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SÍNTESIS DE COLESTEROL
1. Formar el mevalonato
2 acetil-CoA Acetoacetil-CoA 3 - hidroxi- 3 - metilglutaril-CoA Mevalonato Tiolasa HMG-CoA sintasa HMG-CoA Reductasa CoA-SH Acetil-CoA + H 2 O CoA-SH 2 NADPH + 2 H+ 2NADP+^ + CoA-SH La enzima reductasa es EL PRINCIPAL PASO REGULADOR en la vía de la síntesis del colesterol, y es el sitio de acción de la clase más eficaz de fármacos que disminuyen el colesterol, LAS ESTATINAS.
2. Formar unidades de isoprenoides
Ocurren 3 fosforilaciones (en el carbono 3 y 5 [dos veces]) usando 3 ATP y luego una descarboxilación para formar isopentenil difosfato.
2c
4 c
6 c
6 c
Participan cinasas: Mevalonato cinasa, fosfomevalonato cinasa y difosfomevalonato cinasa seguido de difosfomevalonato descarboxilasa
3. Condensación de escualeno
5 c
Isopentenil difosfato isomerización 3,3-dimetilalil difosfato Geranil difosfato
- isopentenil difosfato Farnesil disfosfato Escualeno Escualeno sintetasa Cis- prenil trasnferasa PPi PPi NADPH + farnesil difosfato NADP+^ 2PPi
5 c 5 c
5 c
10 c
15 c
30 c
4. Ciclización de escualeno = lanosterol (esteroide madre)
Formación de un epóxido por medio de una oxidasa (escualeno epoxidasa) y luego una ciclasa (oxidoescualeno: lanosterol ciclasa)
Lanosterol 30 c
5. Formación de colesterol (en membrana del retículo liso)
3 descarboxilaciones (en el carbono 14 y 4 [2CO 2 ]) + 2 isomerizaciones del doble enlace C8 – C9 a C5 – C6 = Desmosterol
Colesterol 27 c
Δ^24 Reductasa
Metabolismo de colesterol
El colesterol se excreta desde el cuerpo en la bilis como colesterol o ácidos biliares. EL COPROSTANOL es el principal esterol en las heces y las bacterias lo
forman. Este compuesto se ha utilizado con frecuencia como biomarcador para la presencia de materia fecal humana en el medio ambiente. Los ácidos biliares primarios se sintetizan en el hígado:
- Ácido cólico
- Ácido quenodesoxicólico Los ácidos biliares primarios se metabolizan más en el intestino mediante la actividad bacteriana intestinal para formar los secundarios:
- Ácidos desoxicólicos
- Ácidos litocólico El primer paso de la síntesis de ácidos biliares en la vía clásica es dado por 7 α-hidroxilasa la cual requiere de vitamina C. EN CASO DE DEFICIENCIA DE VITAMINA se ve imposibilitado la síntesis y por ende causa estragos. **Colesterol 7 - α-hidroxicolesterol 7 - α-hidroxilasa
- Vitamina C** NADPH + H+^ + O 2 NADP+ Ácidos biliares y def. de vit. C Colil-CoA Quenodesoxicolil-CoA Ácido taurocólico Ácido glucocólico Ácido tauroquenodesoxicólico y glucogenodesoxicólico Taurina Glicina Ácido desoxicólico Ácido^ litocólico
*Catalizado por enzimas microbianas. Desconjugación + 7 α- deshidroxilación. 12 α-hidroxilasa Ácidos biliares primarios Ácidos biliares secundarios Una monooxigenasa típica, requiere oxígeno, NADPH y citocromo P450. Los pasos de hidroxilación subsiguientes también son catalizados por monooxigenasas. La vía de la biosíntesis de ácido biliar se divide en etapas tempranas hacia una subvía que lleva a colil-CoA, caracterizada por un grupo α-OH extra en la posición 12 y otra vía que lleva a quenodesoxicolil-CoA. Una segunda vía en las mitocondrias que comprende la 27-hidroxilación de colesterol por la esterol 27-hidroxilasa como el primer paso explica una proporción importante de los ácidos biliares primarios sintetizados. Los ácidos biliares entran a la bilis como conjugados de glicina o taurina. La conjugación tiene lugar en peroxisomas hepáticos. Los ácidos biliares primarios se metabolizan más en el intestino mediante la actividad de las bacterias intestinales. Así, ocurren desconjugación y 7α- deshidroxilación, lo que produce los ácidos biliares secundarios, ácido desoxicólico y ácido litocólico. Aun cuando los productos de la digestión de grasa, incluso el colesterol, se absorben en los primeros 100 cm del intestino delgado, los ácidos biliares primarios y secundarios se absorben de modo casi exclusivo en el íleon, y 98 a 99% se regresa hacia el hígado por medio de la circulación porta. Esto se conoce como la circulación enterohepática. Aun así, el ácido litocólico, debido a su insolubilidad, no se resorbe en un grado importante.
