to selectivity of beta-adrenergic receptors, lipid
solubility and vasodilatory actions of some of the drugs.
Betablockers have a compelling indication in patients with
hypertension and heart diseases. The prescription of beta-
blockers, especially atenolol, as a first-choice antihyperten-
sive therapy for older patients or patients with diabetes has
not been recommended by recent guidelines. However, the
use of beta-blockers as add-on agents in the treatment of
arterial hypertension has been well recognized.
KEywORDS
Betablockers, arterial hypertension, treatment, pharma-
cology.
Os betabloqueadores adrenérgicos, com relação aos efeitos no sistema cardiovascular, inibem as respostas cronotrópicas, ino- trópicas e vasoconstritoras à ação das catecolaminas epinefrina e norepinefrina nos receptores beta-adrenérgicos^1. Existem diferentes subtipos de receptores β: β 1 , β 2 e β 3. Todos os três estão ligados às proteínas Gs, que, por sua vez, estão unidas à adenilato ciclase^2. A ligação do neurotransmissor aos receptores provoca aumento na concentração do segundo mensageiro celular, monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Na mesma direção, os efetores do AMPc incluem proteína quinase
dependente de AMPc (PKA), que medeia alguns dos eventos in- tracelulares após a ligação do hormônio. O efeito final da ativação do receptor depende da sua localização no órgão-alvo^2. As ações específicas do receptores β incluem: Receptores β 1
- Aumento do débito cardíaco, por aumento da frequência cardíaca e do volume ejetado em cada batimento (au- mento da fração de ejeção).
- Liberação de renina nas células justaglomerulares.
- Lipólise do tecido adiposo.
Recebido: 5/6/2009 Aceito: 13/9/
Betabloqueadores adrenérgicos (^216) Bortolotto LA, Consolim-Colombo FM Rev Bras Hipertens vol.16(4):215-220, 2009.
Receptores β 2 Os receptores β 2 são receptores adrenérgicos polimórficos predominantes nos músculos lisos e causam o relaxamento visceral. Entre as suas funções conhecidas, estão:
- relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brônquios;
- lipólise do tecido adiposo;
- relaxamento gastrintestinal, do esfíncter urinário, e do útero gravídico;
- relaxamento da parede da bexiga;
- dilatação das artérias do músculo esquelético;
- glicogenólise e gliconeogênese;
- aumento da secreção das glândulas salivares;
- inibição da liberação de histamina dos mastócitos;
- aumento da secreção de renina dos rins. Receptores β 3 São receptores adrenérgicos que causam predominantemen- te efeitos metabólicos, nos quais as ações específicas incluem, por exemplo, a estimulação da lipólise do tecido adiposo. Como será visto adiante, os betabloqueadores não são idên- ticos em suas ações, pois diferem na seletividade aos receptores adrenérgicos (β1 e β2), e alguns apresentam efeitos vasodilata- dores por ações diversas, como antagonismo do receptor alfa- adrenérgico ou aumento da liberação de óxido nítrico^3. A tabela 1 mostra os principais betabloqueadores disponíveis para uso clínico e suas ações farmacológicas com relação ao sistema cardiovascular.
DIFERENçAS ENTRE OS BETABLOqUEADORES
seletividade
Os betabloqueadores podem ser diferenciados em três catego- rias de acordo com a seletividade^4.
a) Não seletivos: bloqueiam tantos os receptores adrenérgi- cos β 1 , encontrados principalmente no miocárdio, quanto os β 2 , encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos e em outros órgãos^1. Em consequência, apresentam efeitos periféricos mais acentuados como aumento da resistência arterial periférica^5 e broncocons- trição 6. Os exemplos mais utilizados desta categoria são propranolol, nadolol e timolol. Um betabloqueador não seletivo, pindolol, se destaca por apresentar atividade simpatomimética intrínseca, agindo como um agonista adrenérgico parcial e, portanto, apresentando menos bradicardia e broncoconstrição que os demais betablo- queadores desta categoria^6. b) Cardiosseletivos: bloqueiam apenas os receptores β 1 adrenérgicos, presentes em maior parte no coração, no sistema nervoso e nos rins e, portanto, sem os efeitos de bloqueio periférico indesejáveis. No entanto, em doses muito altas podem também ter ação nos receptores β 2. c) Ação vasodilatadora: manifesta-se por antagonismo ao receptor alfa-1 periférico, como o carvedilol e o labetalol, e por produção de óxido nítrico, como o nebivolol.
soluBilidade
A solubilidade em lipídios e água de cada betabloqueador de- termina sua biodisponibilidade e o perfil de efeitos colaterais 4. A lipossolubilidade determina o grau no qual um betabloqueador penetra na barreira hematoencefálica e assim leva aos efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como letar- gia, pesadelos, confusões e depressão^4. O propranolol é muito lipossolúvel, enquanto o metoprolol tem lipossolubilidade apenas moderada. Os hidrossolúveis, como o atenolol, têm menor pe- netração tissular, meia-vida mais longa e causam menos efeitos colaterais no SNC 7.
Tabela 1. Propriedades farmacológicas dos principais betabloqueadores adrenérgicos utilizados na prática clínica Medicamento Dosagem diária Frequência diária Meia-vida (horas) Cardiosseletividade Efeito vasodilatador Atenolol 50-100 mg 2x 6-9 Sim Não Bisoprolol 5-20 mg 1x 9-12 Sim Não Carvedilol 12.5-50 mg 2x 7-10 Não Sim* Labetalol 200-1200 mg 2x 3-6 Não Sim* Metoprolol 50-400 mg 1-2x 3-7 Sim Não Nadolol 20-240 mg 1x 10-20 Não Não Nebivolol 2.5-10 mg 1 x 10 Sim Sim** Pindolol 10-60 mg 2 x 3-4 Não Não Propranolol 40-240 mg 2 x 3-4 Não Não * = antagonista receptor alfa; ** = liberação de óxido nítrico.
Betabloqueadores adrenérgicos (^218) Bortolotto LA, Consolim-Colombo FM Rev Bras Hipertens vol.16(4):215-220, 2009.
Outras metanálises22-24^ e ensaios clínicos 25 mais recentes confirmaram a ineficácia do atenolol em reduzir mortalidade cardiovascular quando comparado a outros anti-hipertensivos, inclusive com aumento nas taxas de acidente vascular cere- bral. No entanto, no clássico estudo UKPDS^26 , em pacientes diabéticos, os anti-hipertensivos utilizados foram atenolol e captopril, e os resultados mostraram significante redução da taxa de complicações microvasculares e macrovasculares nos pacientes que tiveram controle mais rígido da pressão arterial, utilizando o atenolol ou captopril. Assim, neste estudo, a redução da pressão arterial per se é que foi mais importante. A maioria dos estudos comparativos dos efeitos preventi- vos cardiovasculares em hipertensos utilizou o atenolol como betabloqueador, e parece que o efeito não satisfatório é mais relacionado ao medicamento em si do que à própria classe, visto que estudos que utilizaram outros betabloqueadores, tais como metoprolol, não apresentaram desvantagem em relação ao placebo ou aos demais anti-hipertensivos 22. O questionamento sobre as causas dessa desvantagem do atenolol tem sido motivo de debate por vários autores. Um dos prováveis motivos é que a maioria dos ensaios clínicos utilizou dose única diária do atenolol, que comprovadamente apresen- ta uma meia-vida de 6 a 9 horas (^27) , o que deixaria o paciente desprotegido do efeito da medicação por várias horas. Outra possível razão para o efeito inadequado do atenolol em reduzir eventos está associada à inclusão de muitos pacientes idosos nos ensaios clínicos, que parecem não ter tanto benefício com o uso dos betabloqueadores no controle da pressão arterial, devido às diferenças da fisiopatologia da hipertensão arterial entre idosos e jovens^28. As características hemodinâmicas dos pacientes hipertensos mais jovens incluem débito cardíaco elevado e circulação hiperdinâmica com baixa pressão de pulso, enquanto os hipertensos idosos apresentam aumento da rigidez arterial 29 , pressão de pulso e resistência vascular sistêmica ele- vadas. Assim, o efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores é maior nos indivíduos mais jovens, conforme demonstrado em diferentes estudos clínicos^30. Além disso, o impacto dos betabloqueadores sobre o risco cardiovascular também é mais importante em indivíduos jovens do que em idosos. Em uma metanálise^31 que incluiu 145 mil indivíduos de 21 ensaios clínicos em hipertensos, Khan and McAlister mostraram que os beta- bloqueadores reduziram significativamente o risco de eventos cardiovasculares maiores em indivíduos abaixo de 60 anos e de forma similar a outros anti-hipertensivos, enquanto em idosos não houve redução significativa quando comparado a placebo e houve maior risco associado de acidentes vasculares cerebrais quando comparados a outras medicações. Baseadas nesses achados, diretrizes atuais 32 não recomendam a indicação de betabloqueadores como monoterapia de hipertensão arterial em idosos, a não ser que haja indicação compulsória (Tabela 3).
Tabela 3. Indicações compulsórias dos betabloqueadores como terapia anti-hipertensiva inicial Angina estável Infarto do miocárdio prévio Insuficiência cardíaca diastólica e sistólica Enxaqueca Estado hiperadrenérgico (atividade simpática aumentada) Aneurisma de aorta sob tratamento clínico conservador Arritmias supraventriculares
Uma outra interessante explicação para os efeitos não benéficos dos betabloqueadores envolve o efeito dessa classe, em especial o atenolol, sobre a onda de pulso arterial. A cada contração do ventrículo esquerdo, uma onda de pulso arterial é gerada e propagada pelas artérias, com um componente anterógrado e um componente retrógrado dado pela reflexão da onda nas bifurcações arteriais, de tal forma que na raiz da aorta a forma final da onda é a soma sincronizada dos dois com- ponentes^33. A onda retrógrada, por atingir a aorta normalmente durante a diástole, tem importância fundamental na perfusão coronária. Alguns autores propõem que os betabloqueadores, ao reduzirem a frequência cardíaca, dessincronizam artificialmente a formação da onda, com a reflexão chegando na sístole, o que afeta a perfusão coronária e aumenta o risco cardiovascular, sobretudo nos indivíduos idosos34,35.
REAçõES ADVERSAS As reações adversas dos betabloqueadores dependem da es- pecificidade pelo subtipo de receptor, de sua distribuição nos receptores β adrenérgicos e de seu grau de solubilidade 1. Esses fármacos são bem tolerados na prática clínica, embora deter- minados efeitos colaterais descritos com alguns deles incluam fadiga, depressão, capacidade de exercício diminuída, disfunção sexual e crises de asma. No entanto, estudo^22 que analisou a relação entre suspensão do tratamento anti-hipertensivo e efeitos colaterais não encontrou diferenças entre os usuários de betabloqueadores ou de placebo, em relação aos principais efeitos indesejáveis descritos acima. Além disso, a porcentagem de suspensão do tratamento foi semelhante nos grupos placebo e betabloqueador. Os betabloqueadores também têm sido relacionados a efeitos metabólicos indesejáveis que podem influenciar a evo- lução do paciente com hipertensão arterial, sobretudo quando associados à síndrome metabólica 4. Os principais efeitos meta- bólicos são observados com os betabloqueadores mais antigos, que não apresentam ação vasodilatadora periférica, pois o aumento da resistência vascular diminui a disponibilidade de
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glicose e reduz seu uso pelo músculo esquelético, o que gera intolerância à glicose 36. Em consequência, tem sido correlacio- nado o aparecimento de novos casos de diabetes com o uso de betabloqueadores, como observado em recente metanálise^37 de ensaios clínicos que utilizaram betabloqueadores por pelo menos um ano. No entanto, os autores chamam atenção para o fato de que o aparecimento de diabetes foi observado apenas com o atenolol, mas não nos estudos que utilizaram metoprolol ou propranolol, como demonstrado em alguns estudos, principal- mente envolvendo o atenolol a novos casos de diabetes. Apesar disso, o clássico estudo britânico UKPDS^26 já men- cionado mostrou que o bom controle da pressão arterial com tratamento baseado em atenolol trouxe os mesmos benefícios sobre eventos cardiovasculares do que o controle obtido com o tratamento baseado em inibidores da enzima conversora da an- giotensina (ECA). Portanto, pacientes diabéticos podem usar os betabloqueadores como anti-hipertensivos 38 , se apresentarem indicação compulsória associada e mesmo como uma segunda ou terceira opção terapêutica ao lado dos inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II.
NOVOS BETABLOqUEADORES Resultados de estudos em animais 39,40^ e estudos preliminares em humanos 41-44^ têm sido encorajadores para o uso terapêutico dos novos betabloqueadores com efeitos vasodilatadores, tais como o carvedilol e o nebivolol, no tratamento da hipertensão arterial. Esses resultados mostraram efeitos benéficos sobre a função endotelial, rigidez arterial e eventos cardiovasculares, além de menor efeito metabólico indesejável. O carvedilol é um betabloqueador de terceira geração, não seletivo, sem atividade simpatomimética intrínseca, com efeitos vasodilatadores devido à capacidade de bloquear concomitante- mente os receptores periféricos alfa-1 adrenérgicos^43. Estudos experimentais demonstraram que o carvedilol bloqueia os recep- tores α 1 -, β 1 -, e β 2 sem exibir altos níveis de atividade agonista inversa^43. Essa falta de atividade agonista inversa e de atividade simpatomimética intrínseca reduz os efeitos colaterais e torna o fármaco mais tolerado que os betabloqueadores mais antigos. O carvedilol é rapidamente absorvido depois de uma dose oral, atingindo pico de concentração plasmática em 1 a 2 horas. Como a meia-vida varia de 7 a 10 horas, deve ser administrado duas vezes ao dia. O carvedilol parece reduzir a pressão arterial por diminuir a resistência vascular periférica, sem afetar o débito cardíaco, devido ao efeito de bloqueio alfa-adrenérgico; esse efeito hemodinâmico é similar aos encontrados com inibidores da ECA e antagonistas dos canais de cálcio, sendo esperado um efeito anti-hipertensivo maior que os betabloqueadores mais antigos^43. Já existem várias demonstrações dos benefícios do carvedi- lol em pacientes com insuficiência cardíaca, tanto na redução de
internações e eventos quanto na redução de mortalidade, o que torna essa medicação uma atraente opção para os hipertensos com insuficiência cardíaca associada^43. Mais recentemente, estudos em hipertensos diabéticos têm mostrado melhora da função endotelial e da inflamação, além de melhora da sensibi- lidade à insulina com melhor controle do diabetes nos pacientes que utilizaram carvedilol^43. O nebivolol é um betabloqueador altamente seletivo para o re- ceptor beta 1 com uma ação adicional de vasodilatação mediada pela maior liberação de óxido nítrico^44. Essa combinação de ações não somente potencializa a redução da pressão, como também leva a um perfil hemodinâmico favorável, que é clinicamente relevante para o tratamento de pacientes hipertensos. Entre os betabloqueadores em uso, é o que apresenta maior afinidade pelo receptor β 1 adrenérgico. Parece, também, ter melhor perfil metabólico que os betabloqueadores mais antigos^44. Seis novos estudos focando as propriedades vasodilatadoras do nebivolol demonstraram que: a) seu efeito anti-hipertensivo é acompanhado pela ação vasodilatadora, observada após dose única e crônica de 5 mg/dia; b) a vasodilatação pode ser docu- mentada sistemicamente, em vários leitos regionais, e é acom- panhada por aumento da distensibilidade arterial de pequenas artérias^41 ; c) o aumento das concentrações de óxido nítrico não é apenas por aumento da síntese via arginina, mas também pela preservação do óxido nítrico da degradação oxidativa. O perfil hemodinâmico favorável do nebivolol (preservação do débito cardíaco, redução da resistência periférica e melhora da função diastólica) parece ter benefícios clinicamente relevantes sobre a função sistólica e a diastólica prejudicadas, que são complica- ções frequentemente observadas na doença hipertensiva^44. Apesar desses efeitos benéficos intermediários, ainda não se sabe se tais efeitos possam ser traduzidos em reduções significantes de eventos cardiovasculares em grandes ensaios clínicos. Ensaios clínicos com esses novos betabloqueadores são necessários para comprovar o benefício na prevenção primária de eventos cardiovasculares e assim recomendá-los como tratamento de primeira escolha na hipertensão arterial. Em conclusão, a classe terapêutica dos betabloqueadores inclui fármacos que, embora tenham em comum o bloqueio de receptores beta-adrenérgicos, apresentam perfis farmacológicos muito diferentes, incluindo seletividade nos receptores, lipos- solubilidade e efeitos vasodilatadores associados. Há indicação formal para o uso desses fármacos em pacientes hipertensos com cardiopatias associadas. A prescrição de betabloqueadores, em especial do atenolol, como primeira escolha terapêutica anti-hipertensiva em idosos e diabéticos não tem sido sugerida nas diretrizes mais recentes. Entretanto, sua indicação como coadjuvante no tratamento da hipertensão arterial está bem estabelecida.
