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INFLAMMATION IN NEURODEGENERATIVE DISEASE
Rafael Rodrigues LIMA2, Ana Maria Rabelo COSTA 3,Renata Duarte DE SOUZA 4 e Walace GOMES-LEALs
RESUMO
Objetivo: e,çtudo de,çcritivo sobre a atuação do proces~'o inflamatório em doença,ç neurodegenerativas, com ênjàse no,Çdoi~'principais' tipos celulares envolvido.v: neutrófilo e macrófago, Método: pesquisa do tema na~' fontes bibliogrqficas na base de dado,çPUBMED/ MEDLINE, Con,5ideraçõesFinais: existem diversas evidências na literatura que mo,çtram que, embora o,çmecanismos inflamatórios participem dosfenômeno.v de reparação tecidual, também, estão envolvidos em processos de degeneração secundária em doenças agudas e crônicas do sistema nervoso central.
DESCRITORES: neutrófilos, macrófagos, neurodegeneração
INTRODUÇÃO
Inflamação é uma resposta de defesa que ocorre apósdano celular causadopor micróbios, agentesfisicos (radiação, trauma, queimaduras), químicos (toxinas, substâncias cáusticas), necrose tecidual e/ou reações imunológicas1.2,A reaçãoinflamatória aguda caracteliza- sepor uma série de eventos inter-relacionados, entre os quais aumento no fluxo sanguíneo e permeabilidade vascularna região afetada, exsudaçãode fluido (edema), dor localizada, migração e acúmulo de leucócitos inflamatóriosdos vasossanguíneospara dentro do tecido, formação de tecido de granulação e reparo teciduall.2, A resposta inflamatória inclui a participação de diferentes tipos celulares, tais como neutrófilos, macrófagos, mastócitos, tinfócitos, plaquetas, células dendríticas,célulasendoteliaise fibroblastos, entre outras, Durantea infecção, a quimiotaxia é um importante evento
para o recrutamento de células para o sítio de inflamação. As primeiras células a chegar ao parênquima lesado são os neutrófilos e, subseqlientemente, os macrófagos teciduaisl. As respostasde defesa,incluindo inflamação, são geralmente benéficas ao organismo, agindo para limitar a sobrevivência e proliferação dos patógenos invasores, promover a sobrevivência do tecido, reparo e recuperação, e conservar a energia do organismo. Entretanto, uma inflamação extensiva,prolongada ou não regulada é altamenteprejudicial ao organismo. Processos pró- inflamatórios sãoreguladospor uma sérieequivalente de processosanti-inflamatórios teciduaisl,2. Muitas doençasenvolvem inflamação e estapode ser a causa de dano tecidual como ocorre na esclerose múltipla, doençade Alzheimer, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, lesãodo cérebro e medula espinal e acidentevascular encefálico3.
Recebido em 18.10.2006 -Aprovado em 11.04. I Trabalho realizado no Laboratório de Neuroproteção e Neuroregeneração Experimental do Centro de Ciências Biológicas da Universidade Federal do Pará (CCB-UFPA) 2Cilurgião-Dentista, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA), Discente do Programa de Pós-Graduação em Odontologia da UFPA e Doutorando em Neurociências e Biologia Celular (ufpa) 3 Farmacêutica-Bioquímica, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA) 4 Fisioterapeuta e Cirurgiã-Dentista, Mestre em Neurociências e Biologia Celular (UFPA) j Biomédico. Mestre e Doutor em Neurociências (NeuropatologiaExperimental- Doutorado sanduiche Universidade de Southampton, UK), Professor Adjunto e Chefe do Laboratório de Neuroproteção e Neuroregeneração Experimental do Departamento de Morfologia, CCB-UFPA. Revista Paraense de Medicina V21 (2) abril-junho 2007
ARTIGO ORIGINAL
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INFLAMAÇÃO EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
OBJEnvo
Descrever a atuação do processo inflamatório em doenças neurodegenerativas, com ênfase nos dois principais tipos celulares envolvidos: neutrófilos e macrófagos.
MÉTODO
Pesquisabibliográfica na basede dadosPUBMED (US National Library ofMedicine e lnstitute ofHealth)/ MEDLINE.
PESQUISA NA LITERATURA
Inflamação e Doenças Neurodegenerativas Apesar de trabalhos que sugerem o encéfalo como um órgão com "privilégio imunológico", muitos estudos mostram que esse privilégio não é total. Existem fortes evidências na literatura que a inflamação no SNC está envolvida na patogênese de doenças neurodegenerativas agudas e crônicas, incluindo doenças de Parkinson, Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, trauma do cérebro e medula espinhal e acidente vascular encefálico3. A neurodegeneração mediada por inflamação envolve ativação dos macrófagos residentes no encéfalo (micróglia), que liberam fatores neurotóxicos e pró- inflamatórios, incluindo citocinas, radicais livres, óxido nítrico e eicosanóides que podem lesar neurônios e células gliais3. Além dos macrófagos residentes, neutrófilos e macrófagos derivados de monócitos da corrente sanguínea podem induzirneurodegeneração9,1°,ll. Em um modelo de lesão aguda da medula espinhal de ratos, demonstrou-se, recentemente, a escala temporal dos padrões de ativação microglial e astrocitária após lesão excitotóxical2. Células da microglia são ativadas precocemente e podem contribuir para o início do processo lesivo na substância cinzental2. Esses mesmos autores afirmam que os neutrófilos são as primeiras células inflamatórias recrutadas durante inflamação aguda, tanto em tecidos neurais como em tecidos não neurais e que este fenômeno é mais tardio no SNC1. Neutrófilos agem, fisiologicamente, como células fagocitárias, mas, acredita-se que os mesmos podem contlibuir para o agravamento do processo lesivo durante trauma tecidual, tanto em tecidos neurais como em tecidos não neurais, em seres humanos e em animais de experimentação 14,15. Os mecanismos pelos quais os neutrófilos podem induzir lesão ao tecido neural foram mais investigados em modelos experimentais de trauma da medula espinhal]4,15. Após lesão da medula espinhal em ratos, a lesão endotelial parece ser um evento importante subjacente à degeneração neuronal secundária'5,'6. Neutrófilos podem liberar elastases, espécies reativas derivadas do oxigênio e metaloproteinases, as quais podem induzir necrose hemorrágica durante lesão da medula espinhaI15,,6. O rompimento da barreira hematoencefálica pode ser uma consequência plausível da atividade patológica de leucócitos7. Schnell et al. (1999)7 demonstraram que a resposta inflamatória na ME é mais intensa do que no cérebro e que este fato é acompanhado por uma recuperação mais rápida das alterações de permeabilidade da barreirahematoencefálica no cérebro, do que na medula espinhal. O recrutamento mais intenso de neutrótllos após lesão medula espinhal pode ser um fator importante para
Inflamação no Sistema Nervoso Central O encéfalo possui características peculiares que distinguem a suarespostainflamatória da de outros órgãos. Confinado dentro da caixa cranianae com uma vasculatura apresentando junções fechadas, a barreira hematoencefálica,a entradade grandesmoléculase células circulantes é limitada. Essas características levaram ao conceito do encéfalo como um órgão possuindo um "privilégio imunológico"4. Por exemplo, estímulos com lipopolissacarídeosbacterianosem roedoresinduzem uma rápida e elevada invasão de neutrófuos na pele, mas uma respostalimitada e tardia no encéfalo5.O pico máXimo de recrutamentode neutrófilos em tecidos não neuraisfoi em torno de 6-8 h, enquanto no sistema nervoso central foi em aproximadamente 24 h2,6,7,8. Os padrõesde intensidadeda respostainflamatória também diferem paradiferentescompartimentosdo SNC7, Estudos com lesão mecânica no encéfalo e na medula espinhal de ratos mostraram uma marcada diferença no número e distribuição de neutrófilos recrutados na área da lesãoapósum dia7,Enquanto no encéfalo,essascélulas estavam restritas às margens da lesão e em pequena quantidade,na medula espinhal houve intensa infiltração no parênquima medular, A presença de macrótàgos/ micróglia também foi mais robustana medula espinhalque no córtex cerebrar. A)guns autores acreditam que esse privilégio imunológico é conquistado ao longo da vida, portanto, ratos jovens possuem maior susceptibilidade à reação inflamatória após dano no SNC imaturo. Demonstrou-se que após lesão excitotóxica no encéfalo de ratos, ocorre uma maior quantidade de neutrófilos recrutados no parênquima de ratos jovens comparados aos adultos6,O rompimento da barreira hemato-encefálica também foi maior em ratosjovens que em ratos adultos, 8 horas após a administração de N-Metil-D-Aspartato (NMDA)6,
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de sereshumanos que sofreram lesão aguda da ME, tem seusefeitos neuroprotetoresexplicadospor suasaçõesanti- inflamatórias e por seusefeitos anti-oxidantes15,26. Nas condições experimentais relatadas acima, macrófagos derivados da cor..ente sanguinea parecem contribuir para a degeneraçãoneuronal secundária, após lesão da medula espinhal, provavelmente, pela liberação de citocinas inflamatórias, radicais livres, enzimas proteolíticas e aminoácidos excitatórios (e.g, quinolinato ) ou mesmo através da secreção de inibidores de regeneração. Concentrações elevadas de neurotoxinas inflamatórias e citocinas sãoencontradasapósLME, onde os ma,crófagos podem estar associados na síntese e liberação da maior palie dessasmoléculas17.18. Apesar das evidências experimentais descritas acima favorecerema noção de que macrófagoscontribuem para degeneração neural; em certas condições experimentais, estas células parecem, também, estar envolvidas em processosneuroregenerativos. Leibovich & Ross (1975)29 primeiramente sugeriram quê macrófagos poderiam participar do fenômenode cicatrizaçãodurantelesãofeita com um bisturi na pele dQrsalde porquinhos da Índia. Após a efetivação da lesão experimental, estes autores causaram monocitopenia (diminuição dos níveis de monócitos sanguíneos) com injeçã~ subcutânea de acetato de hidrocortisona e com a utilização de um anticorpo antimacrófagos.Usando esteprocedimento,com uma série de grupos controles apropriados, estes autores demonstraram que nos animais monocitopênicos e com depleçãode macrófagos,os níveis de fibrina foran1elevados e que ~ etiminação de rmrina, neutrófilos e detritos do processo lesivo foi retardada. O aparecimento e a proliferação defibroblastos durante o desenrolar da lesão foram mais lentos nos animais com depleção de inacrófagos. Baseados nesses resultados, os mesmos autoressugeriramum papel fundamental para macrófagos
durante a fase de cicatrização de lesões feitas por bisturi em porquinhos da Índia. No SNC, existem evidências na literatura de que a atividade pode ser benéfica aos processos de reparo e regeneraçãoJo.O aparenteparadoxo levou alguns autores a sugeriremque existeum conflito entre a inflamação que é prejudicial aos mecanismos de manutenção, reparo e regeneração do tecido neural e aquela necessária a estes propósitos4. Em uma revisão recente, Schwartz et al. (2001) relataram que macrófagos podem ser de fundamental impo.rtânciapara os mecanismosde reparo e regeneração, mas que no SNC a atividade destas células seria inibida por um ambiente hostil à regeneração.Em outro estudo, a aplicação local de macrófagos ativados derivados do sistema nervoso periférico, à ME de ratos que sofreram transecçãomedular,propiciou recuperaçãomotora parcial nestesratos que, de outro modo, ficariam paraplégicos e a recuperaçãofuncional manifestou-sepela aquisiçãoparcial de atividade motoraJO. Nos estudosmencionados acima, acredita-se que a fagocitose de mielina sofrendo degeneração,bem como a sínteseou indução da síntesede fatores de crescimento, poderiam explicar o papeldos macrófagosnos mecanismos de reparo e regeneração no SNC e SNp3°. Acredita-se que a atividade inflamatória no SNC tenha sido restringida durante o processo evolutivo, a fim de proteger o parênquima neural de lesão subseqliente a uma resposta inflamatória exacerbada4.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Existem diversas evidências na literatura que mostram que, embora os mecanismos inflamatórios participem dos fenômenosde reparaçãotecidual, também, estãoenvolvidos em processosde degeneraçãosecundária em doenças agudas e crônicas do SNC.
SUMMARY
INFLAMMATION IN NEURODEGENERATIVE DISEASE Rafael Rodrigues I"IMA, Ana Maria Rabelo COSTA, Renata Duarte de SOUZA e Walace GOMES-LEAL
Objective: to describe the performance of the il?flammatol}' process in neurodegenerative disease, with emphasis in the two main involved cellular type.s: neutrophil and macrophage. Method: through bibliographical .search in the databases PUBMED/ MEDLINE. Final Considerations: diverse evidences in literature exi.s't showing that even so the inflammatory mechani,sm,sparticipate of the phenomena qf tecidual repairing, also are involved in proce.sses of .s'econdary degeneration in acute and chronic disease of the central nervous system.
KEY WORDS: neutrophils, macrophages, neurodegeneration.
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REFERÊNCIAS
I. ABBAS,A.K.; JANEWA Y; Ç.A., JR. Immunology: Improving on Nature in the Twenty-First Century. Cell2000; 100: 129-138. 2: GOMES-LEAL, W. Injlamação Aguda, Resposta Glial e Degeneração Axonal em um Modelo de Excitotoxicidade na Medula Espinhal. 20D2. 197f. Tese (Pós-Graduação em Ciências Biológicas -Área de concentração em Neurociências) -Centro de Ciêricias Biológicas, Uni~ersidade Federal do Pará, Belém, 2002.
- WYSS-CORA Y, T.; MUCKE, L. Inflammation in Neurodegenerative Disese -a DoubleEdged Sword. Neuron 2002; 35:419-432.
- SCHWARTZ, M.; MOALEM, G. Beneficial Immune Activity after Cns Injury: Prospects for Vaccination. Journal of Neuroimmunology2001; 113:185-192.
- MATYSZAK, M.K. Inflammation in the Cns: Balance between Immunological Privilege and Immune Responses. Progress in Neurobiology 1998; 56:19-35.
- BOLTON, in Juvenile andAdultRats. Experimental Neurology 1998; 154:231-240.
- SCHNELL, L.; FEARN, S.; KLASSEN, H.; SCHWAB, M.E.; PERRY, V.H. Acute Inflammatory Responses to Mechanical Lesions in the Cns: Differences betweenBrain and Spinal Cord. European Journal ofNeuroscience 1999; 11:3648-3658.
- , GOMES-LEAL, W.; CORKILL, D.J .; PICANÇO-DINIZ, C. W. Systematic Analysis of Axonal Damage and Inflammatory Response in DifferentWhite MatterTracts ofAcutely Injured Rat Spinal Cord. Brain Research 2005; 1066:57-70.
- POpOVICH, P.G.; GUAN, Z.; WEI, P.;HUITlNGA, I.; VAN ROOIJEN, N.; STOKES, B. T. Depletion ofHematogenous Macrophages Promotes Partial Hindlimb Recovery and Neuroanatomical Repair after Experimental Spina1 Cord Injury. Experimental Neurolog}' 1999; 158:351-365.
inthe Contused Rat Spinal Cord. Journal ofNeuropathology and Experimental Neurology 2001; 60:676-685.
- POPOVICH, P.G; GUAN, Z.; MCGAUGHY, V.; FISHER, L.; HICKEY, W.F.; BASSO, D.M. The Neuropathological and Behavioral Consequences of Intraspinal Microglia1/Macrophage Activation. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology , 2002;61:623-633.
- GOMES-LEAL, W.; CORKlLL, D.J.; FREIRE, M.A.M.; PICANÇO-DINIZ, C. W.P.; PERRY, V.H. Astrocytosis, Microg1iaActiva 01igodendrocyte Degeneration and pyknosis Fo"owingAcute Spinal Cord Injury. Experimental Neurology 2004; 190:456-467.
- BLIGHT, A.R. Effects ofSilica on the Outcome from Experimental Spinal Cord Injury: Implication ofMacrophages in Secondary Tissue Damage. Neuroscience 1994; 60:263-273.
- TAOKA, Y.; OKAnMA, K.; UCHIBA, M.; MURAKAMI, K.; KUSHIMOTO, S.;JOHNO, M.; NARUO, M.; OKABE, H"; TAKATSUKI, K. RoleofNeutrophils in Spinal Cordlnjury in the Rat. Neuroscience 1997; 79:1177-1182.
- TAOKA, Y.; OKAnMA, K. Spinal Cord Injury in the Rat. Progre.S"sin Neurobiology 1998; 56:341-358.
- TATOR, C.H.;FEHLINGS, M.G. Review ofthe Secondary Injury Theory ofAcute Spinal Cord Trauma with Emphasis on Vascular Mechanisms. J~urnal ofNeurosurgery 1991; 75:15-26.
- TRAVLOS, A.; ANTON, H.A.; WING, P.C. CerebrospinalFluid Ce" Count Following Spinal Cord Injury. Arch PhysMed Rehabil 1994;75:293-296.
- GORDON, S. Macrophage Function Disorders. Encyclopedia qfLife ,S'ciences2001 ; 1: I-II.
- HERMANN, G.E.; ROGERS, R.C.; BRESNAHAN,, J.C.; BEATTIE, M.S. TumorNecrosis Factor-AlphaInduces Cfos and Strongly Potentiates Glutamate-Mediated CellDeath in the Rat Spinal Cord. NeurobiologyofDisease 2001; 8:590-599.
- CARLSON,S.L.;PARRlSH, M.E.;SPRlNGER, J.E.; DOTY,K.; DOSSETT, L. Acute Inflammatory Respon Spinal Cord Following ImpactInjury. Experimental Neurology 1998; 151 :77-88.
- DpKSTRA, C.D.; DOPP, E.A.; HUITINGA, I.; DAMOISEAUX, J.G. Macrophages in ExperimentalAutoimmune Diseases in the Rat:AReview. Curentr Eyes Research 1992; 11:75-79.
- TRAPP, B.D.; BO, L.; MORK, S.; CHANG,A. Pathogenesis ofTissue Injury in Ms Lesions. Journal qf,Veuroimmunology 1999; 98:49-56.
- REID, D.M.; PERRY, V.H"; ANDERSSON, P,B.; GORDON, S. Mitosis andApoptosis ofMicroglia in Vivo Induced by an Anti-Cr Antibody Which Crosses the Blood-BrainBarrier. ,Veuroscience 1993; 56:529-533.
- POPOVJCH, P.G.;WEI, P.; STOKES, B. T. Cellular Inflammatory Response after Spinal Cord Injury in Sprague-Dawley and Lewis Rats. Journàl Compendido Neurology 1997; 377:443-464.
- BRACKEN, M.B. The Use ofMethylprednisolone. Journal of,Veurosurgery 2000; 93 :340-341.
- BRACKEN, M"B. Methylprednisolone and Spinal Cord Injury. Journal ofNeurosurgery 2002; 96: 140-142.
- YAM; P.S.; PATTERSON, J.; GRAHAM, D.I.; TAKASAGO, T.; DEWAR, D.; MCCULLOCH, J. Topographical and Quantitative Assessment ofWhite Matter Injury Following a Focal Ischaemic Lesion in the Rat Brain. Brain Research 1998; 2:315-322.
- STREIT, W.J.;SEMPLE-ROWLAND, S.L.;HURLEY, S.D.; MILLER,R.C.; POPOVICH, P.G; STOKES,B. T. Cytokine MrnaProfiles in Contused Spinal Cord andAxotomized Facial Nucleus Suggest a Beneficial Role for Inflammation and Gliosis. Experimental Neurology 1998; 152:74-87.
- LEIBOVICH, S.J.; ROSS, R. The Role ofthe Macrophage inWound Repair.A Study with Hydrocortisone andAntimacrophage Serum.AmericanJournalofPathology 1975; 78:71-100.
- RAPALINO, O.; LAZAROV-SPIEGLER, 0.; AGRANOV; E.; VELAN, GJ.; YOLES,E.;FRA1DAKIS, M.; SOLOMON, A.; GEPSTEIN, R.; KATZ, A.;BELKIN, M.; HADANI, M"; SCHWARTZ, M. Implantation ofStimulated Homologous Macrophages Results in Partial Recovery ofParaplegic Rats. Nature Medicine 1998; 4:814-821.
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