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Vários estudos relacionados à doença de sickle celular, incluindo fatores associados à desaturação de oxigênio em hemoglobina em crianças com doença de sickle celular, riscos de infarto cerebral e hipertensão pulmonar. Além disso, discute sobre o papel da desaturação de oxigênio em crises dolorosas e a eficácia de diferentes tratamentos.
O que você vai aprender
Tipologia: Notas de aula
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Belo Horizonte 2014
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre. Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente. Orientador: Prof. Cássio da Cunha Ibiapina – UFMG. Coorientadora: Profa. Cristina Gonçalves Alvim – UFMG.
Belo Horizonte Faculdade de Medicina - UFMG 2014
Para meus filhos, por me tornarem uma médica melhor.
Para meus pacientes, por me tornarem uma mãe melhor.
Ao Professor Cássio da Cunha Ibiapina, pelas suas orientações, mas principalmente por me contaminar com seu otimismo e positividade. À Professora Cristina Gonçalves Alvim, por suas ideias e apoio. Ao Roberto Márcio Vieira, pela realização das provas de função pulmonar, além de tornar os dias de coleta sempre tão agradáveis. Aos acadêmicos Marcos Vinícius e Ricardo, por toda a ajuda na coleta de dados e execução do trabalho. Aos médicos Guilherme e Maria Fernanda pela ajuda com as espirometrias. À Fundação Centro de Hematologia e Hemoterapia de Minas Gerais (HEMOMINAS), por todo o apoio, em especial à secretária Cristiane e à bibliotecária Ana Cacilda. Ao Núcleo de Ações e Pesquisa em Apoio Diagnóstico (NUPAD) por todo o suporte na marcação dos exames, em especial à acadêmica Nádia, por sua paciência e empenho. À Professora Eliana Viana Mancuzo, pelo seu conhecimento e ajuda imprescindível, além da amizade e carinho. Ao meu meus queridos pais, por sempre acreditarem nos meus sonhos e me ajudarem a executá-los. Ao meu marido, Rogério de Andrade Gomes, e filhos, José Carlos e Jorge, pela paciência e torcida. Ao meu irmão, Érico Vieira, pela escuta e o apoio de sempre. Às amigas de longa data, Márcia, Cristiane e Luciana, por estarem sempre ao meu lado; e Fernanda Lodi, por seu companherismo. Agradecimento especial às mães e pacientes que participaram do estudo.
2,3-DPG 2,3-difosfatoglicerato ANOVA Análise de variância AVE Acidente vascular encefálico BTPS Body Temperature and Pressure Satured CSSCD Grupo cooperativo de estudo da doença falciforme CVF Capacidade vital forçada DF Doença falciforme dp Desvio-padrão DVM Distúrbio ventilatório misto DVO Distúrbio ventilatório obstrutivo DVR Distúbio ventilatório restritivo FCB Frequência cardíaca basal FCF Frequência cardíaca fina FEF Fluxo expiratório forçado FRB Frequência respiratória basal FRF Frequência respiratória final HAT Hipertofia de amígdalas e adenoides HbSC Hemoglobina SC HbS Hemoglobina S HbSS Hemoglobina S forma homozigota HEMOMINAS Fundação Centro de Hematologia e Hemoterapia de Minas Gerais HP Hipertensão pulmonar ISAAC International Study of Asthma and Allergies in Childhood LDH Desidrogenaseláctica NO Óxido nítrico NT- pro-BNP Pró-peptídeo natriurético N terminal do tipo B plasmático NUPAD Núcleo de Ações e Pesquisa em Apoio Diagnóstico O 2 Oxigênio
P 50 Pressão parcial de O 2 necessária para produzir 50% de SO 2 PETN-MG Programa de Triagem Neonatal de Minas Gerais PFE Pico de fluxo expiratório
PFIN Pico de fluxo inspiratório nasal PSAP Pressão sistólica da artéria pulmonar SAOS Síndrome da apneia obstrutiva do sono SatO 2 Saturação de oxigênio SNC Sistema nervoso central STA Síndrome torácica aguda TC6 Teste de caminhada em 6 minutos TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TRV Velocidade de regurgitação da tricúspide UFMG Universidade Federal de Minas Gerais VEF Volume expiratório forçado VO 2 máximo Volume de oxigênio máximo
4.2 Artigo original: Função pulmonar em crianças e adolescentes com doença falciforme........................................................................................... 54
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS........................................................................ 73
APÊNDICES E ANEXO.................................................................................. 75
A doença falciforme (DF) é a enfermidade monogênica mais comum no Brasil. Estima-se que o número de indivíduos com DF no Brasil seja de 25.000 a 30.000, segundo dados do Ministério da Saúde. A prevalência do traço falciforme na população geral varia entre 2 e 8%^1. Em Minas Gerais (MG), a incidência de traço falciforme é de 3,3% e da DF aproximadamente 1:1.400 nascidos triados, segundo dados do programa de Triagem Neonatal de Minas Gerais (PETN-MG), que iniciou a triagem para hemoglobinopatias em 1998.O PETN-MG tem ampla cobertura no estado, atingindo 94% dos recém-nascidos vivos^2. A doença é caracterizada por mutação do gene da beta-hemoglobina, que resulta na substituição do ácido glutâmico pela valina na cadeia betaglobulina, gerando uma hemoglobina anômala, a hemoglobina S (HbS). Essa hemoglobina é menos solúvel que a hemoglobina normal, quando desoxigenada. A desoxigenação leva à polimerização da hemoglobina e à produção de uma forma anômala da hemácia, sendo a mais comum a forma alongada semelhante a uma foice. Essa forma é mais rígida e densa, com tendência à obstrução da microvasculatura. Há que se considerar, ainda, que as hemácias que contêm HbS estão constantemente expostas a danos mecânicos que levam ao estado de hemólise intravascular crônica1,2,3. Atualmente, na literatura especializada, existe tendência à divisão da DF em dois subfenótipos: um seria o fenótipo cujos pacientes têm tendência à hiperviscosidade e à vaso-oclusão; e no outro predominam os sintomas relacionados à hemólise crônica. O primeiro grupo tem tendência a manter a concentração de hemoglobina mais elevada e está mais sujeito a crises álgicas, síndrome torácica aguda e osteonecrose. O outro grupo, dos pacientes com predomínio dos sintomas relacionados à hemólise crônica e níveis de hemoglobina mais baixos, possui mais propensão a desenvolver hipertensão pulmonar (HP), priapismo, úlcera de membros inferiores e possivelmente o acidente vascular encefálico (AVE). Salienta-se que esses dois subfenótipos frequentemente se sobrepõem^4.
A DF é afecção sistêmica que potencialmente pode atingir vários órgãos como pulmão, rins, sistema nervoso central e sistema cardiovascular. O acometimento do sistema respiratório é frequente e leva a complicações que resultam em significativa morbimortalidade na faixa pediátrica. Nesse cenário, a presente introdução tem por objetivo apresentar as principais manifestações respiratórias da DF.
1.1 Hipoxemia e obstrução respiratória alta
Muitos indivíduos com anemia falciforme apresentam hipoxemia no estado basal, independentemente de possuírem problemas cardiopulmonares. Apesar dessa condição ser descrita há vários anos, ainda existem dúvidas quanto à sua fisiopatologia. Sabe-se que, em parte, essa dessaturação de oxigênio é explicada pela diminuição da afinidade dos eritrócitos falcêmicos pelo oxigênio. Essa condição é explicada por um desvio para a direita na curva de dissociação da hemoglobina, que é representada pelo aumento na pressão parcial de oxigênio (O 2 ) necessária para produzir 50% de saturação de O 2 (P 50 ). Alguma diminuição da afinidade pelo oxigênio é explicada pelos altos níveis intracelulares de 2,3- difosfatoglicerato (2,3-DPG)^8. O 2,3-DPG é um produto da glicólise anaeróbica e está aumentado em várias outras anemias. Esse aumento é considerado uma adaptação compensatória visando à promoção e ao aumento da liberação do O 2 das hemácias para os tecidos. Nos pacientes com DF, a P50 e os níveis intracelulares de 2,3-DPG variam muito e níveis mais aumentados parecem estar associados a decréscimo na solubilidade da HbS e aumento da falcilização do eritrócito em vigência de hipoxemia. Por isso, diferentemente das outras anemias, na anemia falciforme o decréscimo na afinidade de oxigênio não é compensatório e acaba sendo contraproducente^9. Outra causa para a hipoxemia seria a doença pulmonar crônica secundária a episódios repetidos de síndrome torácica aguda (STA), que levaria a um desequilíbrio na relação ventilação perfusão. Foi demonstrada, por Rackoff et al. , associação de hipoxemia com história prévia de STA e idade mais avançada nos pacientes portadores de hemoglobinopatia SS^10. Alguns estudos recentes, porém,
não mostraram essa associação. Quinn et al. observaram associação da hipoxemia com valores mais baixos de hemoglobina, níveis mais altos de reticulócitos, idade mais avançada e sexo masculino. Foi apurado aumento da incidência de hipoxemia com o avançar da idade^11. Existe a especulação de que a piora progressiva da saturação de O 2 (SatO 2 ) poderia ser um marcador precoce de desenvolvimento de HP^12. A dessaturação de oxigênio no estado basal foi identificada como um fator de risco para o AVE e HP e por isso vem sendo alvo de vários estudos13,14. Importante pesquisa realizada por Campbell et al. contou com a participação de 391 crianças e adolescentes portadores de DF e realizou, além da saturimetria basal, ecocardiograma, teste de função pulmonar e teste de caminhada em 6 minutos (TC6)^15. A frequência de saturimetria basal inferior a 99% foi maior no grupo de pacientes quando comparados ao grupo-controle (52% versus 24%, p<0,0001). Houve dessaturação em 8% no grupo de pacientes durante o teste de caminhada, sendo considerada dessaturação a queda na SatO 2 igual ou acima de 3%. Foram indicados como fatores independentes associados à hipoxemia o nível de anemia e o grau de hemólise. Uma possível explicação para essa associação seria que a hemólise intensa induz a alterações na vasculatura pulmonar e de vias aéreas, levando a um desequilíbrio na relação ventilação/perfusão. O aumento da idade também foi um fator independente associado à dessaturação de O 2 no estado basal, notando-se maior número de casos à medida que as crianças vão envelhecendo. A hipoxemia e a queda da saturação durante o exercício não foram associadas, nesse estudo, ao AVE, STA e crise álgica^15. Há vários questionamentos a respeito da acurácia da oximetria de pulso nos pacientes portadores de DF. Alguns autores mostraram que a oximetria de pulso superestima a saturação de O 2 quando comparada com o padrão-ouro, que é a cooximetria16,17. Outros acharam que subestima^18 e ainda há os que encontraram boa acurácia^10. Existem muitas discrepâncias nas metodologias aplicadas entre os estudos, tornando muito difícil uma comparação e conclusão. De qualquer forma, a oximetria de pulso é rotineiramente utilizada no acompanhamento do paciente com doença falciforme e tem sua importância por ser um exame não invasivo e de fácil aplicação para rastreamento da hipoxemia. A hipoxemia é reconhecida por sua importante associação com fenômenos vaso-oclusivos. Por exemplo, a hipoxemia noturna está associada a altas taxas de
extramedular em decorrência da anemia hemolítica30,31. A HAT é importante fator causal para a SAOS e hipopneia em crianças30,32. A enurese noturna é comum em crianças e adolescentes com DF e sua etiologia é não é totalmente eslarecida. Tem origem multifatorial, inculuindo uma diminuição da capacidade de concentração da urina pelos pelos rins e uma baixa capcidade funcional da bexiga. Sua prevalência com o aumento da idade, porém ela ainda pode estar presente nos adultos jovens e parece estar relacionada à SAOS e à hipopneia33,34. Ocorreria um aumento da pressão intra-abdominal secundária aos esforços respiratórios durante os episódios de apneia e hipopneia, além da diminuição da secreção do hormônio antidiurético por hipóxia ou aumento do peptídeo atrial natriurético, levando à elevação do volume urinário^35. Crianças portadoras de DF com enurese devem ser rastreadas para obstrução respiratória alta e distúrbios respiratórios do sono.
1.2 Síndrome torácica aguda
A STA é a segunda causa de hospitalização na doença falciforme e é responsável por até 25% das causas de óbito^36. Na coorte brasileira realizada no estado de Sergipe, foi responsável por 40% das internações^37. Após o primeiro episódio, há muitas chances de recorrência, sendo imperativo o diagnóstico preciso^41. É importante salientar que episódios repetidos estão associados ao desenvolvimento de doença pulmonar crônica e mortalidade precoce^38. Define-se STA como o aparecimento de um infiltrado pulmonar novo envolvendo pelo menos um segmento pulmonar que seja compatível com consolidação alveolar e excluída a possibilidade de atelectasia no paciente com DF. A alteração radiológica deverá ser acompanhada de pelo menos um dos sintomas: febre, dor torácica, taquipneia, sibilos, tosse ou hipoxemia^40. A etiologia é multifatorial, sendo implicadas causas infecciosas e não infecciosas. Nas causas infecciosas, citam-se microrganismos atípicos, vírus e bactérias; nas causas não infecciosas, a embolia gordurosa e o infarto pulmonar. Em elevado número de casos não é possível definir a etiologia. Série multicêntrica, envolvendo expressivo número de pacientes pediátricos e adultos, encontrou como patógeno mais comumente envolvido a Chlamydia pneumoniae ,
seguido do Mycoplasma pneumoniae e vírus respiratório sincicial. Nesse mesmo estudo, a etiologia foi atribuída ao infarto pulmonar em 16% e à embolia gordurosa em aproximadamente 9% dos casos^40. A embolia gordurosa é uma etiologia importante e geralmente é precedida de uma crise vaso-oclusiva. A crise vaso-oclusiva frequentemente envolve múltiplos ossos, principalmente a pelve e fêmur, levando a infarto medular e edema. A medula necrosada libera gordura, células e até espículas ósseas para a corrente sanguínea, que podem ser levadas até o pulmão. Deve-se pensar nessa etiologia quando há quadro abrupto de insuficiência respiratória, acompanhada de outras manifestações sistêmicas^42. A terceira causa seria a obstrução direta do leito vascular pulmonar pelas hemácias falcilizadas, levando ao infarto pulmonar, porém sua real prevalência é desconhecida^43. É importante ressaltar os dados de alguns estudos que demonstram que cerca de 50% dos pacientes com STA são admitidos no hospital por outras causas, sendo a mais comum a crise vaso-oclusiva. Os sintomas da STA apareceram, em média, 2,5 dias após a admissão^40. A crise álgica pode ser um pródromo da síndrome torácica aguda, sendo necessárias reavaliações clínicas e radiológicas frequentes para identificação precoce da doença. Existe correlação entre síndrome torácica aguda e complicações neurológicas como alteração do estado mental, crises convulsivas e anormalidades neuromusculares^40. Outra observação importante é o aumento da possibilidade de AVE nas duas semanas seguintes ao episódio de STA^44. Possivelmente, essa associação se deve por alterações inflamatórias e baixa perfusão de oxigênio no leito vascular cerebral. Como fatores de risco para desenvolver a STA, além da crise vaso- oclusiva, pode-se citar o nível de hemoglobina mais alto, que leva ao aumento da viscosidade e este promove o aparecimento de fenômenos vaso-oclusivos. Frequentemente, precedendo a STA, há queda no valor basal da hemoglobina e aumento da LDH, levando à suspeita de que a hemólise aguda também exerceria papel na injúria pulmonar39,40.^ A incidência da STA foi fortemente associada à idade, sendo mais frequente em crianças mais novas e menos frequente nos adultos. Podem-se citar como outros fatores de risco a baixa concentração de hemoglobina fetal e a elevada leucometria, sendo que a maior concentração de
O diagnóstico preciso de STA é extremamente importante, uma vez que a recorrência é muito comum. Para a prevenção da STA têm-se na literatura algumas recomendações, incluindo a transfusão de hemácias no pré-operatório, tratamento adequado e preventivo das crianças portadoras de asma, terapia com hidroxiureia e o uso de espirometria de incentivo durante os episódios de crises álgicas que requerem hospitalização45,50,52,53,54. O transplante de medula óssea também desempenha papel promissor nos pacientes mais graves que não responderam ao uso de hidroxiureia55,56.
1.3 Asma e sua associação com a doença falciforme
A asma é muito comum no nosso meio, sendo encontrada prevalência de 17,8% em Belo Horizonte, segundo dados do International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)^57. A prevalência da asma nos indivíduos com doença falciforme ainda não é totalmente conhecida, porém essa associação leva a maior morbidade e mortalidade nesses pacientes45,58. A associação de asma com STA já está bem estabelecida na população pediátrica45,59,60. Na coorte realizada pelo grupo cooperativo de estudo da doença falciforme (CSSCD), quase 300 crianças foram acompanhadas e a prevalência de asma foi de 16,8%, com taxa de STA duas vezes mais alta nas crianças que apresentavam o diagnóstico concomitante de asma quando comparadas ao grupo que tinha apenas DF^45. Além disso, as crianças portadoras de asma têm mais chance de desenvolver STA após um episódio de crise álgica. Boyd et al. demonstraram que os pacientes que tinham diagnóstico clínico de asma tiveram chance quatro vezes mais alta de apresentarem STA durante um episódio de crise álgica, além do fato de desenvolverem o primeiro episódio de STA em idade mais tenra^60. A associação de asma com aumento do número de crises álgicas foi observada na grande coorte americana realizada pelo CSSCD^45 e em outro estudo menor realizado por Glassberg et al. , que além de alta incidência de crises vaso-oclusivas mostrou também que nos pacientes asmáticos as crises eram precedidas de sintomas respiratórios^61. No entanto, no estudo retrospectivo realizado na França essa associação não foi confirmada^62.
A associação de asma com alta incidência de eventos neurológicos ainda não está elucidada, pois faltam estudos prospectivos e bem controlados. Estudo retrospectivo conduzido por Nordness et al. revelou elevada taxa de AVE nos pacientes que apresentavam asma como comorbidade^63. Uma possível relação entre asma e hipertensão pulmonar foi demonstrada por Morris et al. , que identificaram HP em 51% dos casos nos pacientes com teste de função pulmonar alterada, sendo a identificação dessa doença baseada apenas em sinais do ecocardiograma^64. Essa porcentagem é maior que os 30% que habitualmente são encontrados na população adulta com DF. Há necessidade de maiores estudos para esclarecer essa relação. A asma, como a DF, tem mecanismo fisiopatológico complexo e multifatorial. Ambas são doenças que levam a processos inflamatórios e provavelmente a asma reforça o ciclo vicioso de falcização da DF a partir do desequilíbrio na relação ventilação/perfusão, gerando hipoxemia local. O mecanismo fisiopatológico pode, em parte, ser explicado pela elevada atividade da arginase, com consequente desequilíbrio da arginina, que por sua vez leva à depleção de óxido nítrico e alterações na vasculatura pulmonar 65. A asma também está associada à elevação da arginase e à deficiência de NO e possivelmente reforça a injúria pulmonar^66. É muito importante que a asma seja reconhecida nessa população, para que sejam tomadas medidas eficientes e radicais de controle dos sintomas. Não existem protocolos de tratamento diferenciado da asma na DF, mas é imprescindível que os hematologistas que lidam com a DF tenham conhecimento dos protocolos já consagrados^65.
1.4 Hipertensão pulmonar
O avanço no tratamento da doença falciforme levou ao aumento da sobrevida e, consequentemente, ao reconhecimento de novas complicações da doença. A hipertensão arterial pulmonar é uma complicação grave que vem se tornando uma das maiores causas de morbimortalidade nos adultos com hemoglobinopatias, incluindo a anemia falciforme e talassemia68,69. Estudos
