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ACROMEGALIA
ALUNO : ANTONIETA SOLDERA BERGAMO
1-INTRODUÇÃO
Acromegalia é um distúrbio decorrente da secreção excessiva do hormônio do crescimento (GH). Quando o problema se inicia antes do fechamento das epífises dos ossos longos, acompanha-se de alta estatura e é denominado gigantismo (cerca de 5% dos casos). O surgimento pós-puberal não pode ser seguido de crescimento longitudinal, e observa-se apenas aumento das extremidades associado a modificações fisionômicas características. Trata-se de uma patologia rara, com prevalência de 40-70 casos/milhão de habitantes e incidência de 3-4 casos/milhão/ano. Afeta igualmente ambos os sexos e geralmente é diagnosticada entre os 20 e os 60 anos de idade, com predominância da faixa etária entre os 40 e os 49 anos. A mortalidade dos acromegálicos é duas a três vezes maiores do que a da população geral.
2 –ACROMEGALIA
Acromegalia é considerada uma doença rara, com incidência de aproximadamente 5 novos casos por milhão de habitantes. A patogênese da doença envolve a hipersecreção do hormônio do crescimento (GH) e do fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-1), quase sempre resultante de tumor hipofisário de células somatotroficas (somatotropinoma). Na imensa maioria dos casos o diagnostico é tardio, em geral com media de 10 anos de doença ativa. Em 70 a 80% dos casos, os tumores são macroadenomas (maior ou igual a 1 cm de diâmetro) ao diagnostico. Os níveis elevados de GH e IGF-1 ocasionam varias morbidades cardiovasculares, respiratórias, endócrinas e metabólicas. O quadro clínico é bastante variável, caracterizando-se pelo crescimento ósseo e de partes moles das extremidades que nomeia a doença, organomegalia, apneia do sono, até sinais e sintomas relacionados a morbidades como diabetes e insuficiência cardíaca. Associados a essas alterações também podem ocorrer complicações locais da expansão do tumor hipofisário, como hipopituitarismo e alterações visuais. Entretanto 40% dos diagnósticos de acromegalia são feitos ao acaso, durante consulta médica ou odontológica ou exame requisitado por outra razão num paciente em que não se havia suspeitado da doença.
2.1 -Aspectos Clínicos da Acromegalia
A instalação das manifestações clínicas associadas com a hipersecreção hormonal ocorre de forma lenta e gradual. Podem surgir alterações craniofaciais típicas (protrusão da fronte, prognatismo, acentuação de sulcos nasolabiais, acentuação dos malares, aumento de nariz e lábios – fácies acromegálica), aumento de extremidades (perda de anéis, aumento do numero de calçado), atropatia, síndrome do túnel do carpo, hiperidrose, HAS, alteração do metabolismo da glicose, apneia do sono, visceromegalias e alterações cutâneas(acantose nigricans, papilomas cutâneos). Em nossa casuística o aumento de extremidades estava presente em 99%, as alterações craniofaciais em 81%, a
Finalmente, uma questão altamente polêmica se refere ao risco de neoplasias em acromegálicos. Uma análise de nove estudos retrospectivos não mostrou aumento significativo de câncer em relação à população não acromegálica. Todavia, pólipos e, de acordo com alguns autores, carcinoma de cólon, são mais prevalentes que na população geral e, por isso, a colonoscopia preventiva está indicada para todos os pacientes portadores de acromegalia (Figura 1)
2.2.1 - Diagnóstico Laboratorial
A confirmação da suspeita clínica é feita pelos níveis séricos de GH e de IGF-1. O Consenso D´ Ampezzo considera níveis séricos randômicos de GH superiores a 0,4 ng/mL, ou nadir de GH no GTT oral superior a 1 ng/mL, acompanhados de IGF-1 acima dos valores de referência para idade e sexo do
paciente como diagnósticos. Valor considerado para a supressão de GH pode variar com o método utilizado. Assim para os métodos mais sensíveis, como o imunoradiométrico ou a quimioluminescência, alguns pacientes com acromegalia clinicamente ativa e com valores elevados de IGF-1 podem apresentar supressão de GH de inferior a 1 ng/mL, chegando a 0,42 ng/mL. Além de útil no diagnóstico da acromegalia, o oGTT também mostrará intolerância à glicose ou diabete, co- morbidades comumente associadas. A avaliação laboratorial inclui ainda a dosagem de PRL que, quando elevada, pode significar co-produção hormonal pelo adenoma ou compreensão da haste hopofisária nos casos de macroadenomas com expansão supra-selar. A avaliação das demais funções hipofisárias para diagnostico de hipopituitarismo deve ser realizada como para os outros adenomas hipofisários. Vale a pena ressaltar que níveis de testosterona total sérica discretamente abaixo do limite inferior da normalidade podem ser devidos à redução da globulina carreadora de esteroides sexuais ( Sexual Steroids Bindig Globulin - SSBG)e não necessariamente à hipófunção do eixo gonadotrófico. Embora cerca de 50% dos pacientes acromegálicos apresentem respostas do GH a estímulos não usuais, como o TRH ou LHRH, esses testes não são indicados para o diagnóstico. Além disso, não é bem conhecida a importância dessas respostas, chamadas de “paradoxais”, no prognóstico ou no acompanhamento dos pacientes tratados. A dosagem de GHRH só está indicada quando há suspeita de tumor produtor desse hormônio (cera de 1% dos casos). Isto ocorre em casos com confirmação da acromegalia por níveis elevados de GH e IGF-1 sem imagem de tumor, mas sim de hiperplasia hipofisária.
2.2.2 - Diagnóstico por Imagem
Além da RM da região selar que é o exame mais indicado para diagnóstico dos adenomas hipofisários, como já mencionado; radiografia simples das mãos e dos pés pode mostrar sinais da acromegalia, como aumento das partes moles (índice do calcâneo aumentado) e aumento dos espaços articulares entre as falanges.
A terapia medicamentosa atualmente representa a segunda opção de tratamento, após ressecção cirúrgica do adenoma hipofisário. A maioria dos pacientes com acromegalia tem tumores que não são totalmente ressecados, necessitando terapia complementar após a cirurgia para normalizar os níveis de IGF-1 circulantes e manter o GH sérico em níveis seguros. Os análogos de somatostatina, os agonistas dopaminérgicos e os antagonistas do receptor de GH são os grupos de drogas disponíveis para esta finalidade. De modo similar às outras opções terapêuticas, o tratamento medicamentoso da acromegalia visa reduzir a morbimortalidade associada à doença através do controle bioquímico e tumoral, preservando sempre que possível a função hipofisária. Os maiores determinantes de mortalidade são os níveis circulantes elevados de GH e IGF-1, o tempo de duração da doença, a presença de hipertensão arterial sistêmica, de diabetes e doença cardiovasculares. Assim, o controle bioquímico, diagnóstico precoce e o tratamento das comorbidades são os objetivos a serem alcançados para a redução de mortalidade.
A - Análogos da somatostatina (AnSS)
Na década de 1980, a octreotida foi introduzida na prática clínica como o primeiro análogo da somatostatina, usada por via subcutânea (SC) em doses variando entre 50 e 400 μg administradas a cada 8 horas. Posteriormente, foram desenvolvidos AnSS de ação prolongada, denominados LAR ( long acting release ), permitindo maior comodidade posológica por serem administrados por via intramuscular (IM) ou SC a intervalos semanais e não mais diariamente. No Brasil encontra-se disponível a octreotida LAR (Sandostatin LAR®) em ampolas de 10, 20 e 30 mg. A dosagem habitual empregada é de 10 a 30 mg em injeções IM aplicadas em região glútea profunda a cada 4 semanas, embora doses mais altas tenham sido empregadas e descritas na literatura, apesar do claro desconforto da aplicação de 2 injeções. A dose inicial mais frequentemente utilizada é de 20 mg, que pode ser ajustada para 10 ou 30 mg conforme a resposta terapêutica, geralmente avaliada a intervalos trimestrais no início da terapia. Em outros países, e mais recentemente também no Brasil, além da octreotida, também esta disponível a lanreotida SR (Somatuline L.P.®), usada na dose de 30 mg IM a cada 10-14 dias e a lanreotida
autogel (LAN-Autogel®) na dose de 60 a 120 mg por via SC em intervalos de 4 semanas, tendo como principal vantagem a autoaplicação. Os AnSS podem ser usados como terapia de primeira escolha nos pacientes acromegálicos que apresentem somatotropinomas cm baixa probabilidade de cura cirúrgica – especialmente tumores com invasão de seio cavernoso e sem evidência de efeitos compressivos centrais ou grandes tumores com extensão extresselar. Em algumas situações,mesmo com boas chances de cura cirúrgica, o paciente apresenta comorbidades que contraindicam o procedimento. Os AnSS são uma boa opção como terapia pré-cirúrgica nestes casos, melhorando as condições clinicas do paciente para uma cirurgia posterior. Não há comprovação de que a terapia pré- operatória reduza as complicações cirúrgicas. No entanto, o papel mais relevante dos AnSS é no tratamento nos pacientes que não obtiveram controle bioquímico da doença após cirurgia transesfenoidal. Há relatos de segurança e eficácia do uso do AnSS – isoladamente ou em associação com agonistas dopaminérgicos – durante a gestação em mulheres com acromegalia. Os AnSS agem através da ligação com os receptores da somatostatina (SSTR) na hipófise e em outros tecidos. Até o momento, foram clonados e sequenciados 5 subtipos de SSTR. Os subtipos SSTR 1, SSTR 2, SSTR 3 e SSTR 5 são expressos em quantidades variáveis pelos somatotropinomas, mas em geral na seguinte ordem de frequência: SSTR2 > SSTR5 > SSTR1 > SSTR3. A afinidade de ligação dos AnSS com os SSTR determina sua capacidade de inibir a secreção de GH pelo adenoma e reduzir o tamanho tumoral. Os AnSS podem reduzir os níveis de IGF-1 circulantes também por ação direta do fígado, bloqueando a síntese de IGF-1 independentemente de sua ação no tumor hipofisário. A octreotida liga-se ao SSTR 2 e SSTR 5, exibindo afinidade de ligação 10 vezes maior pelo STTR 2. Por outro lado, a lanreotida parece ter uma afinidade um pouco maior que pelo SSTR 5. Os somatotropinomas podem expressar receptores mutantes, provocando resistência à terapia com AnSS. Aproximadamente 80% dos pacientes tratados com AnSS apresentam melhora dos sinais e sintomas de acromegalia, com impacto positivo sobre a qualidade de vida. Os principais sintomas que melhoram com a terapia são cefaleia, sudorese excessiva, fadiga e edema de partes moles. Em muitos casos, a injeção de octreotida SC promove melhora de cefaleia de forte intensidade dentro de
as medicações. Maiores reduções tumorais são observadas em pacientes virgens de tratamentos e portadores de macroadenomas. O teste com octreotida SC, que consiste de uma injeção de 50 μg com dosagens subsequentes de GH durante 8 horas para avaliar o percentual de decréscimo, não é útil em predizer a resposta ao tratamento com AnSS. Por outro lado, queda ou normalização dos níveis de IGF-1 nos primeiros 3 meses de terapia parece ser um bom indicativo da resposta de longo prazo. A análise imuno- histoquímica da expressão dos receptores SSTR2 e SSTR5 nos tumores parece ser o melhor preditor de resposta terapêutica, com sensibilidade de 88% e especificidade de 92%, mas ainda não está disponível para aplicação na rotina clínica. Outro possível marcado histológico seria a expressão do fator de transcrição denominado ZAC1, que exerce efeito antiproliferativo na hipófise, estimulando a apoptose e impedindo o ciclo celular. Ele é expresso na hipófise normal, mas nos tumores há uma regulação negativa para esse fator. Os somatotropinomas com expressão moderada ou forte de ZAC1 apresentam maior taxa de normalização do IGF-1 e de redução tumoral com os AnSS. As principais reações adversas dos AnSS são as relacionadas ao trato gastrintestinal. Aproximadamente 50% dos pacientes no inicio da terapia podem apresentar desconforto abdominal, diarreia e náuseas. Cálculos biliares podem surgir em até 20% dos pacientes sendo na maioria das vezes assintomáticos, mas necessitando de monitoramento periódico com ecografia. Dor no local da injeção, bradicardia sinusal e queda de cabelo podem ocorrer. Os AnSS promovem redução nos níveis de insulina basal, geralmente associados com valores normais de hemoglobina glicada e glicemia jejum, que devem ser sempre monitoradores, pelo risco do aparecimento ou piora no controle do diabetes.
B - Agonistas Dopaminérgicos
A bromocriptina não é uma terapia aceita no tratamento da acromegalia pelos resultados insatisfatórios encontrados mesmo com o emprego de doses elevadas de ate 60 mg/dia. Assim, a CBG (Dostinex ®, comprimidos de 0, mg) é o único agonista dopaminérgico disponível em nosso meio que tem indicações
bem precisas e ilimitadas no tratamento da acromegalia. É a única droga que pode ser administrada por via oral, em doses que variam entre 1 e 7 mg por semana. A dopamina e os agonistas dopaminérgicos agem através de 5 receptores, nominados D1 a D5, sendo que nos tumores hipofisários o subtipo D2 é o de maior importância. Em comparação com a bromocriptina, a CBG apresenta maior afinidade pelos receptores D2, maior eficácia e melhor tolerabilidade. A CBG pode atuar nos receptores D2 expressos em tumores mistos produtores de PRL e GH, e pode haver interação entre o sistema dopaminérgico e o somatostatinérgico. Estudos de imuno-histoquímica demonstraram que ocorre heterodimerização dos receptores D2 com SSTR2 e SSTR5, levando a um aumento da atividade funcional de ambos. São duas as principais indicações da CBG na acromegalia: Terapia primária: em tumores cossecretores de PRL+GH (somatomamotropinomas), especialmente nos pacientes com níveis bem elevados de PRL e modestas elevações nos níveis de GH e IGF-1; e Terapia secundária: associados ao AnSS, quando ocorre resposta bioquímica parcial, mas não normalização dos níveis de GH e IGF-1, em resposta ao tratamento com AnSS. Como monoterapia na acromegalia. A CBG pode normalizar os níveis de GH e IGF-1 em cerca de 1/3 dos casos, embora resultados totalmente negativos sejam relatados. Os melhores resultados acontecem em pacientes portadores de adenomas hipofisários cossecretores de GH e PRL. Tal qual observado com a resposta bioquímica, os efeitos da monoterapia com CBG na redução tumoral tendem a ser modestos e mais comuns nos tumores cossecretores de GH e PRL, nos quais regressão importante da massa tumoral tem sido descrita. Não há bons preditores clínicos e bioquímicos da resposta ao tratamento com CBG. Maior quantidade do subtipo do receptor DR5 em relação ao subtipo DR1 parece se relacionar com melhor resposta ao tratamento, mas este tipo de informação ainda não está disponível para aplicação na rotina clínica. Os principais efeitos colaterais são náuseas, vômitos e constipação, além de hipotensão postural, tonturas, fadiga, congestão nasal, depressão e sonolência. Uso de doses altas de CBG em pacientes com doença de Parkinson foi associado com maior risco de doença valvular cardíaca, o que não tem
Além disso, ocorre melhora na sensibilidade insulínica, reduzindo a insulinemia, a glicemia de jejum e a hemoglobina glicada em pacientes diabéticos. Outros potenciais benefícios que têm sido observados durante a terapia são melhora no perfil lipídico, redução dos níveis tensionais, redução da massa do ventrículo esquerdo com melhora do seu desempenho sistólico e diastólico. O pegvisomanto é a terapia medicamentosa mais eficiente em normalizar o IGF-1. Os primeiros estudos clínicos demonstraram até 97% de pacientes atingindo concentrações normais de IGF-1, após 18 meses de terapia com doses de até 40 mg/dia. Relatos posteriores de uso de pegvisomanto na rotina clínica mostraram 78% de controle em 371 pacientes após 48 meses de tratamento, com dose média diária de 15 mg. A diferença entre os resultados dos estudos clínicos e do uso na pratica clínica provavelmente decorrem do não aumento da dose da medicação nos pacientes que não atingiram níveis normais de IGF-1. Os níveis de GH tendem a se elevar pela menos retroalimentação negativa consequente à redução dos níveis de IGF-1. A elevação nos níveis séricos de GH pode ser até 76% superior aos valores pré-tratamento, sem que isso resulte em qualquer repercussão sistêmica. O principal temor no uso terapêutico do pegvisomanto é a possibilidade de crescimento do adenoma hipofisário. Entretanto em todos os estudos publicados até este momento isso não tem sido demonstrado de modo consistente e esse temor tem se mostrado infundado. Crescimento tumoral foi relatado em casos isolados, sem relação causal direta com o uso do pegvisomanto, mas devido à própria natureza mais agressiva dos tumores, associado a efeito rebote da suspensão da terapia com AnSS. As reações adversas mais comuns estão relacionadas ao local da injeção, como eritema, edema, lipotrofia e hipertrofia. Essas reações aparecem com uma frequência de até 11% e são reversíveis com a descontinuação da terapia. Elevação das transaminases ocorre em aproximadamente 5% dos casos, sendo mais comum em pacientes com diabetes, e também é reversível com a suspensão da terapia. O monitoramento das transaminases deve ser feito mensalmente nos primeiros 6 meses e, após, semestralmente. A terapia deve ser suspensa se o aumento ultrapassar 10 vezes o valor da normalidade.
D - Terapias combinadas
Parcela significativa de pacientes não obtém controle bioquímico da acromegalia com o isso de AnSS. Nesse grupo se encontram aqueles que não apresentam nenhuma resposta aos AnSS e outros que têm resposta parcial, com redução nos níveis de IGF-1, mas sem alcançar normalização. Neste ultimo grupo, a associação da CBG à terapia pode proporcionar maior redução nos níveis de GH e IGF-1. Na maioria dos estudos, 42-50% dos pacientes conseguem controle bioquímico com essa terapia combinada, seja associado com octreotida ou com lanreotida. Nestes casos, os resultados obtidos não dependem dos níveis de PRL, GH, e IGF-1prévios. A terapia combinada é uma alternativa para os pacientes com acromegalia que não responderam à monoterapia com AnSS e a terapia combinada com CBG. Sua principal indicação seria nos casos em que há temor de crescimento tumoral na suspensão do AnSS para inicio do pegvisomanto. Nestes casos, o AnSS é mantido e pode se associar o pegvisomanto em injeções SC semanais, e não diárias, como na monoterapia. Com dose media de 60 mg por semana de pegvisomanto, normalização dos níveis de IGF-1 tem sido obtida em mais de 95% dos pacientes, podendo chegar a 100% de controle com doses de 80 mg administradas 2 vezes por semana, confirmando que a resposta à terapia é dose- dependente. Em estudo prolongado de 4,5 anos feito para avaliar a segurança desta terapia combinada, elevação transitória das transaminases ocorreu em 27% dos pacientes, e nenhum caso de crescimento tumoral foi observado. Por outro lado, 19% dos pacientes tiveram redução de mais de 20% no tamanho tumoral.
Perspectivas terapêuticas
Para a pequena parcela de pacientes que não consegue obter controle da acromegalia com as modalidades terapêuticas atuais, novo AnSS com maior seletividade e maior afinidade para os diferentes tipos de receptores estão sendo estudados. Entre os novos compostos, o SOM230 (pasireotida) é o que já está em fases mais adiantadas de estudos clínicos. A pasireotida é um ligante universal com alta afinidade pelos subtipos SSTR 1, SSTR 2, SSTR 3 e SSTR 5,
com glicose e IGF-1 devem ser adotados para avaliação da eficácia do tratamento.
REFERÊNCIAS
- Saad MJA, Maciel RMB, Mendonça BB. Endocrinologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2007.
- SalgadoLR, BoguszewskiCL, Czepielewski MA. Hipófise: GlândulaFundamental em Endocrinologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013.
3.DonangeloInesetall. Diagnóstico e tratamento da acromegalia no Brasil. ArqBrasEndocrinolMetab vol.47 no.4 São Paulo Aug. 2003.
- http://www.nedo.pt/item.aspx?id_item=88&id_rubrica=80&id_seccao=3
