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Volumen 10 - Nº 2 - Diciembre 2011 C onsenso 69
Consenso sobre
síndrome de ovario
poliquístico
INTRODUCCIÓN
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) fue inicialmente descripto por Stein y Leventhal en 1935 1. Se lo considera un síndrome, es decir, un conjunto de signos y síntomas en los que un solo test no realiza el diagnóstico, por lo que es necesaria una definición clara y basada en la evidencia debido a las implicancias clínicas que posee esta patología.
DEFINICIÓN El SOP es un trastorno endocrino-metabó- lico, heterogéneo en su presentación clínica, de probable origen genético, influenciado por factores ambientales como la nutrición y la ac- tividad física. El SOP es el trastorno endocrino más frecuente de la mujer en edad reproductiva con una prevalencia del 6,5 al 8%^2.
DIAGNÓSTICO Hasta el momento existen varias definiciones sobre el diagnóstico del SOP.
- La primera proviene de la publicación de una conferencia de expertos del Institu- to Nacional de la Salud de los EE. UU. ( Criterios del NIH, 1990 ) 3 y propone dos criterios, previa exclusión de otras pato- logías tales como: hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores de andró- genos, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing, disfunción tiroidea.
- Hiperandrogenismo y/o hiperandro- genemia.
- Anovulación.
- La segunda definición proviene de otra conferencia de expertos organizada por ESHRE/ASRM en Rotterdam ( Criterios de Rotterdam, 2003) 4,5^. Este consenso determinó que el diagnóstico debe reali- zarse por la presencia de dos de los tres siguientes criterios, luego de la exclusión de otras enfermedades relacionadas, tales
Coordinador: Manuel nölting (SaegRe)
S eCretariaS: liliana galluzzo (SaegRe) MaRía Belén PéRez lana (SaegRe)
expertoS: Miguel CoRRea (SogMDP) CaRloS lóPez (CóRDoBa) HéCtoR MieCHi (RoSaRio) RoBeRto tozzini (RoSaRio) CaRina ugaRteCHe (MenDoza)
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como: hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, hi- perprolactinemia, síndrome de Cushing, disfunción tiroidea.
- Oligo o anovulación.
- Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo.
- Ovarios poliquísticos por ecografía.
- La inclusión de ovarios poliquísticos por ecografía como criterio diagnóstico origi- nó un importante debate, por lo que surge la reunión de expertos de la Sociedad de Exceso de Andrógenos (SAE y PCO) 6 , y se realizó una revisión sistemática de tra- bajos de investigación sobre los aspectos epidemiológicos y fenotípicos del sín- drome, con el fin de guiar el diagnóstico clínico y las futuras investigaciones sobre SOP. Así, se publicó la última definición de SOP que determina que los criterios son los siguientes:
- Hiperandrogenismo: hirsutismo y/o hiperandrogenemia.
- Oligo-anovulación.
- Ovarios poliquísticos por ecografía.
Considerando siempre la exclusión de otros desórdenes de andrógenos o enfermedades re- lacionadas, tales como: hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing, dis- función tiroidea.
AES concluye que el SOP es un desorden de exceso de andrógenos en la mujer y que el diagnóstico no puede ser establecido sin la evidencia clínica y/o bioquímica de Hiperandrogenismo 6.
DEFINICIONES DE LOS CRITERIOS
- HIPERANDROGENISMO (signos clínicos) 1. Hirsutismo: es el crecimiento de pelo ter- minal en zona andrógeno-dependientes, donde habitualmente la mujer no posee.
Para su diagnóstico se utiliza el score de Ferriman-Gallwey7,8. Este score divide la superficie corporal en 9 regiones y a cada una de ellas le asigna un puntaje de 1 a 4 en función de la severidad del crecimiento de pelo. Valores mayores a 6-8 son considerados positivos para determinar presencia de hirsutismo.
2. Acné: es evaluado en forma inde- pendiente en cara y espalda usando la clasificación de leve, moderado y severo, según la cantidad de le- siones y tipo de ellas. ∙ Leve: microcomedones ≤2 mm, o menos de 20 comedones de más de 2 mm. ∙ Moderado: más de 20 comedones ≥2 mm con menos de 20 pústulas. ∙ Severo: más de 20 comedones ≥2 mm con más de 20 pústulas. ∙ Quístico: lesiones inflamatorias ≥5 mm en número variable. - HIPERANDROGENEMIA (signos bioquí- micos)
- De los dosajes disponibles de andró- genos, según consta en las revisiones sistemáticas, se concluye que los dos mejores predictores para el diagnóstico de hiperandrogenemia son el cálculo del índice de andrógenos libres y el dosaje de testosterona libre.
- Índice de andrógenos libres (FAI) : se calcula mediante la fórmula: (testosterona total x 3,47 / SHBG) x 100. La SHBG es la globulina fijadora de hormonas sexuales. El valor de testosterona total se expresa en ng/ml, mientras que el de SHBG en nmol/l, por lo que para convertir el valor de testosterona a la expresión en nmol/l debe multiplicarse su valor por la constan- te 3,47. Se utiliza como valor de corte un resultado ≥4,5, y los resultados mayores son indicadores de hiperandrogenemia. 2. Testosterona libre : los resultados no son fidedignos en la actualidad, debido a las di- ficultades surgidas de los kits comerciales.
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TRATAMIENTO
El enfoque terapéutico variará según la pa- ciente tenga o no deseo de embarazo
TRATAMIENTO DEL SOP EN PACIENTES SIN
DESEOS DE FERTILIDAD
Cuando la paciente no presenta deseo repro- ductivo a corto o mediano plazo los objetivos fundamentales del tratamiento son la restauración de los ciclos menstruales y la corrección de los efectos hiperandrogénicos sobre la piel y el folí- culo pilosebáceo. En este punto, los tratamientos irán dirigidos a dos niveles: general y local.
Tratamientos sistémico-farmacológicos (General)
- Anticonceptivos Los anticonceptivos orales (ACO) constitu- yen la primera opción para el tratamiento del SOP. La combinación de estrógenos y progeste- rona reduce la secreción de gonadotrofi- nas y la secreción ovárica de andrógenos, incrementa la SHBG disminuyendo la testosterona libre, inhibe la producción adrenal de andrógenos y bloquea los receptores androgénicos. Es menester tener siempre presente que el uso de ACO no constituye una terapia curativa, por ello al suspenderlos general- mente recidivarán el hiperandrogenismo y la anovulación. Entre sus ventajas, que los hacen la primera opción de tratamiento, se puede mencio- nar que asociados con algún antiandró- geno, evitan el embarazo y el déficit de virilización de fetos masculinos expuestos a dichos fármacos, o a los inhibidores de la 5-α reductasa. Además de impedir los trastornos menstruales que pueden produ- cir, por ejemplo, la espironolactona^13. Mientras algunos autores consideran que es una terapia que debe mantenerse
crónicamente en pacientes sin deseo de fertilidad, minimizando las complicacio- nes metabólicas, otros advierten sobre el incremento de la resistencia insulínica como la complicación a largo plazo, que puede dar lugar a diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Por eso debe vigilarse la aparición de disminución de la sensibilidad insulínica y alteración del perfil lipídico14,15^ , siempre teniendo en cuenta la adecuada elección del proges- tágeno. Se utilizará la combinación de estrógenos con un progestágeno antiandrogénico (acetato de ciproterona, dienogest y dros- pirenona) o androgénicamente y metabó- licamente neutros (gestodeno, desogestrel, norgestimato).
- Antiandrógenos
- Espironolactona: es un antagonista puro de la aldosterona, utilizado como diurético en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial leve; ejerce su efecto en la hiper- tensión arterial porque inhibe el citocromo P-450c17, necesario para la síntesis de andrógenos a nivel ovárico y suprarrenal. Además inhibe la acción de la dihidrotes- tosterona (DHT) al ocupar sus receptores.
- Flutamida: es un potente antiandróge- no con propiedades no esteroideas, sin acción estrogénica, progestacional, glu- cocorticoide o antigonadotropa. Su me- canismo de acción fundamental también es múltiple: inhibición competitiva de los andrógenos en su receptor periférico, inhibición significativa de la actividad de la 17-20 desmolasa suprarrenal e inhibi- ción selectiva de la secreción del sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA) (90- 95% de origen suprarrenal). Es más eficaz que la espironolactona, aunque puede requerir tratamiento estrógeno/proges- terona adicional para el mantenimiento del ciclo. Puede producir daño hepático, a veces considerable.
- Finasteride: es un inhibidor selectivo de la 5α-reductasa (usado habitualmente en
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patología prostática). Se lo utiliza asociado con ACO para el mantenimiento del ciclo. Tiene su indicación fundamental en el hir- sutismo idiopático-heredoconstitucional.
- Progestágenos antiandrogénicos: se uti- lizan en combinación con un estrógeno. Ellos son: ∙ El acetato de ciproterona (ACP) cuyo mecanismo de acción es múltiple, ya que es un inhibidor competitivo del receptor de la DHT, reduce la actividad de la 5α-reductasa en piel y al mismo tiempo reduce la secreción ovárica de andrógenos por inhibición de la secre- ción de gonadotrofinas, fundamental- mente de hormona luteínica (LH). ∙ Dienogest: tiene actividad antiandro- génica menor en comparación con el ACP, pero mayor que la drospirenona (10%). Se utiliza siempre combinado con estrógeno 5. ∙ Drospirenona: es un derivado de la 17 α-espironolactona. Además de su acción antiandrogénica, tiene activi- dad antimineralocorticoide a las dosis utilizadas habitualmente^16.
En todos los casos, no deben esperarse res- puestas clínicas en períodos inferiores a 6- meses^17 , en los casos de hirsutismo; en los casos de acné y seborrea, se obtiene una respuesta más rápida. Hay que tener en cuenta que estos fármacos antiandrogénicos deben utilizarse con ACO por el potencial efecto teratogénico.
TRATAMIENTO LOCAL DERMATO-COSMéTICO Puede utilizarse en forma aislada o en combinación con los tratamientos sistémico- farmacológicos.
Los métodos de remoción directa del pelo pueden ser temporales o permanentes. Los mé- todos permanentes incluyen fotodepilación y electrólisis. Los temporales son cera, aclarado del pelo, afeitado y agentes depiladores químicos.
Eflornitina: es un nuevo agente para reducir el vello facial. Se aprobó en los Estados Unidos en forma de crema 13,9%.
Estudios preliminares indican que la utiliza- ción de productos tópicos como la eflornitina puede prolongar los períodos de remisión y re- ducir las necesidades de reiniciar la terapéutica con antiandrógenos 18. Así, es indicado principalmente en el hirsu- tismo facial y para evitar los efectos adversos de otros tratamientos sistémicos^17. Se utilizarán agentes antimicrobianos en casos de comedones infectados.
TRATAMIENTO DEL SOP EN PACIENTES CON
DESEOS DE FERTILIDAD19,
Tratamiento de Primera Línea El tratamiento de primera línea recomenda- ble es la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno, de bajo costo y escasos efectos adversos. Se lo administra en mujeres anovula- torias con SOP, con niveles basales normales de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol, a dosis de 50-150 mg/día, por cinco días, em- pezando el día 2 hasta el día 6, luego de que se inicie una menstruación espontánea o inducida por progesterona. Se recomienda utilizar dosis crecientes a fin de evitar el síndrome de hiperes- timulación ovárica, poco frecuente con este método. Se monitorea con ecografía ovárica y no se recomienda usar el clomifeno por más de seis ciclos; el 75% de las pacientes con SOP logrará la ovulación 21,22. La tasa de embarazo alcanza el 22% en ciclos ovulatorios^23. El añadir metformina24,25^ o dexametasona^26 al clomifeno no ofrece beneficios en la inducción de la ovulación. Teniendo como base la infor- mación reciente disponible en la literatura, no se recomienda el empleo de rutina de la metformina en la inducción de la ovulación27,28_._ Esta indicado el uso de metformina en pacientes resistentes al clomifeno, pacientes insulinorresistentes, pacien- tes añosas y en pacientes IMC > 35. Los estudios iniciales con los inhibidores de la aromatasa (letrozole) sugieren que podrían ser tan efectivos como el clomifeno en la inducción de la ovulación 29 , con un éxito del 12 al 15%; pero, la evidencia es aún insuficiente y el letro- zole no está aprobado aún para el tratamiento de la infertilidad^30.
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la identificación temprana de las pacientes en riesgo en sus etapas iniciales. La IR condiciona el desarrollo de dislipidemia, HTA y alteraciones en el metabolismo de la glucosa que pueden presen- tarse a edades más tempranas que en la población general (3ª o 4ª década de la vida) e inciden en la aparición precoz de enfermedad cardiovascular.
La enfermedad coronaria es más prevalen- te, y el riesgo de sufrir IAM está incrementado sustancialmente en pacientes con SOP, aunque éstas son evidencias sugestivas pues aún no hay confirmación directa de tales riesgos.
Por lo expuesto, en pacientes con SOP e IR es absolutamente necesario su tratamiento, ya sea con medidas higiénico-dietéticas o bien con la utilización de metformina^31.
Beneficios de la metformina
- Mejora la sensibilidad periférica a la insulina.
- Disminuye la producción hepática de glucosa.
- Inhibe la absorción gastrointestinal de glucosa.
El uso de metformina en pacientes con SOP insulinorresistentes
- Mejora la tolerancia a la glucosa.
- Aumenta la sensibilidad insulínica.
- Normaliza la relación LH/FSH.
- Disminuye el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1).
- Restaura los ciclos menstruales.
- Mejora la tasa de embarazo.
Los efectos adversos más comunes rela- cionados con la metformina son los gastroin- testinales, incluyendo diarrea, náuseas, dolor abdominal, dispepsia. Estos efectos ocurren en el 10 al 50% de las pacientes pero se resuelven espontáneamente en días o semanas. Por este motivo, la administración debe realizarse de manera gradual, iniciando con dosis de 500 mg para llegar a dosis de 2500 mg/día 32. En gene- ral, menos del 5% de las pacientes presentan intolerancia a la droga 33. Existe mucha controversia en la literatu- ra acerca de la continuidad o del momento de la suspensión de la metformina durante el embarazo.
CONSIDERACIONES FINALES
El SOP es un trastorno hiperandrogénico, tanto en su manifestación clínica (hirsutismo) como bioquímica (hiperandrogenemia). Debe considerarse la morfología de los ova- rios al establecer el diagnóstico de SOP, pero requiere el uso de criterios claros y estrictos. Hay muchas discrepancias acerca del papel de las patologías asociadas al SOP. Sin embargo, ninguna de las definiciones existentes de SOP incluye la presencia de obesidad, resistencia a la insulina e hiperinsulinismo como criterios diagnósticos del síndrome. La detección y la prevención de obesidad e insulinorresistencia son aspectos fundamentales como determinantes de patologías a mediano y largo plazo.
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