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Revista de Química. Vol. VII. NQ l. Junio de 1993
TOXICOLOGIA QUIMICA
Juana Robles C. y Ana Pastor de Abram
INTRODUCCION
La farmacología abarca el conocimiento de la historia, origen, propie- dades físicas y químicas, asociaciones, efectos bioquímicos y fisiológicos, mecanismos de acción, absorción, distribución, biotransformación y excreción, usos (terapéuticos o no) de los fármacos.
Dado que el término fármaco se define, en un sentido amplio, como cualquier agente que afecta los procesos de la vida, es evidente que el campo de la farmacología es muy extenso.
La relación entre la dosis de un fármaco administrado a un paciente y su utilidad para el tratamiento de la enfermedad de éste se describe en dos áreas básicas de la farmacología:
farmacocinética: se ocupa de la absorción, distribución, bio-trans- formación y excreción de los fármacos. farmacodinámica: es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción.
Pontificia Universidad Católica del Perú, Opto. de Ciencias. Sección Química
La toxicología es el aspecto de la farmacología que estudia los efectos
adversos de los fármacos. Se ocupa no sólo de los compuestos empleados en la terapia, sino también de muchas otras sustancias que pueden ser respon- sables de intoxicaciones domésticas, ambientales o industriales.
Antes de seguir hablando sobre toxicología es útil tener en mente una figura general de las rutas de exposición, efectos y eliminación de los tóxicos por el cuerpo, lo cual se muestra esquemáticamente en la Figura l.
Ingestión (^) , (^) Tracto gastrointestinal 1 (ingreso) (^1)
V^ ~ e Heces Aire Inhalado (^) n 1 1
(excreción) (ingreso) (^) a Bilis
l
Exposición p (^) Dérmica o (^) (ingreso) Sistema pulmonar (^) r (pulmones y^ .1^ Hfgado J (^)! 1+---
t alveolos) (^) a 'L 1 Piel 1
! (^) 1 T Aire (^) Sangre y sistema linfático exhalado (excreción) enlace (^) metabolismo distribución en formalibre, enlazada o proteico (^) metabólica r--
I
Membrana Celular (^) ~sa 1 Riñones^1
células receptoras (^) Almacenamiento del tóxico
Figura 1 : Principales rutas y puntos de absorción ( ~ ), metabolismo ( ~ ), enlace ( ~) y excreción ( ~) de las sustancias tóxicas en el cuerpo
1
1 r Vejiga
~ Orina (excreción)
1
Fase Cinética
Fase Dinámica
Absorción del tóxico o protóxico
Procesos metabólicos que involucran cambio en el tóxico o protóxico, almacenamiento en los tejidos óseo o lípico.
Tóxico + Receptor ~ Receptor modificado
Efecto bioquímico
- Inhibición enzimátic~ "'
- Ruptura de la membrana celular
- Disturbios en la biosíntesis proteínica
- Ruptura del metabolismo lipídico
- Ruptura de metabolismo de carbohidratos
- Inhibición de la respiración (consumo del 0 2 )
Respuesta (conducta fisiológica) ~
- Temperatura: incremento/disminución
- Pulso: incremento/disminución/irregular
- Respiración: acelera/disminuye
- Presión sanguínea: aumenta/disminuye
- Sistema nervioso central: alucinación, con-
'---
vulsión, coma, ataxia, parálisis
Figura 2 : Pasos principales en el proceso total que conduce a una respuesta tóxica
JI excreción
un enlace covalente irreversible entre el tóxico y el receptor se denomina lesión química, por ejemplo:
SH S
1 1 \
enzima + Hg2+^ ~ enzima Hg + 2H+
\ \ (^) 1 SH S
Esta reacción inhibe la enzima y le impide cumplir su función normal. Otros metales pesados, particularmente Pb y Cd inhiben las enzimas en forma similar. El cianuro se enlaza irreversiblemente a la oxidasa ferricitocromo, una metaloenzima que contiene Fe, crucial en la respiración celular. El H 2 S tiene un efecto similar. los tóxicos pueden reaccionar reversiblemente con un receptor para for- mar especies que posteriormente se disocian para producir el tóxico inalterado y el receptor. En este contexto al tóxico se le denomina ligando y el producto formado es un complejo ligando-receptor.
Respuestas fisiológicas y de conducta
Signos vitales
l. Temperatura
. incremento: anfetamina (benzadrina) fluoroacetato de sodio antidepresivos tricíclicos hexaclorobenceno cocaína salicilatos (aspirina) . disminución: etanol fenotiacina clonina glutetimida haloperidol fenobarbital
- Pulso: Puede tener tres efectos: bradicardia o taquicardia: alcoholes
taquicardia o arritmia: anfetaminas alcaloides de belladona cocaína antidepresivos tricíclicos
. seguedad de la piel: excesiva sequedad (^) antidepresivos tricíclicos, antihista- mínicos, alcaloides de belladona, car- bamatos, organofosfatos, Hg, As, TI
- Olor: niveles tóxicos de algunos materiales proporcionan al cuerpo un olor particular, debido a que el tóxico o sus metabolitos son secretados a través de la piel, exhalados por los pulmones, o están presentes en los tejidos.
- aromáticos
- de violetas
- de almendras amargas
- de huevos podridos
- fuerte aliento a ajos
- Ojos:
- Miosis ocular:
- Midriasis:
- Nistagmus:
- Conjuntivitis:
- Sistema nervioso central:
cloralhidrato, nitrobenceno, metilsalicilato (hidrocarburos)
ingestión de trementina
HCN en tejidos de víctimas de envene- namiento por cianuro
envenenamiento por H 2 S
leves exposiciones a compuestos de selenio
alcoholes, carbamatos, organofosfatos, feniciclidina
anfetaminas, alcaloides de belladona, glutetimida, antidepresivos tricíclicos
barbituratos, feniciclidina, fcntoína, eticlorovinol
ácidos y bases corrosivos, formaldehído, N0 2 , H 2 S, CHpH
hidrocarburos clorados, anfetaminas, Pb, organofosfatos,estricnina
analgésicos narcóticos, alcoholes, organo- fosfatos, carbamatos, hidrocarburos, H 2 S, benzodiazepinas, Pb, antidepresivos tricí- clicos, isoniazida, fenotiazinas
Toxicidad y la Tabla Periódica
Resulta difícil definir un elemento tóxico, algunos elementos, tales como fósforo blanco, CI,_, Hg son bastante tóxicos en su estado elemental. Otros, tales como C, N 2 y 0 2 son inocuos. A excepción de los gases nobles, todos los elementos pueden formar compuestos tóxicos.
Elementos esenciales
Algunos elementos son esenciales para la composición y funcionamiento del cuerpo: H, O, C, N, otros no metales: P, S, Cl, Se, F, 1, metales en macrocantidades: Na, K, Ca, metales en trazas: Cr, Mn, Fe, Co, Cu, Zn, Mg, Mo, Ni.
Los metales se encuentran en el cuerpo generalmente en la forma oxidada o combinada químicamente, pueden enlazarse a algunos aniones en los fluidos corporales.
Los compuestos neutros organometálicos tienden a ser liposolubles, por ello se movilizan a través de las membranas biológicas. Los iones metálicos comúnmente se enlazan a aminoácidos, que están contenidos en las proteínas (incluyendo enzimas o polipéptidos).
Los metales pesados, que no pueden ser metabolizados, persisten en el organismo y ejercen sus efectos tóxicos al combinarse con grupos reactivos esenciales para las funciones fisiológicas normales, pueden reaccionar con ligandos que contienen O, S y N, que en el organismo toman la forma de - OH, -COO-, -OP0 3 H-· >C=O, -SH, -S-S-, -NH 2 , >NH.
Los antagonistas de los metales pesados poseen la propiedad común de formar complejos con los metales pesados, previniendo o revirtiendo así la unión de los cationes metálicos con los ligandos del organismo.
Un quelante polidentado formará un compuesto mucho más estable que cuando el metal se combine con ligandos monodentados. La estabilidad de los quelatos varía con el metal y los átomos del ligando. Por ejemplo, el Pb y el Hg tienen mayores afinidades por los ligandos de S y de N que por los de O, y el Ca se comporta de manera opuesta. Estas diferencias en la afinidad son útiles como base para la selectividad de la acción de un agente quelante en el organismo, que debe tener las siguientes propiedades:
o 11 o 11 + o 11 -O-C-CH 2 -CH 2 -C-S-CoA (^) + fi,N-CH 2 -C-O- glicina
Cd • • • • • • • • • • • • •)
succinil-CoA l
&--aminolevulinato Pb- -------...¿ sintetasa
R R •
-O-C-CH 2 -C~ -C-CH 2 -NH,
o-aminolevulinato
8-aminolevulinato Pb --------~ deshidratasa (en el citoplasma) R R
::::)yz:~CH,-C-OH
H Porfobilinógeno
l
porfobilinógeno deaminasa Uroporfirinógeno III Co sintasa
Uroporfirinógeno III
l
uroporfirinógeno decarboxilasa
Coproporfinnógeno III
Pb __ - __ - _-...¿ 1 coproporfirinógeno y oxidasa Protoporfirina IX
Pb ---------3;>1 fcrroquelatasa + Fe~
HEMO
Figura 3 : Interferencias en la síntesis del HEMO
- As As 3 • es el más tóxico, bioquímicamente actúa como coagulante de proteínas, forma complejos con coenzimas e inhibe la producción del ATP, Figura 4.
- 0 2 puede ser reducido a especies activas que pueden ser dañinas: Hp (^2) y radicales H0 2 · (hidroperoxilo) y HO·(hidroxilo), y atacar los tejidos y el ADN, ya sea directamente o a través de sus productos de reacción.
- P el P blanco es altamente tóxico, sus efectos sistémicos incluyen anemia, disfunción del sistema gastrointestinal y fragilidad ósea. El envenenamiento crónico causa necrosis (muerte del tejido) de la mandíbula, fragilidad de otros huesos y deterioro en la dentadura, y daño ocular severo.
P02·
1 3 o (^) o (^1 ) H C-CH-C-H 2 1 OH 3-fosfato gliceraldehído
P02·
1 3 o o 1 11 fosfato ) H 2 C-CH-C-O-POt ~Procesos adicio- 1 nales para la for-
P02·
1 3 o o
OH mación del A TP
Arsenito (As0 33 -> 1 11 hidrólisis espontánea
no hay forma- L------~ H C-CH-C-0-AsO (^) ción del ATP
2 1 3 OH
1-Arseno-3-fosfoglicerato
Figura 4 : Interferencias del As en procesos metabólicos
H ·r H H 1 1 H-<f--9-y-H HS SH OH
dimercaprol
H 2 C-CH-CH 2 -0H
1 1 S S \ 1 Pb
1 \
S S
1 1
H 2 C-CH-C~-OH
quelato BAL-Pb (2:1)
- Penicilamina: se usa como agente quelante para el tratamiento de la intoxicación por Cu, Hg y Pb.
fH 3 ~ H 3 C-C-CH-C-OH 1 1 HSN~
- Deferoxamina: tiene las propiedades deseables de una afinidad notable- mente alta por el hierro férrico (Ka= 10 31 ) junto con una muy baja afinidad por el calcio (Ka= IQ2). Libera el hierro de la hemosiderina y la ferritina, y en menor grado, de la transferrina. El hierro de la hemoglobina o de los citocromos no es afectado por la deferoxamina.
H 2 N-(CH) 2 5 -N-C-(CH) -C-N-(CH) -N-C-(CH ) -C-N-(CH) -N-C-CH
1 11 2 2^11 1 2 5^1 11 2 2 11 1 2 5 1 11 3 HO O O H HO O O H HO O
A través del artículo hemos reconocido la actividad tóxica de algunos elementos, su magnitud y gravedad, pero adicionalmente se reportan los antagonistas, cuyo uso y mecanismo de acción neutralizante se logra gracias al desarrollo de la química organometálica.
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