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Metabolismo do ferro e avaliação laboratorial
Cristiane Dassow
Resumo: O ferro é um elemento essencial presente na hemoglobina, mioglobina, transferrina e ferritina. Além de ser encontrada em enzimas como a catalase, peroxidase e nos vários citocromos e porfirinas contendo ferro. O metabolismo do ferro é controlado principalmente através da absorção e não pela excreção do íon. O ferro é perdido apenas através de hemorragias ou da eliminação de células velhas e/ou defeituosas. Homens e mulheres que não menstruam perdem cerca de 1 mg de ferro por dia. A absorção de ferro, que ocorre principalmente no jejuno, responde por apenas 5-10% do ferro ingerido. Entretanto, em estados de sobrecarga de ferro, a absorção diminui; e nos estados de depleção, pode aumentar até 500%. O ferro está presente em duas formas na dieta: ferro heme, encontrado em carnes; e ferro não- heme, encontrado em plantas e laticínios. A absorção do ferro heme é pouco afetada por outros fatores na dieta, por outro lado, a absorção do ferro não-heme depende da digestão por sucos ácidos e varia de acordo com a presença de facilitadores (ácido ascórbico, carne) e inibidores (cálcio, fibras, chá, café, vinho). A deficiência de ferro ocorre quando a demanda do organismo não é correspondida por um aumento da absorção na dieta. Tanto a deficiência quanto o excesso de ferro no organismo são responsáveis por muitas doenças, variando desde a anemia até a sobrecarga.
Introdução
O ferro é um importante elemento que participa de diferentes reações químicas intra e extracelulares do organismo. Sua principal função é integrar o grupo heme participando na síntese de hemoglobina9,12,14. A absorção e o armazenamento do ferro são regulados por um mecanismo que mantém a homeostase do organismo. Dietas extremamente deficientes ou com
excesso de ferro, podem interferir nessa homeostase, resultando na deficiência ou acúmulo de ferro tecidual9,12,14. São absorvidos diariamente cerca de 1 a 2 mg de ferro a partir da dieta, que é praticamente a mesma quantidade que se perde no mesmo período por descamação ou menstruação. A absorção do ferro ocorre principalmente na porção final do duodeno9,12,14. Em condições normais, a quantidade de ferro presente no corpo humano gira em torno de 40 a 50 mg por kg de peso, sendo que a maior parte deste elemento ( mg/kg) está incorporada à hemoglobina. O ferro que não está incorporado à hemoglobina encontra-se principalmente armazenado nas proteínas de estoque - ferritina e hemossiderina - presentes nas células do fígado, baço e medula óssea9,12,14. Não há via de excreção para o ferro, de forma que o mesmo é perdido por meio de descamação das células, principalmente no trato gastrointestinal e pela menstruação nas mulheres9,12,14.
Metabolismo do ferro
O ferro é um metal capaz de existir em diferentes estados de oxidação, formando complexos e agindo como um centro catalítico para inúmeras funções metabólicas. Essencial para o transporte de oxigênio aos tecidos através dos eritrócitos, o ferro é um dos principais constituintes da hemoglobina nos eritroblastos, da mioglobina nos músculos e dos citocromos no fígado3,5,8. O organismo necessita cerca de 40 mg de ferro por dia. Parte desta quantidade é derivada da reciclagem dos suplementos de ferro existentes no próprio organismo. As necessidades diárias de ferro para crianças, adultos e adolescentes é de 1 mg a 1,5 mg. Na gestação são necessários 4 a 5 mg diariamente^3. O ferro é fornecido ao organismo pela dieta e na reciclagem de hemácias velhas. Na dieta, o ferro é encontrado na forma inorgânica ou sob forma de heme , ligada geralmente à mioglobina da carne8,10,22. Apresenta duas valências livres que se ligam ao oxigênio para o seu transporte até os tecidos, no mecanismo de
prejudicial para os tecidos. Assim, é indispensável o equilíbrio no metabolismo do ferro, de modo que não haja falta ou excesso do mesmo. Essa homeostase permite a manutenção das funções celulares essenciais e impede danos teciduais2,3,8.
Absorção, transporte e estoque
A absorção do ferro é iniciada na parte superior do intestino delgado pelas células da mucosa. O ferro não-heme e o ferro ligado ao heme possuem modos diferentes de absorção10,22. Quando ingerido, o ferro é absorvido ao nível do duodeno. A melhor forma de absorção é a do ferro ligado ao heme (carne vermelha), porém os compostos inorgânicos também são bem absorvidos^22. O heme captado pela mucosa é dissociado em ferro livre e seu anel tetrapirrólico é convertido em bilirrubina. O ferro é então oxidado para Fe3+^ e transferido para o compartimento de transporte. O mesmo se dá com o ferro inorgânico, absorvido também na forma divalente e oxidado no interior da celular12,18,20. O ferro inorgânico é absorvido pelas células da mucosa intestinal, utilizando parte deste elemento para si. A porção utilizada por elas é incorporada pelas mitocôndrias e a outra parte passa direto pelo citoplasma e cai na circulação sanguínea10,18. O ferro hêmico é absorvido pelas células intestinas. Nas células, ele se separa do heme através da enzima hemeoxigenase e segue a mesma via do ferro inorgânico. Assim, todo o ferro que atravessa a célula passa para a circulação^10. A regulação do mecanismo de absorção ocorre quando o ferro que é absorvido pela luz intestinal sofre a ação de uma enzima redutora, a ferrorredutase que está presente na mucosa, que transforma o Fe+++^ em Fe++. O Fe++^ se liga a uma proteína que o leva para o interior das células intestinais, os enterócitos, denominada DMT1 ( divalent metal transporter 1 ). Dentro do enterócitos, o ferro passa para o plasma ou pode ficar retido sob a forma de ferritina. A passagem do ferro para o plasma necessita da ação de proteínas, chamadas IRP ( iron regulatory proteins ), que são encontradas na membrana basal dos enterócitos. O ferro que
permanece nos enterócitos, ligado à ferritina, é eliminado nas fezes com a descamação da mucosa9,12,18,22. Existem alguns mecanismos que regulam a quantidade de ferro que é absorvido. A ingestão de ferro da dieta regula quando há excesso de ferro, a absorção não acontece pela mucosa, porque já há o acúmulo deste sob a forma de ferritina. O estoque regulador ocorre quando a absorção é reduzida quando se tem acúmulo de ferro em estoques. E a necessidade de ferro para a eritropoese utilizado em anemias que envolvem a presença de um estímulo conduzido por substâncias originais na medula óssea4,9,12,22. Uma vez absorvido, o ferro é retido pelo organismo e a capacidade de excreção é limitada. O controle da absorção intestinal é o principal meio de regulação dos estoques de ferro no organismo^11. Depois de ser absorvido, o ferro passa para a circulação, ligado a uma proteína transportadora chamada transferrina ou siderofilina. Com o auxílio de seus receptores, é capaz de ligar-se a dois átomos de ferro. Esses receptores cedem o ferro aos eritroblastos da medula óssea ou a outros tecidos, os quais ele ficará armazenado^10. Assim, não há ferro livre no plasma. O ferro está distribuído no organismo em cinco compartimentos: hemoglobínico (hemoglobina), estoque (ferritina e hemossiderina), mioglobínico (mioglobina), tissular (citocromos e enzimas) e transporte (transferrina e apotransferrina – esta última sem ferro)9,22,23. Os receptores de ferro da molécula de transferrina são diferentes e possuem funções diversas: um deles é capaz de dar ferro aos eritroblastos medulares e às células da placenta, enquanto que outro cede ferro aos órgãos que servem como depósito, como o fígado^10. O ferro não possui via de excreção. Ele é absorvido pelo intestino, mas não é eliminado, ao contrário disso, existe um mecanismo específico para sua conservação e depósito no organismo^10. O ferro é depositado ligado a duas proteínas: a ferritina e a hemossiderina. Grande parte está ligada à ferritina, que é mais facilmente liberada quando aumenta a necessidade de fornecimento de ferro aos eritroblastos. A hemossiderina corresponde a agregados grosseiros de ferritina, uma forma mais estável e menos acessível desse ferro do depósito^10.
Estes macrófagos também são especializados em remover excesso de ferritina presente nas células maduras que estão prontas para serem lançadas na circulação, assim como removem as células defeituosas formadas na medula10,18. Não existem mecanismos fisiológicos de excreção de ferro. A principal causa de perda de ferro são as hemorragias^23. Apenas uma pequena fração do ferro, cerca de 1 mg, é perdida a cada por meio do suor, da descamação epitelial do tubo digestivo e do trato urinário7,24. Quando a demanda de ferro diminui, forma-se maior quantidade de ferritina no citoplasma das células intestinais, que detêm maior quantidade deste elemento, evitando seu aumento desnecessário na circulação^10. A deficiência de ferro pode causar anemia ferropriva que acontece somente depois de um período extenso de balanço negativo de ferro, um período onde o armazenamento é esgotado das suas reservas, não atendendo as necessidades diárias de ferro para a síntese de hemoglobina^7. Quando há sobrecarga de ferro no organismo, ocorre a diminuição de sua absorção^15. O excesso de ferro no organismo é prejudicial e potencialmente tóxico para diversos órgãos, e merece a adoção de medidas preventivas ou terapêuticas em pacientes de risco^13.
Diagnóstico laboratorial
O estado nutricional de ferro pode ser avaliado pelo hemograma e os vários testes disponíveis refletem diferentes aspectos do metabolismo do ferro: ferro sérico, capacidade de ligação do ferro, dosagem de ferritina (deficiência de ferro armazenado), dosagem de transferrina (deficiência de ferro em transporte)1,21. O ferro sérico é útil na avaliação das anemias hipocrômicas microcíticas. Ferro baixo é encontrado em perdas sanguíneas, dieta inadequada, doenças inflamatórias crônicas, neoplasias, desnutrição e síndrome nefrótica. Ferro aumentado pode ser encontrado em terapêutica com ferro, hemossiderose, anemias hemolíticas, hepatite aguda, necrose hepática aguda e hemocromatose9,12.
O ferro sérico apresenta oscilações notáveis em função do sexo, da idade e do período do dia. As concentrações de ferro variam diurnamente, com os níveis mais altos estando pela manhã7,9,12. A capacidade de ligação do ferro encontra-se elevada na anemia ferropriva, no uso de anticoncepcionais e gravidez, mas diminui na inflamação. Entretanto, pode se encontrar na faixa de normalidade quando a inflamação e a deficiência de ferro coexistem. Valores normais ou baixos são encontrados nas anemias de doenças crônicas, sideroblásticas, hemolíticas, hemocromatose, desnutrição, estados inflamatórios e neoplasias9,12. A capacidade total de ligação do ferro pode aumentar antes mesmo de as reservas de ferro estar completamente depletadas. Consiste em exame bioquímico menos sensível que a ferritina. A faixa normal de capacidade de ligação do ferro consiste em 45 a 70 μmol/l, ou 250 a 390 μg/dl^21. A ferritina é o parâmetro bioquímico mais específico, pois se correlaciona com o ferro corporal total. As baixas concentrações indicam depleção do depósito de erro na ausência de processos infecciosos vigentes. Cada μg/l de ferritina sérica representa cerca de 8 a 10 μg de ferro armazenado. Os valores de referência de ferritina para identificação de deficiência nos estoques de ferro variam de 10 a 16 μg/l^21. A ferritina é mais sensível que a capacidade de ligação do ferro pra a avaliação da falta ou excesso de ferro. O teste de ferritina é utilizado no diagnóstico de anemias ferroprivas e hemocromatose. A dosagem de ferritina reflete o nível de estoque celular do ferro. Pode estar aumentada em etilistas ativos e em indivíduos com outras doenças hepáticas como hepatite autoimune e hepatite C. Encontra-se aumentada em desordens infecciosas e inflamatórias9,12. A transferrina é a principal proteína de transporte do ferro. Valores elevados são encontrados nas anemias ferroprivas, hemorragias agudas, no uso de estrógeno e gravidez. Reduzido em processos inflamatórios e infecciosos agudos9,12. Para avaliação da anemia associada à deficiência de ferro, a análise qualitativa e quantitativa dos glóbulos vermelhos, assim como a microcitose (avaliada pelo volume corpuscular médio – VCM) e a hipocromia (avaliada pela hemoglobina corpuscular média – HCM) são indicadores úteis16,21.
0,1% combinado à proteína transferrina no plasma sangüíneo e 15 a 30% armazenados, principalmente no fígado, sob a forma de ferritina^19. A transferrina é uma glicoproteína sintetizada principalmente no fígado e é a principal proteína plasmática transportadora de ferro. A ferritina é uma glicoproteína de alto peso molecular, que armazena 20% a 25% do ferro do organismo. Sua concentração sérica relaciona-se com os estoques de ferro total do organismo. A limitação para sua utilização é que, por ser uma das proteínas de fase aguda, eleva- se em resposta a processos inflamatórios agudos, infecções ou traumas, em processos inflamatórios e em processos malignos9,12. O aumento de ferro sérico poderá ocorrer no tratamento de anemias com ferro, neoplasia da medula óssea, drogas mielossupressoras, anemia hemolítica e perniciosa, hepatopatias virais e crônicas. A diminuição sérica ocorrerá em dietas pobres em ferro, na gravidez, nos casos de grandes hemorragias e menstruação abundante. Consequentemente, os valores de ferritina estarão alterados antes da diminuição dos níveis séricos do ferro, das mudanças morfológicas das células vermelhas ou dos sinais clínicos de anemia; sendo, portanto, o teste mais sensível para diagnóstico da deficiência de ferro9,12. As variações de concentração sérica da transferrina ocorrerão em resposta à deficiência de ferro e em doenças crônicas, retornando ao normal após o tratamento. Normalmente, apenas 1/3 da transferrina plasmática encontra-se sob a forma saturada. A medida da concentração plasmática de transferrina, juntamente com a determinação sérica do ferro e da ferritina, apresenta grande valor na avaliação de distúrbios do metabolismo do ferro9,12. A carência de ferro predispõe o indivíduo a infecções^17. A deficiência de ferro é consequência de suprimento inadequado, aumento da demanda, perda sanguínea ou a combinação destes. Menstruação abundante, hemorragias gastrointestinais, hemorróidas, carcinoma de cólon e parasitoses são causas comuns de deficiência de ferro sérico por perda sanguínea no adulto7,19. A quantificação da sobrecarga de ferro por meio de exames específicos é extremamente importante para a tomada de decisões relacionadas ao tratamento de retirada do ferro em excesso do organismo (quelação). Se não for tratada, a sobrecarga de ferro geralmente leva os pacientes ao óbito na segunda ou terceira
década de vida, principalmente por conta de complicações cardíacas^13.
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