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Este documento fornece uma visão abrangente sobre a anemia hemolítica, incluindo seus diferentes tipos, causas subjacentes e abordagens de tratamento. Ele abrange tópicos como a classificação da anemia hemolítica em adquirida e secundária, os principais sinais e sintomas clínicos, os parâmetros laboratoriais relevantes para o diagnóstico diferencial, bem como as características específicas de subtipos importantes, como a anemia hemolítica autoimune (ahai) e a hemoglobinúria paroxística noturna (hpn). O documento também discute as opções terapêuticas, como a esplenectomia, transfusões sanguíneas e transplante de células-tronco, dependendo da gravidade e etiologia da anemia hemolítica. Essa abordagem abrangente fornece uma compreensão sólida dessa condição hematológica complexa e suas implicações clínicas.
Tipologia: Notas de estudo
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Resumo A anemia é um dos distúrbios hematológicos mais comuns, sendo considerado um problema de saúde pública a nível mundial. A anemia hemolítica, que resulta de uma destruição prematura dos eritrócitos que não é colmatada pela eritropoiese, é classificada como uma anemia regenerativa, atendendo ao valor da contagem de reticulócitos. A hemólise pode ser aguda ou crónica e o seu diagnóstico é feito com base no aumento da LDH, da bilirrubina não conjugada e dos reticulócitos, na diminuição da haptoglobina e nos achados do esfregaço de sangue periférico. As anemias hemolíticas são comummente classificadas em hereditárias e adquiridas. As hereditárias incluem os distúrbios da membrana eritrocitária, défices enzimáticos eritrocitários e hemoglobinopatias. As adquiridas incluem as de etiologias imunes e não imunes. Nesta revisão serão abordadas de forma sucinta as principais anemias hemolíticas hereditárias e ainda será dado destaque às anemias hemolíticas autoimunes e à Hemoglobinúria Paroxística Nocturna, tendo como pontos principais as suas manifestações clínicas, diagnóstico e terapêutica. A investigação científica nesta área tem permitido uma melhor compreensão da fisiopatologia destas doenças, possibilitando o desenvolvimento de novas terapêuticas específicas, melhorando a qualidade de vida dos doentes.
Palavras-chave : anemias hemolíticas, hemoglobinopatias, hemoglobinúria paroxística nocturna, anemias hemolíticas autoimunes, défice de enzimas eritrocitárias, defeitos da membrana eritrocitária.
Índice de Abreviaturas
2,3-BPG 2,3-bifosfoglicerato Ac Anticorpos ADN Ácido desoxirribonucleico ADNc Ácido desoxirribonucleico complementar AHAI Anemia Hemolítica Autoimune AINE’s Anti-Inflamatórios não Esteróides AST Aminotransferase de Aspartato ATP Trifosfato de adenosina AVC Acidente Vascular Cerebral BFU-E Burst forming unit-erythroid CAM Electroforese em membrana de acetato de celulose em pH alcalino CFU-E Colony forming unit-erythroid CHCM Concentração de Hemoglobina Corposcular Média CLAR Cromatografia líquida de alta resolução HE Eliptocitose Hereditária EMA Teste da eosina- 5 - maleimida EPO Eritropoietina fL Fentolitros G6PD Desidrogenase de Glicose- 6 - Fosfato GAH Globulinas anti-humanas GPI Glicosilfosfatidilinositol GV Glóbulo Vermelho Hb Hemoglobina
HbA Hemoglobina do adulto HbA 2 Hemoglobina do adulto tipo 2 HbBart Hemoglobina Bart HbC Hemoglobina C HbF Hemoglobina fetal HbH Hemoglobina H HbS Hemoglobina S HCM Hemoglobina corpuscular média HLA Antigénio Leucocitário Humano HPF Hemoglobinúria Paroxística a Frio HPN Hemoglobinúria Paroxística Nocturna HS Esferocitose Hereditária IgA Imunoglobulina A IgG Imunoglobulina G IgG1 Imunoglobulina G IgG3 Imunoglobulina G IgM Imunoglobulina M INR International Normalized Ratio LDH Desidrogenase do lactato LLC Leucemia Linfocítica Crónica NAD Nicotinamida-adenina-dinucleótido NADH Nicotinamida-adenina-dinucleótido reduzida NADP Nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato NADPH Nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato reduzida
17,5% 17,5% 27,5%
29%
9%
Principais Causas de Anemia
Hemólise Hemorragia Aguda Doença Crónica Défice de Ferro Outros
1. Introdução A anemia é uma condição hematológica comun, tanto no adulto como nas crianças, sendo considerado, pela Organização Mundial de Saúde (OMS), um problema de saúde pública à escala mundial com impacto, não só na saúde, mas também nas condições sociais e no desenvolvimento económico [1]. A anemia é definida pela OMS como valores de hemoglobina (Hb) inferior a 12g/dL nas mulheres e inferior a 13g/dL nos homens [2]. A anemia hemolítica, resulta de uma destruição prematura dos eritrócitos que não é compensada pela eritropoiese, corresponde a cerca de 17,5% de todos os casos de anemia (Figura 1). É classificada como regenerativa por apresentar uma contagem absoluta de reticulócitos superior a 100x10^9 /L [3]. De acordo com a etiologia podem ser divididas em hereditárias e adquiridas. As adquiridas podem ainda ser classificadas em imunes, em que há um mecanismo imune que leva à lise dos eritrócitos mediada por anticorpos, e não imunes.
Figura 1 : Incidência das principais causas de anemia. Adaptado de [3]
Clinicamente, os doentes com anemia hemolítica apresentam fadiga, dispneia e palidez cutâneo-mucosa, mas também aspectos mais particulares, relacionados com a hemólise, como icterícia, esplenomegalia e urobilinúria. No entanto, existem também casos em que a hemólise é assintomática, sendo detectada apenas por exames laboratoriais ocasionais. Para chegar a um diagnóstico correcto, é importante avaliar o doente, realizando uma história clínica cuidadosa e um exame físico completo, uma vez que estes podem indicar uma potencial causa da anemia, quer esta seja primária ou secundária a uma patologia subjacente [4]. O estudo das anemias obriga à realização de um hemograma completo, contagem de reticulócitos e esfregaço de sangue periférico para uma boa investigação etiológica. Sendo a anemia um problema tão prevalente, é fundamental a aquisição dos conhecimentos necessários para a realização de um diagnóstico correcto. Por outro lado, devido ao fenómeno crescente de migração populacional, é indispensável ter actualizado o conhecimento relativo a algumas patologias que não seriam prováveis em determinadas áreas geográficas. O propósito deste trabalho é a realização de uma revisão teórica actualizada da literaturasobre anemia hemolítica como um problema geral, indicando as manifestações clínicas, os procedimentos de diagnóstico e de terapêutica, e abordando particularmente as principais causas hereditárias (Talassemias, Eliptocitose Hereditária, Esferocitose Hereditária, Défice de glicose-6-fosfato e Défice de Piruvato Cinase) e algumas causas adquiridas (Anemia Hemolítica Autoimune e Hemoglobinúria Paroxística Nocturna), recorrendo a artigos científicos, livros e revistas especializadas.
forming unit-erythroid CFU-E, nomeadamente do s tem cell factor (SCF, que, por sua vez, se vão diferenciar em proeritroblastos, a primeira célula morfologicamente identificável da linhagem eritróide, dependendo da EPO. Os proeritroblastos diferenciam-se, sucessivamente, em eritroblastos basofílicos, eritroblastos policromáticos e eritroblastos acidófilos, que são as últimas células nucleadas da linhagem eritróide. A diferenciação prossegue dando origem aos reticulócitos, que são células sem núcleo, que passam por diapedese através da parede dos sinusóides medulares para o sistema circulatório, e que vão dar origem aos eritrócitos maduros.
Este processo ocorre, durante a vida adulta, como já foi referido, na medula óssea e necessita, para além das condições já referidas, de uma fonte adequada de ferro, ácido fólico e vitamina B12.
Figura 2 : Diagrama representativo da hematopoiese. Adaptado de [10].
Os eritrócitos têm uma semivida de 100-120 dias, em condições normais, sendo que a eritropoiese é regulada de forma a que o número de eritrócitos formados seja equivalente ao número de eritrócitos perdidos por senescência. Os eritrócitos senescentes são removidos por macrófagos do sistema reticuloendotelial (SRE), principalmente no baço. Apesar desta regulação, em resposta à diminuição do número de eritrócitos por hemólise ou hemorragia, verifica-se um aumento da formação de reticulócitos em poucos dias, regulada pela EPO. Esta é produzida essencialmente no rim, sendo que o número de células produtoras de EPO aumenta exponencialmente com diminuições lineares no hematócrito [5,6].
3. Destruição Normal dos Eritrócitos Como já foi referido, a semivida dos eritrócitos é de, aproximadamente, 120 dias em circunstâncias normais, desde que o reticulócito é libertado em circulação, até que o eritrócito senescente é sequestrado por macrófagos do SRE. Algumas teorias pretendem explicar este processo como, por exemplo, a acumulação de lesões oxidativas na membrana, a perda de deformabilidade do eritrócito (perda da forma em disco bicôncavo, passando para uma forma esférica), perda de enzimas necessárias para manter o equilíbrio do estado de oxidação- redução e para metabolismos intermediários, e ainda mecanismos imunes [7]. Depois dos eritrócitos serem retirados de circulação, ocorre a degradação da hemoglobina. Esta é separada nos seus dois constituintes: o grupo heme e a globina. O grupo heme é ainda separado em ferro e protoporfirina. O ferro liga-se à transferrina formando um complexo que reentra em circulação, sendo reaproveitado pelos eritroblastos na medula óssea. A protoporfirina é transformada em bilirrubina, que é conjugada a nível hepático e excretada através da bílis no duodeno, onde é convertida em estercobilinogénio e estercobilina. A estercobilina é eliminada nas fezes, mas tanto esta como o estercobilinogénio podem ser
Tabela 1: Classificação de anemias em regenerativas e hiporregenerativas. Adaptado de [8].
Hiporregenerativas Regenerativas Anemia aplástica Hemólise Aplasia pura de eritrócitos Imune Síndrome mielodisplásico Não imune: Congénitas: défices da membrana eritrocitária, SS, talassémias, enzimopatias, Hb instável; Adquiridas: HPN, drogas, microangiopatia, hiperesplenismo
Estados de deficiência: Ferro Vitaminas Infiltração da medula/fibrose
Anemia inflamatória (anemia da doença crónica) Hemorragia Subprodução de Eritropoietina Anemia hiporregenerativa – contagem de reticulócitos inferior a 50x10^9 /L Anemia regenerativa – contagem de reticulócitos superior a 100x10^9 /L HPN, Hemoglobinúria Paroxística Nocturna; SS, doença de células falciformes homozigótica.
4.2. Abordagem Clínica
4.2.1. História Clínica e Exame Físico Os doentes com anemia podem referir sintomas inespecíficos como fadiga, dispneia, palpitações, cefaleias ou cansaço fácil. Também podem estar presentes sinais gerais de anemia, como palidez da pele e mucosas, taquicardia, hipotensão arterial e sopro sistólico. Alguns sinais estão associados a tipos particulares de anemia, como é o caso da queilite
angular e coiloníquia, associadas a anemia ferropénica; a esplenomegalia, que pode estar associada a anemias hemolíticas congénitas anemia hemolítica autoimune ou doenças linfoproliferativas. Os sinais de hemólise como a icterícia, podem orientar-nos para o diagnóstico de anemias hemolíticas [3,9]. É também importante distinguir se a anemia teve um início súbito ou se, por outro lado, teve um início insidioso e se há história de hemorragia. A Tabela 2 resume os pontos mais importantes da história e do exame físico dos doentes com anemia.
Tabela 2: Pontos-chave a pesquisar na investigação da anemia. Adaptado de [3] História Clínica Exame Físico História familiar de anemia Palidez Raça Icterícia Início agudo/insidioso Petéquias Hemorragia – urina, fezes, gástrica, pulmonar Temperatura Infecções Taquicardia, hipotensão arterial Flebotomias Esplenomegalia Icterícia, urina escura (traduz hemoglobinúria) Adenomegalia Petéquias Sintomas de outros órgãos Massas, nódulos Consumo de álcool e hábitos alimentares Uso de drogas, hábitos medicamentosos Transfusões prévias
O diagnóstico etiológico de anemia deve ser determinado combinando dados da história clínica, exame físico, hemograma completo, contagem absoluta de reticulócitos e
Atendendo a este parâmetro podemos então perceber se há uma resposta compensatória da medula óssea à anemia, com aumento da produção de eritrócitos (anemias hiperregenerativas), ou se, por outro lado, a anemia é secundária a um défice da produção de eritrócitos (anemias hiporregenerativas). Outro parâmetro laboratorial de grande importância na investigação e diagnóstico diferencial de anemia é o volume corpuscular médio (VCM), apresentado em fentolitros (fL), que corresponde ao tamanho médio dos eritrócitos. Até recentemente, a classificação das anemias (microcíticas, normocíticas ou macrocíticas) era apenas baseada neste índice eritrocitário. O RDW ( red cell distribution width ), ou coeficiente de distribuição eritrocitário é um parâmetro que avalia a percentagem de variação de tamanho dos eritrócitos, isto é a anisocitose Os três índices mencionados, quando avaliados em conjunto, auxiliam o diagnóstico diferencial, direccionando os passos seguintes na investigação. O exame do esfregaço de sangue periférico é um dos exames mais informativos no diagnóstico da anemia. Permite confirmar os dados obtidos pelo hemograma que, em algumas situações, como a formação de rouleaux ou a presença de eritrócitos nucleados, podem ser imprecisos. Além da observação dos eritrócitos, permite também a observação de outras linhas celulares, podendo informar sobre a presença de uma doença primária da medula óssea, ou de doenças infiltrativas. As alterações do esfregaço sanguíneo podem, em alguns casos, surgir antes de estas se reflectirem no hemograma, nomeadamente na concentração de hemoglobina ou no VCM. O esfregaço sanguíneo tem especial importância na suspeita de anemias hemolíticas, uma vez que algumas destas dão origem a alterações morfológicas características nos eritrócitos [3,9].
4.2.3. Diagnóstico Diferencial O diagnóstico diferencial deve ter em atenção os dados obtidos na história clínica, exame físico e exames laboratoriais, como explicado nas secções anteriores. De uma forma global, podemos guiar-nos pelos algoritmos em anexo de forma a chegarmos a um diagnóstico, considerando a contagem absoluta de reticulócitos, o VCM e o esfregaço de sangue periférico.
5. Anemias Hemolíticas As anemias hemolíticas fazem parte do grupo das anemias regenerativas e manifestam-se quando o ritmo da eritropoiese não é suficiente para compensar o número de eritrócitos perdidos por hemólise [3]. A hemólise pode ocorrer por dois mecanismos: intravascular e extravascular. A hemólise intravascular corresponde à destruição dos eritrócitos na corrente sanguínea, havendo libertação do conteúdo eritrocitário para o plasma. É a forma menos comum de hemólise e pode resultar, por exemplo, de trauma mecânico secundário a lesão endotelial, à fixação ou activação do complemento, ou por lesão directa da membrana e destruição celular por agentes infecciosos. A hemólise extravascular é a forma mais comum de hemólise e é caracterizada pela remoção e destruição dos eritrócitos com alterações da membrana pelos macrófagos do SRE [4]. As anemias hemolíticas podem ser classificadas etiologicamente em hereditárias e em adquiridas (Tabela 3). As hereditárias resultam de alterações intrínsecas dos eritrócitos e podem dividir-se em defeitos da membrana dos eritrócitos (como, esferocitose e eliptocitose hereditárias), distúrbios da hemoglobina (como, doença de células falciformes, HbC, talassémias) e défices de enzimas eritrocitárias (como, défice da cinase do piruvato, défice de
